白血病骨髓浸润会引起哪些反应

（一）临床表现

ALL的临床表现是由于骨髓白血病细胞增殖、正常血细胞减少和白血病细胞浸润某些器官及组织所引起，各型ALL临床表现大致相同，但亦有小的差异。最常见的主诉为发热、苍白、出血和疼痛。发病可以隐匿，也可突然，症状可轻可重。大多数病例起病数天后可确诊，少数在数周至数月才确诊。T－ALL起病较急，极个别病例表现为暴发性的高热、虚弱、贫血、不定位的或定位的疼痛及大片瘀斑，进展极快。

1．感染　发热是最常见症状之一。ALL患者发热原因主要有2个：一是肿瘤热，用抗生素无效；二是感染，由于白血病患者中性粒细胞缺乏和免疫功能缺陷，皮肤、胃肠道黏膜、呼吸道黏膜表面覆盖的正常菌群可成为机会性致病菌，且一旦感染由于缺乏对感染形成局灶的能力，易发展为败血症，死于感染者占70%。常见的感染部位有口腔、呼吸道、肠道及胆道、肛周、泌尿系等。病原体以细菌多见，尤其是革兰阴性杆菌，如大肠埃希菌、沙门菌、铜绿假单胞菌。此外，还有耐药性金黄色葡萄球菌。应注意表皮葡萄球菌、结核杆菌感染也有增加趋势。常合并单纯疱疹病毒、水痘病毒、巨细胞病毒感染。强烈化疗引发的侵袭性真菌感染的发病率呈上升趋势，诱导缓解期间感染率尤其高。患者容易合并呼吸道、口腔、消化道及泌尿系真菌感染，以念珠菌、曲菌及隐球菌常见，偶可发生卡氏肺囊虫肺炎。

2．贫血　ALL患者的贫血呈进行性加重，表现为苍白、乏力，进展较快的贫血可使患者出现心动过速、活动后气促、烦躁不安等表现。多数患者就诊时已有中度至重度贫血。贫血的原因有：①骨髓中白血病细胞的异常大量增殖使红细胞系的增殖受到抑制，导致红细胞生成减少；②出血进一步加重了贫血；③溶血的发生与红细胞及酶的活性改变亦有关。国外报道，白血病并发感染性急性血管内溶血，感染菌多为革兰阳性的产气梭状芽胞杆菌，其产生的α毒素具有溶血性，能促进血小板聚集并增加血管通透性。急性白血病并发梭状芽胞杆菌感染性急性血管内溶血病死率极高，预后差。有报道急性白血病患者的红细胞丙酮酸激酶（PK）及葡萄糖－6－磷酸脱氢酶（G－6－PD）活性降低。获得性酶缺陷并不是急性白血病贫血的主要原因，酶活性为中等度减低，但也会使红细胞生存期缩短，成为加重贫血的因素之一。

3．出血　50%的ALL患儿有出血倾向，可出现皮肤黏膜出血、鼻出血、内脏和体腔的出血。严重的出血及颅内出血是致死的主要原因。血小板减少是出血的最重要原因，主要是由于骨髓巨核细胞系增生受抑导致血小板生成减少，另外血小板功能也下降。白血病细胞浸润肝脏使凝血因子和纤维蛋白原合成不足可致凝血功能障碍。

4．组织器官浸润

（1）淋巴系统浸润：表现为不同程度的肝、脾、淋巴结肿大。约2／3的ALL患儿有脾脏轻度或中度肿大，肝脏多轻度肿大、质软。淋巴结肿大多较轻，局限于颈、颌下、腋下、腹股沟等处，直径多＜3cm，质软，活动，无压痛。有腹腔淋巴结浸润者常诉腹痛。肝、脾、淋巴结肿大的程度与外周血白细胞数高低呈正相关。少数患者深部淋巴结肿大压迫邻近器官组织引起相应的并发症，如腹腔淋巴结浸润者常诉腹痛，亦可致肠梗阻。纵隔淋巴结肿大压迫可致上腔静脉梗阻综合征，部分患者在血液异常之前已有纵隔淋巴结肿大。约10%的ALL患儿在诊断时发现纵隔增宽。白血病细胞浸润胸腺组织，在胸片上呈现前纵隔包块，多见于T细胞表型ALL患儿。纵隔的白血病细胞浸润可引起气管、支气管和心血管压迫危及生命，必须迅速开始系统化疗，必要时可采取紧急放疗。

