小儿白血病的预后

未经治疗的急性白血病患者平均生存期仅3个月左右。经过现代治疗，已有不少患者取得疾病缓解甚至长期存活。急性淋巴细胞白血病1－9岁患者预后较好，部分患者可以治愈。1岁以下及9岁以上儿童和青少年患者预后较差。

（一）ALL预后影响因素

ALL临床试验发现有统计学意义的预后因素超过60个。除了儿童癌症研究组（CCG）的报道外，大多数研究提示男性白血病预后不良。

1．宿主相关因素

（1）种族因素：人种是ALL的一个主要预后因素，治疗结果与性别和人种密切相关。CCG对其1983－1992年的资料进行研究发现治疗反应与人种有关：8　762例儿童和青春期患者中，167例亚裔5年EFS为89%；6　703例美籍白种人为84%；1　071例美籍西班牙人为78%；506例美籍黑人为74%（P＜0．001）。在有限的样本中，排除了他们治疗结果与社会经济地位和教育的相关性。这可能是细胞色素P450（CYP）酶基因遗传多态性与治疗反应特异的相关性。

（2）年龄：70%～75%的＜1岁的婴儿白血病有涉及11q23异常和由11q23产生的MLL基因重排，尤其是t（4；11）MLL－AF4融合基因者（约占其中50%）预后不良。此类型在青少年中仅占5%～9%，预后较＜1岁的婴儿佳。11q23相关婴儿白血病典型的临床表现为高白细胞和肝脾肿大，且以侵犯中枢神经系统较常见。体外实验表明，婴儿ALL对泼尼松和门冬酰胺酶更容易耐药，而对Ara－C的敏感性较强。在诱导缓解中多由于继发感染或大出血死亡。

（3）性别：女性白血病患者预后较男性佳，在儿童似乎更为明显。可能是由于内分泌因素和白血病细胞“庇护所”之差异所致。

（4）遗传因素：如唐氏（Down）综合征的白血病预后较佳，他们对化疗药物敏感性好，这是由于与药物转运相关的功能基因（RFC）等在第21号染色体，Down综合征又称21－三体综合征，他们具备了3条21号染色体，对化疗药物运转和药效极为有利。

（5）营养和免疫状态：白血病患者，病前营养状态不佳，细胞免疫和体液免疫低下者很难经受住强烈化疗，他们往往因不能如期按计划完成预定的化疗方案而未能获得缓解。因此，容易早期复发，或发生治疗相关的死亡。

（6）药物遗传学因素：细胞色素P450（CYP）酶、谷胱甘肽－S转移酶（GST）变异性和药物基因组学一系列化疗药物关键代谢酶基因遗传多态性的差异，对同一药物、同一剂量产生完全不一致的临床疗效和独特反应。宿主因有关化疗药物诸如6－MP代谢关键酶TPMT，Ara－C代谢关键酶CDA、DCK，L－asp作用相关的Asase，CTX作用相关的DNA修复酶系，表鬼臼毒素（VP－16、VM26）相关的TOPOⅡ等酶性及其相关基因的遗传多态性决定了宿主对这些药物的临床效应（疗效和不良反应）。

2．疾病因素　70%～75%＜1岁的婴儿白血病有MLL（HRX）基因重排，尤其以t（4；11）MLL－AF4融合基因者预后不良。在青少年和成年人ALL中，t（9；22）／BCR－ABL融合基因的发生率达25%～30%，t（4；11）／MLL－AF4基因重排异常达5%～9%，这些基因型预后差。相反，高二倍体染色体核型（＞50条／细胞）和t（12；21）／TEL－AML1融合基因通常发生在1－9岁的儿童，其预后较好，这2种类型的大多数患者其外周血白细胞计数也低，t（12；21）是预后好的标记。编码还原叶酸载体的基因（RFC）是在21号染色体上，与叶酸代谢有关。在高二倍体ALL中，21号染色体增加是最常见的异常。B系ALL患者的原始细胞中由于有多于2个拷贝的21号染色体，所以可以聚集更多的长链聚谷氨酸甲氨蝶呤（MTXPG）。有MLL基因重排的患儿也有预后较好者，如有t（11；19）／MLL－ENL融合基因的T－ALL，3－9岁的t（4；11）／MLL－AF4的ALL比＜1岁者预后明显要好。＜2岁、白细胞＞20×109／L、有t（9；22）／BCR－ABL融合基因的ALL，由于预后差，故在缓解后应行造血干细胞移植，但年龄在3－9岁、诊断时白细胞计数20×109／L、泼尼松（Pred）试验反应良好的t（9；22）／BCR－ABL的ALL患儿预后比前者要好。

