长期服用叶酸导致白血病

（一）药理毒理作用

MTX为抗叶酸代谢药，对二氢叶酸还原酶具有高度的亲和力，与其结合后阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，后者在嘌呤、嘧啶核苷酸生物合成过程中起一碳基团的转移作用，故本药使脱氧尿嘧啶不能形成脱氧胸腺嘧啶，使DNA生物合成受阻，而嘌呤核苷酸、RNA及某些蛋白质的合成也因此受阻，从而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。

（二）药动学

口服吸收较好，30～60min血药浓度达高峰，肌内注射后血中浓度维持较久，吸收后60%～85%与血浆蛋白结合，能少量通过血－脑脊液屏障，主要以原形从尿中排出。鞘内注射后，脑脊液中浓度可维持6d左右。

（三）不良反应

1．胃肠道反应：包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血。MTX可以引起严重的黏膜反应，如口腔炎、口腔溃疡、咽喉炎等，偶见假膜性或出血性肠炎等。

2．肝功能损害：包括出现黄疸，丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、γ－谷氨酰转肽酶增高等。

3．肾脏损伤：大剂量应用时，由于本品和其他代谢产物沉积在肾小管引起高尿酸肾病，届时可出现血尿、蛋白尿、少尿、氮质血症甚至肾衰竭或尿毒症。

4．呼吸系统损害：长期用药可引起咳嗽、气短、肺炎或肺纤维化。

5．骨髓抑制：主要引起白细胞和血小板减少，尤以应用大剂量或长期口服小剂量后，引起明显骨髓抑制，白细胞减少可致严重感染造成死亡；血小板下降可引起皮肤或内脏出血。

6．皮肤损害：脱发、皮肤发红、瘙痒或多形性皮疹，后者有时为对本品的过敏反应。

7．鞘内注射后可能出现视物模糊、眩晕、头痛、意识障碍，甚至嗜睡或抽搐等。

（四）应用特点

用于急性白血病，尤其是急性淋巴细胞白血病疗效更好，亦可用于治疗淋巴瘤等实体瘤，可用于鞘内注射治疗脑膜白血病。临床上设计的大剂量MTX加用四氢叶酸解救的化疗方法，可提高MTX的疗效，防治髓外白血病。大剂量甲氨蝶呤疗法易致严重不良反应，须住院使用并尽可能定时监测其血药浓度，而且应在有经验的血液肿瘤科医师监护下谨慎使用；有肾病病史或发现肾功能异常时，禁用大剂量甲氨蝶呤疗法，未准备好解救药四氢叶酸钙（CF）、未充分进行液体补充或碱化尿液时，也不能用大剂量甲氨蝶呤疗法。

用法：具体用法详见不同肿瘤的化疗方案，用药途径包括口服、肌内注射、持续静脉滴注、鞘内注射等，用药剂量依病种确定的化疗方案而定。