（2）中枢神经系统白血病（CNSL）：CNSL可以发生于疾病的任何时期（确诊时、治疗过程中或停止治疗后），表现为有神经系统症状的CNSL和无症状的CNSL。前者出现头痛、呕吐、惊厥、脑神经麻痹等症状及体征，后者则无临床症状和体征，仅有脑脊液（CSF）异常。绝大多数CNSL为脑膜浸润，因此CSF诊断是最重要诊断依据。CNSL诊断的标准是脑脊液白细胞计数≥0．005 ×109／L，同时沉淀涂片找到白血病细胞。Mahmaud等首先对ALL小儿确诊时中枢神经系统（CNS）状态做了以下描述：①CNS－1：CSF中无原、幼细胞；②CNS－2：CSF中有原、幼细胞，白细胞计数＜0．005×109／L；③CNS－3：CSF中有原、幼细胞，白细胞计数≥0．005×109／L或有脑神经麻痹症状或影像检查提示脑占位改变。CNS－3符合CNSL诊断标准，CNS－2状态引起国际上较多协作组的重视，不少临床研究认为CNS－2是CNS复发的危险因素。美国COG和德国BFM的大样本回顾研究均发现，高危患儿CNS－2状态的CNSL复发率高于CNS－1。

（3）睾丸白血病：ALL睾丸浸润的临床表现是一侧或两侧睾丸的无痛性肿大，局部变硬或呈结节状，皮肤呈黑红色。体检有时只有单侧肿大，但镜检可见双侧浸润，透光试验阴性，确诊有赖于活检。4%～27%或更多的病例复发以睾丸白血病为首发表现，特别是在有高肿瘤细胞负荷的患儿。由于常规剂量化疗药物不容易渗透入睾丸，门冬酰胺酶不能预防睾丸白血病，故当临床达到完全缓解时，睾丸就成为白血病细胞的“庇护所”。

（4）骨关节疼痛：骨关节疼痛或跛行可以是儿童ALL的首要表现，常出现在10%～40%的ALL患儿。白血病细胞直接浸润骨膜或使骨膜的张力增加导致骨痛。关节的肿胀不常见，但也可以是疾病的首发表现，并且导致诊断困难。游走性关节疼痛伴有肿胀及压痛，可被误诊为少年的类风湿关节炎或风湿热。25%以上的儿童ALL患儿在初诊时有特殊的骨的X线异常，如骨质减少及骨折，包括脊柱压缩性骨折。有些患儿有骨的X线片异常，但缺乏骨痛，其他的有骨痛而缺乏摄片的异常。骨平片的改变最容易在长骨见到，容易出现在快速生长的骨骺的周围（如膝、腕和踝），包括骨膜下新骨形成、干骺端的横向透明带、髓腔和皮质的溶骨损害、弥漫性骨质疏松和骨骺线的密度增加。

（5）皮肤浸润：除婴儿ALL外，皮肤浸润在儿童ALL不常见。

（6）其他系统浸润：急性白血病的肾脏浸润可表现为低钾性麻痹、肾小管酸中毒、肾衰竭等。B超可发现肾影增大，临床表现为水肿、尿常规异常。肾脏受累也可以在无症状的ALL缓解患儿及尸检中发现。自1943年Kirshbaum首次报道白血病的肾脏浸润以来，人们已经发现肾脏为急性白血病的第3个容易浸润的器官，国外尸检资料显示可高达50%～100%。眼组织浸润少见，动眼神经麻痹和视盘水肿常提示脑膜浸润，少数情况下，视神经可以被白血病细胞直接浸润，视力明显下降，出现单眼盲。1／2～2／3的ALL患儿在尸检时病理发现有心脏浸润和出血，但有症状的心脏疾病＜5%。极少数病例在诊断时可出现心包浸润和渗出，罕见的可导致心脏压塞。白血病细胞的消化道浸润通常在尸检时发现，多发生于下消化道，但很少引起临床症状。

（二）实验室检查

1．血象　白细胞的改变是本病的特点。白细胞总数可＞100 ×109／L，亦可＜1×109／L，约30%在5×109／L以下。未成熟淋巴细胞在分类中的比例可因诊断早晚和分型而不同。多数超过20%，亦有高达90%以上者。少数患者在早期不存在未成熟淋巴细胞，此类白血病分类中以淋巴细胞为主，见彩图13、彩图14、彩图15。贫血一般为正细胞正色素性，但严重者，其MCV可能增高，可能由于骨髓红细胞生成障碍所致。网织红细胞正常或低下，贫血程度轻重不一，发病急者，贫血程度较轻。血小板大多减少，约占85%。

2．骨髓象　骨髓检查是确立诊断和评定疗效的重要依据。骨髓增生活跃或极度活跃，少数可表现增生低下。分类以原始和幼稚淋巴细胞为主，超过30%即可诊断，多数超过50%以上，甚至高达90%以上。有的骨髓几乎全部被白血病细胞所占据，红系和巨核细胞不易见到，见彩图16、彩图17、彩图18。少数情况下骨髓穿刺可“干抽”或增生极度低下，找不到骨髓细胞，须做骨髓活检。