根据ALL核型进行预后分级：①低危：＞50条的超二倍体、t（12；21）、t（11；14）；②中危：正常核型、6q－、t（1；19）；③高危：t（9；22）、t（8；14）、t（4；11）、亚二倍体／近单倍体（表8－1）。

表8－1　儿童ALL的预后分组（不含Burkitt白血病）

3．治疗相关因素　与治疗相关的预后因素中最为主要的不是治疗本身，而是早期治疗反应。早期疗效反应是指白血病细胞在诱导化疗期间的清除速度，是白血病细胞对化疗药物的敏感性和宿主的遗传药理学等多项因素综合影响的结果。其可通过形态学方法和微小残留病（MRD）的定量检测进行评估。

（1）早期治疗反应：最近的研究发现，早期反应是最强有力的预后因素。在BFM协作组的ALL治疗试验中，以泼尼松单药治疗7d，并在泼尼松治疗的第1天给予MTX鞘内注射1次。为了防止急性肿瘤溶解综合征的发生，应根据白细胞计数、肾功能指标及各项机体代谢参数，将泼尼松剂量逐渐增加至60mg／（m2· d）。根据治疗第8d外周血幼稚细胞绝对计数进行评估，如幼稚淋巴细胞计数≤1　000／μl为泼尼松敏感（PGR）；如幼稚淋巴细胞计数＞1　000／μl为泼尼松不敏感（PPR）。泼尼松治疗试验能揭示白血病细胞的内在耐药性，并与预后相关，是最重要的预后因素之一。

美国儿童肿瘤研究组（CCG）将诱导化疗第14d的骨髓反应作为评价早期治疗效应的方法。根据骨髓涂片中原幼淋细胞百分数分为Ml（＜5%）、M2（5%～25%）、M3（＞25%）。Gaynon等统计了欧美15个实验组1万多例患者的数据，显示M3组复发率是M1组的2．7倍，M2组复发率是Ml组的1．8倍。Panzer－Grumayer的报道显示，诱导后15d骨髓象呈M1的部分患者可复发，M2或M3的部分患者可持续完全缓解。由上可见，诱导化疗第8d的外周血反应及诱导化疗第14天的骨髓反应不能非常敏感地评估白血病细胞负荷，由此判断的早期治疗效应虽能MRD测儿童ALL的复发风险，但不足以作为制订个体化化疗方案的依据，还需进一步进行MRD检测。

（2）微小残留病（MRD）：白血病微小残留病（MRD）是指白血病诱导化疗CR后残存在体内少量白血病细胞的状态。当前ALL缓解的概念不仅仅是形态学缓解（因为形态学缓解白血病细胞仅＜0．05，尚存在相当的白血病细胞，此时体内白血病细胞负荷≤1×1010），而且是应该要达到免疫学和分子学缓解。MRD水平是一个独立预后因素，在化疗过程中MRD检测有助于进一步危险度分型，不同时点MRD水平是ALL治疗决策的一个重要依据。St．Jude儿童研究医院研究结果是，在诱导缓解过程中，d15时MRD＞0．01（10－2）或d43时MRD＞0．0001（10－4）患儿有较高的复发率；如果患者MRD水平在开始治疗起超过4个月持续≥0．000　1，据估计其累计复发率达70%；而患者在治疗4个月时MRD水平≥0．001，则治疗结果很不乐观。故他们根据MRD结果重新评价，并将患者重新分型至高危型，并加强强化治疗。

