内皮素－与冠状动脉痉挛

与NO相反，内皮素是体内最强的内皮源性缩血管因子，内皮素与NO互为拮抗和调节，在血管张力的调控中发挥了重要的平衡作用。内皮素与NO的失衡在高血压、冠心病、动脉粥样硬化的发病机制中也获得了很多临床证据。内皮素是由日本学者首先发现的一种活性多肽，是由血管内皮细胞合成的最重要的缩血管因子，在循环系统的生理功能调节方面具有重要的作用。内皮素－1（ET－1）是目前发现的最强效的缩血管活性多肽，是内皮素家族中生物活性最强的一员，也是迄今为止发现的最强有力的缩血管因子。它通过激活钙离子通道、增加钙内流、促进血管平滑肌收缩，发挥了强大的缩血管作用。

在动物实验中，Igarashi Y等发现在给犬冠状动脉内注射内皮素后，内皮素引起的冠状动脉痉挛程度呈剂量依赖性。在注射100pmol内皮素后，冠状动脉血流从16．4±1．5ml／min降低至12．5±1．5ml／min，而在注射500pmol后，冠状动脉血流量下降了91%，并随即造成了明显的血压下降和相应ST段的抬高。在给予维拉帕米和硝酸甘油后，剂量依赖曲线发生了逆转。这些均提示，内皮素参与了冠状动脉痉挛的发作，并且可能与钙离子通道的调控有一定关系。血管内皮细胞分泌的ET－1绝大多数作用于邻近的血管平滑肌细胞，对维持正常的血管张力起着重要作用。假设局部分泌的ET－1的直接作用是引起血管痉挛性心绞痛的病理生理基础，则冠状动脉痉挛患者ET－1水平应升高。日本学者Matsuyama K等发现，在注射乙酰胆碱前后，发生冠状动脉痉挛的患者，其冠状动脉窦内的ET－1水平发生了变化，从平均19．8±3．0pg／ml增加到25．7±6．4pg／ml（P＜0．01）。而未发生冠状动脉痉挛的患者，其ET－1水平并没有发生明显的变化。张金霞、向定成等选择临床上具有典型或近似典型心绞痛发作，但冠状动脉造影不具有缺血意义的显著狭窄（狭窄程度＜50%）的患者进行乙酰胆碱试验，试验前后取动脉血，采用均相竞争放射免疫分析法测定血浆ET－1的含量，比较组间差异。结果发现在34例进行了乙酰胆碱试验的患者中，21例结果为阳性，13例为阴性。乙酰胆碱试验后，阳性患者血浆ET－1含量显著高于阴性患者。但值得注意的是，与冠状动脉注射乙酰胆碱前相比，乙酰胆碱试验后（乙酰胆碱试验结束后10余分钟取血），不管是痉挛组还是非痉挛组，其ET－1水平均较试验前显著下降。这与既往研究的结果颇有不同，其可能的机制也许是与ET－1分泌的负反馈调节机制有关。即在冠状动脉内注射乙酰胆碱后，内皮细胞短时间大量分泌ET－1，后者与ET－1受体结合，除引起血管平滑肌收缩外，也负反馈调节局部内皮细胞分泌ET－1。在直接注射乙酰胆碱后，无论内皮细胞功能正常与否，ET－1的绝对分泌量均显著增加，因此亦会发生随后的负反馈调节。只是对于内皮细胞功能正常者，在ET－1增多的同时会有NO的分泌增加，因此不表现出冠状动脉痉挛，而对于内皮细胞功能失调者，NO的分泌受损，对抗ET－1的收缩效应下降，因而表现为血管痉挛。这说明，ET－1的异常升高和（或）NO减少，打破了二者之间的相对平衡，加速了内皮功能的紊乱，血管对各种血管活性物质的反应增强，血管收缩功能亢进，导致了冠状动脉痉挛的发作。

ET－1主要在基因表达水平进行调节。编码ET－1的基因为EDNl，由5个外显子和4个内含子组成。一些单核苷酸多态性位点已经被识别出来，有证据表明其内含子和外显子中相关位点的基因多态性增加了慢性心力衰竭、高血压、室性心律失常等心血管疾病的风险。国外的研究表明，血浆中ET－1的水平与外显子－1＋138delA（rs10478694）、内含子－4G8002A（rs2071942）和外显子－5G5665T（rs5370）三个位点的基因多态性密切相关。对于EDNl与冠状动脉痉挛的关联研究尚不多见。Juyong Lee等在韩国人群中发现冠脉痉挛的发生与外显子－1＋138位点、内含子－4第8002和外显子－5第5665的多态性有关。外显子－1＋138delA多态性位点4A／4A，4A／3A，3A／3A分布频率在冠状动脉痉挛组与健康对照组之间存在明显差异（P＝0．001）。内含子－4G8002A多态性位点、外显子－5G5665T多态性位点的也都发现了明显的差异。外显子－1第138位等位基因腺嘌呤缺失的发生率在冠状动脉痉挛组要低于对照组（P＝0．003，OR＝0．42，95% CI：0．236～0．748），冠状动脉痉挛组内含子－4第8002位是腺嘌呤和外显子－5第5665位是胸腺嘧啶的发生率要明显高于对照组（P＝0．005，OR＝2．17，95%CI：1．39～3．41；P＝0．009，OR＝1．75，95%CI：1．15～2．67）。通过对单模样本的分析，4A／A8002／T5665等位基因明显地和冠状动脉痉挛的发生存在联系（P＝0．0162，OR＝2．23），而3A／G8002／G5665等位基因对冠状动脉痉挛的发生有保护作用（P＝0．0043，OR＝0．54）。曾菁、易绍东、向定成等也对上述三个基因位点在中国人冠状动脉痉挛患者中的分布做了分析，得到了类似的结果。冠状动脉痉挛组比健康人群组外显子－1＋138位点等位基因腺嘌呤的缺失的发生率低，差异有统计学意义（P＝0．006，OR＝0．5，95%CI：0．31～0．82）。冠状动脉痉挛组内含子－4第8002位点等位基因为腺嘌呤的发生率、外显子－5第5665位点为胸腺嘧啶的发生率均高于正常人群组，差异有统计学意义。通过对单模样本的分析，4A／A8002／T5665等位基因明显地和冠状动脉痉挛的发生存在联系（P＝0．021，OR＝4．158），而3A／G8002／G5665等位基因对冠状动脉痉挛的发生有保护作用（P＜0．001，OR＝0．475）。以上说明ET－1基因多态性在不同国家，特别是亚洲人群之间的分布基本相同，但目前还缺乏ET－1基因多态性在其他种族和地区人群的分布报道，有待进一步证实其与冠状动脉痉挛的关系。