3．组织化学染色　主要用于研究骨髓细胞的生物化学性质，有助于鉴别不同类型的白血病。ALL的组织化学特征为：①过氧化酶（POX）染色和苏丹黑（SB）染色阴性；②糖原（PAS）染色（±～＋＋＋）；③酸性磷酸酶（－～±），T－ALL时呈阳性反应（块状或颗粒状），其他亚型为阴性；④非特异性酯酶阴性，加氟化钠不抑制。

4．其他　肝功能检查见血清谷草转氨酶（SGOT）轻度或中度升高。由于骨髓白血病细胞大量破坏，致使血清酶（LDH）增高。胸部X线检查有5%～15%的患儿可见纵隔肿物，为胸腺浸润或纵隔淋巴结肿大。长骨片约50%可见广泛骨质稀疏，骨干前端近侧可见密度减低的横线或横带，即“白血病线”。有时可见骨质缺损及骨膜增生等改变。中枢神经系统白血病患儿颅脑MRI可见脑实质浸润肿块或脑膜浸润。出血时间延长可能由于血小板质与量异常所致。

5．末端脱氧核苷转移酶（TdT）测定　TdT活性升高见于大多数ALL。

（三）诊断与鉴别诊断

1．诊断与鉴别诊断　根据病史、症状、体征以及血象、骨髓象特点，可明确急性白血病诊断，任何患者如骨髓涂片中原始＋幼稚淋巴细胞≥30%，即可诊断为急性淋巴细胞白血病。当血象仅表现为单一血细胞减少或全血细胞减少等情况时，应与原发性血小板减少性紫癜（ITP）、再生障碍性贫血（AA）以及其他病毒感染相关的感染性疾病相鉴别。部分病例以骨关节疼痛为首发表现，应与幼年型类风湿关节炎、其他肿瘤等疾病鉴别。

（1）原发性血小板减少性紫癜（ITP）：ITP是小儿时期最常见的出血性疾病，常于呼吸道感染后出现皮肤出血点或瘀斑，很少有明显的肝、脾、淋巴结肿大，外周血常规为单纯血小板减少，白细胞分类多正常，不会出现幼稚细胞。骨髓检查可将两者区别。

（2）再生障碍性贫血（AA）：当ALL表现为发热、贫血和出血时应与再生障碍性贫血相鉴别。后者常无肝、脾、淋巴结肿大，血象中无幼稚细胞，骨髓检查可确诊。临床上有1%～2%的ALL在典型ALL以前有几天或几周的一过性全血细胞减少，骨髓增生低下，呈典型的AA改变，常称为ALL前AA综合征，免疫分型多为前体B细胞型，也可发生于T细胞ALL，在疾病进程中密切随访、通过骨髓穿刺及骨髓活检可进行鉴别。

（3）幼年型类风湿关节炎与结缔组织病：约25%的ALL患儿以骨或关节疼痛起病，同时伴有不同程度的发热、白细胞增高，与幼年型类风湿关节炎及系统性红斑狼疮（SLE）表现相似。这2种病贫血程度轻，肝、脾、淋巴结明显肿大亦少见，周围血中亦不会出现幼稚细胞，疼痛主要局限于关节。骨髓检查及血清的免疫学检查可做出鉴别。

（4）传染性单核细胞增多症：它常有白细胞增高，肝、脾及淋巴结肿大，但无出血和贫血。外周血异形淋巴细胞增多，白细胞分类中无幼稚淋巴细胞。骨髓象正常或有异形淋巴细胞，嗜异性凝集试验和（或）EB病毒抗体阳性。

（5）神经母细胞瘤（NB）及其他转移瘤：ALL与神经母细胞瘤具有相似的临床表现，如骨骼疼痛、发热及全血细胞减少，偶尔在外周血涂片可见与原始或幼稚淋巴细胞极为相似的NB细胞。儿童NB常有肝脏、淋巴结、骨髓浸润，骨髓浸润亦较常见。NB的患儿有突眼，常为单侧，尿VMA增高，且常能找到原发灶。

此外，ALL尚需与恶性组织细胞增生症、非霍奇金淋巴瘤、视网膜母细胞瘤等的骨髓浸润鉴别。

2．中枢神经系统白血病（CNSL）诊断标准

（1）治疗前有或无中枢神经系统（CNS）症状或体征，脑脊液（CSF）中白细胞计数＞0．005×109／L（即5／μl），并且在CSF沉淀制片标本中其形态为确定无疑的原、幼淋巴细胞，即可以确诊。

（2）能排除其他原因引起的CNS表现和CSF异常，临床怀疑CNSL者，应暂时按CNSL处理，动态观察CNSL及CSF的变化。

3．睾丸白血病诊断标准　单侧或双侧睾丸肿大，质地变硬或呈结节状缺乏弹性感，透光试验阴性，睾丸超声波检查可发现非均质性浸润灶，活组织检查可见白血病细胞浸润。