BFM协作组用PCR方法以Ig／TCR重排为靶基因，动态追踪240例ALL患儿治疗前和治疗后9个月时间点的MRD，所有选取时间点的MRD结果以最初的2个时间点即诱导治疗结束时（T1）和巩固治疗前（T2）最有意义。基于MRD水平将患儿分为3组：低危（LR）组（T1～T2　2个时间点MRD均为阴性）、高危（HR）组（T1、T2　2个时间点MRD水平≥10－3）和中危（MR）组（介于低危和高危之间）。结果显示：3组的3年复发率分别为2%、75%和23%；MRD在T1为阴性者的3年复发率远低于在T2为阴性者（2%∶23%）；MR组患儿联合化疗1年后（T5）时MRD阴性和阳性的3年复发率分别为10%和67%。因此认为，T1和T2的MRD水平对预测复发风险最有意义，T1的MRD可识别LR患儿，T2的MRD识别HR患儿，T5的MRD可预测MR患儿预后。动态检测了71例T－ALL及210例B－ALL患儿的MRD，认为在最初的5个时间点，MRD水平在T－ALL患儿明显高于B－ALL；基于MRD分类的LR组ALL　5年EFS为98%；而HR组患者，5年EFS－T－ALL为0，B－ALL为25%。这提示基于MRD的危险度分类对T－ALL有更明显的预后意义，且发现T3（再诱导）、T4（维持治疗开始）的MRD水平对MR－T－ALL有较大意义，而对B－ALL价值不大。

异基因造血干细胞移植前MRD水平较高的患者肯定会复发，2年无病生存率约35%，而MRD阴性患者则为73%。干细胞移植后如果MRD阳性则复发危险极高。

总之，诱导缓解治疗第15天的骨髓MRD≤10－4提示患者具有相当好的预后；第15天骨髓MRD≥10－3的患者复发风险还需通过MRD的动态监测来评估。诱导治疗完成时MRD≤10－4组预后好，MRD≥10－3组预后差，其中MRD≥10－2者预后最差，相当于诱导失败。MRD为10－4～10－3患者若在治疗前10个月MRD转阴，也能具有相对好的预后。

（二）儿童AML的预后影响因素

与ALL相比，AML患儿长期无病生存率较低，关于AML的预后因素，目前证实的因素有年龄、高白细胞计数、细胞遗传学特征、FLT3的表达状况、对诱导治疗的疗效以及是否为继发性白血病等。患者年龄是一个非常重要的预后因素，随着年龄增长而预后差，老年患者对化疗的耐受性降低；治疗前外周血白细胞＞50×109／L和（或）血小板＜30×109／L者预后较差；白血病的染色体异常已被作为一个独立的预后指标用于指导临床治疗。

大量研究证实，AML合并t（8；21）、t（15；17）和inv／del（16）预后较好，缓解率高而存活期长。合并＋8、复杂的染色体异常、t（9；22）和t（6；9）预后较差。－5、5q－、－7、7q和11q23及3q26异常常见于有MDS病史和治疗相关性白血病患者，治疗反应差或多早期复发。白血病前期病变、原发耐药及复杂的遗传学改变是治疗效果差的综合原因；继发性白血病占AML的10%～30%，其克隆性或复合染色体核型异常发生率高，常规化疗效果差，完全缓解（CR）率低，一般在2%～16%，早期病死率高，其原因为原发或继发耐药；有资料证实，具有FLT－ITD激活突变的AML诱导缓解率低，且与疾病复发风险增高相关；第一疗程诱导治疗后骨髓原始细胞下降的程度对AML预后的影响已经得到公认，如果未获得形态学的缓解或骨髓中原始细胞计数仍＞0．15，患者的复发风险增高。