自主神经功能失调

冠状动脉痉挛典型的临床表现是变异型心绞痛，多发生于静息状态下，此时患者交感神经活性降低，迷走神经兴奋性相应增强。在临床上还可以观察到，冠状动脉痉挛患者存在周期性发作，比如有些患者多在清晨发作，有些患者会在饱餐后发作，可能的原因是清晨和饱餐后副交感神经活动占优势，而在交感神经占优势的状态下，如剧烈运动或行平板运动心电图负荷试验等，则并不发生冠状动脉痉挛。因此交感神经和副交感神经系统的异常活动可能是发生冠状动脉痉挛的原因之一。

肾上腺素能神经元在正常和病理条件下对冠状动脉血流量和心肌功能发挥重要的调节作用。冠状动脉的近端和远端均存在β受体，输送血管以β1受体占优势，阻力血管以β2受体为主，β受体的舒血管效应是交感神经和儿茶酚胺系统扩张冠状动脉的一种方式，交感神经和儿茶酚胺系统活性降低和（或）副交感神经活性增强可能是冠状动脉痉挛的原因之一。在临床中人们也发现，冠状动脉痉挛患者在应用β受体阻滞药后，注射肾上腺素兴奋α受体，可诱发痉挛的发作，同时在应用α受体阻断药例如酚妥拉明后，冠状动脉痉挛减轻。另外，以前用于诊断冠状动脉痉挛的非侵入性激发试验——冷加压试验，会引起交感神经的过度兴奋，诱发冠状动脉痉挛的发作，而提前应用酚妥拉明则可抑制这一反应。早期研究发现，外周血淋巴细胞β受体变化与心脏β受体的变化呈线性相关，而且均受内源性儿茶酚胺动态调节，所以外周血淋巴细胞β受体变化可以间接反映心脏β受体，大量的临床试验也证实了这一点。在某些疾病的早期，外周血淋巴细胞β受体密度与内源性儿茶酚胺水平呈正相关性，随着疾病的进展，内源性儿茶酚胺过度激活，外周血淋巴细胞β受体密度代偿性下调。去甲肾上腺素对离体去内皮的冠状动脉主要通过β2受体发挥血管扩张作用，而对内皮完整的血管产生收缩，推测冠状动脉血管平滑肌β受体主要为β2受体。心脏冠状动脉是心脏组织重要的组成部分，可以推测冠状动脉β受体与心肌β受体一样受内源性儿茶酚胺的动态调节，外周血淋巴细胞β受体与冠状动脉血管β受体线性相关。何喜民、向定成等对冠状动脉痉挛患者外周血淋巴细胞β受体密度改变做了详细研究，结果发现冠状动脉痉挛患者及稳定型心绞痛患者的外周血淋巴细胞β受体特别是β2受体存在显著的下调，且收缩压均较健康人升高。多因素逐步回归分析显示收缩压升高与β受体、β2受体密度下调呈负相关，与国外研究结论一致。通过统计学方法排除高收缩压的影响后，冠状动脉痉挛患者的β受体、β2受体密度与健康对照组的差别依然存在，提示冠状动脉痉挛患者存在外周血淋巴细胞β2受体密度降低，推测冠状动脉痉挛患者可能存在交感神经和儿茶酚胺系统活性下调，通过β受体的效应，使舒血管作用减弱，缩血管作用相应增强，因而冠状动脉易于发生痉挛。冠状动脉痉挛主要发生于心外膜冠状动脉主支，其血管壁上α受体分布较多，迷走神经激活时可作用于肾上腺能神经上的乙酰胆碱受体，促使去甲肾上腺素释放，后者作用于血管α受体亦引起血管收缩，因此心脏副交感神经系统的异常活动也可能是冠状动脉痉挛的原因之一。冠状动脉痉挛患者可能存在交感神经和儿茶酚胺系统活性下降，致使β受体的舒血管作用减弱，迷走神经系统收缩血管作用相应增强，导致变异型心绞痛的发生。

乙酰胆碱是副交感神经的神经递质，胆碱能M受体的激动药，血管内皮细胞上存在可被乙酰胆碱激活的分子，简称EPA（endothelial protein activated by acetylcholine）。EPA的激活，可介导内皮细胞释放EDRF、EDHF和PGI2作用于血管平滑肌实现其舒张效应。但对于血管内皮细胞缺失或功能障碍的患者，乙酰胆碱可诱发冠状动脉痉挛性收缩。M受体是毒蕈碱酰胆碱受体的简称，主要分布在血管内皮细胞的是M3受体。张萍、向定成等选择在心血管主要分布且淋巴细胞主要表达的M2、M3受体作为研究指标，对冠状动脉痉挛患者进行检测，结果表明冠状动脉痉挛组患者外周血单核细胞上M2受体的表达量与对照组无显著差异，而在血管内皮细胞分布的M3受体表达量则存在变化，痉挛组明显低于对照组，提示M2受体可能不参与冠脉痉挛的发生，而M3受体与冠状动脉痉挛存在相关性，这与Su等的研究十分相近。他们的研究发现大鼠与年龄相关的胆碱能高敏性对冠状动脉痉挛的发生有着重大影响，而这个影响可能由M3受体介导，而非心脏高选择性的M2受体介导。冠状动脉痉挛患者外周血单核细胞上M3受体表达量较对照组明显降低，说明M3受体的表达量与冠状动脉痉挛存在相关性，M3受体表达量的下降，抵消了副交感神经兴奋时，乙酰胆碱激动M受体，同时释放舒血管物质的程度和数量，同时也可能造成了内皮功能的紊乱，共同参与了冠状动脉痉挛的发作。

心率变异性（HRV）作为心脏自主神经功能的无创检测指标，是目前评定自主神经功能最敏感的指标之一。HRV时域分析指标中，SDNN反映交感和迷走神经的总张力，是评估交感神经功能的敏感指标，当交感神经张力增高时其值降低。RMSSD、PNN50则主要反映迷走神经张力的大小。频域指标中，LF的高低受交感神经系统和迷走神经系统共同影响，HF只受迷走神经系统支配，LF／HF则反映了交感、副交感神经张力的平衡性。Miwa等发现冠状动脉处于不同程度痉挛状态时，自主神经功能表现为交感神经活性降低和迷走神经张力增高。Inazumi等应用HRV分析方法观察了变异型心绞痛患者心绞痛发作时的情况，发现在心绞痛发作前2min，迷走神经活性明显增高。李丹辉、向定成等观察了中国冠状动脉痉挛人群24h内HRV各项参数指标的特点，研究结果表明除RMSSD、LF／HF之外，冠状动脉痉挛患者的其余HRV指标均显著低于健康对照组，说明冠状动脉痉挛患者自主神经功能明显失衡，基线水平表现为迷走神经活性下降、交感神经活性相对增高。但该研究只是在与正常对照人群比较中观察了冠状动脉痉挛患者非发作状态下24h内HRV基线水平，并未捕捉到痉挛发作时的状态，因此尚不能全面地了解冠状动脉痉挛患者HRV的整体情况。但结合前述的国外一些学者在冠状动脉痉挛发作时进行的短程HRV的研究结果，可以推测冠状动脉痉挛患者HRV基线水平可能为迷走神经活性下降及交感神经活性相对增高，而在痉挛发作前两者的活性及张力水平发生了逆转，从而激发冠状动脉痉挛的发生。

体内的肾上腺能受体分布广泛且十分复杂。有研究表明，肾上腺能受体的基因多态性可能与其功能表现有关。韩国学者Jin－Shik Park研究了肾上腺能受体的基因多态性与冠状动脉痉挛的关系。其选择的候选基因是α2CDel322－325、β1 Gly389Arg、β2Arg16Gly和β2Gln27Glu。研究发现，在韩国人群中，α2CDel322－325变异携带者和β2Gln27Glu纯合子与冠状动脉痉挛明显相关。在排除了其他干扰因素后，多元回归分析提示α2CDel322－325（OR＝5．132，95%CI＝2．094～12．578， P＝0．0003）和β2Gln27Glu（OR＝3．152，95%CI＝1．364～7．285，P＝0．0072）仍然是冠状动脉痉挛的独立危险因素。α2CDel322－325的变异可能导致了α肾上腺能受体活性的增强，而β2Gln27Glu纯合子可能减弱了β2肾上腺能受体的活性。