(一)反向再分布的定义
核素心肌灌注显像是将一种能够被正常心肌细胞特异性摄取的显像剂注入体内,利用γ成像技术使正常的心肌显像,从而反映冠状动脉对心肌的血流灌注量和心肌细胞的活性。201铊(201 Tl)是常用的显像剂,其在体内的分布可分为初始分布和再分布两步,利用这个特性,可在静脉注射201 Tl后10~15min及3~4h分别进行心肌断层显像。初始显像可以是负荷状态下显像(包括运动试验及药物负荷试验),再分布显像为静息状态下显像。若初始显像和再分布显像均出现相同部位灌注缺损称之为固定缺损;若初始显像出现灌注缺损而再分布显像灌注缺损改善称之为可逆性缺损;若初始显像正常而再分布显像出现灌注缺损,或者初始显像出现灌注下降而再分布显像时原来灌注下降更加严重的情况则称之为“反向再分布”。
99m锝-甲氧基异丁基异腈(99mTc-MIBI)是另一种常用的显像剂,其在体内无再分布现象,理论上也谈不上反向再分布,但临床中99mTc-MIBI心肌灌注显像中,仍可见在负荷显像时正常而静息显像出现灌注下降,或者负荷显像出现灌注下降而静息显像时灌注下降更加明显的现象,这种情况为了名称的一致性,我们仍称之为“反向再分布”。因此,一般定义“反向再分布”指的是在核素心肌灌注显像中,负荷显像正常的节段静息显像出现灌注下降,或者负荷显像时灌注下降的节段静息显像时进一步加重的现象,称为心肌灌注显像的“反向再分布”现象。
(二)“反向再分布”的研究历史及临床意义
1.研究历史 早期,反向再分布研究主要集中于冠心病领域,1979年,Tanasesu等首先报道了5例患者在201 Tl运动负荷心肌显像中出现反向再分布现象,其中1例冠状动脉造影正常,另外4例造影显示为多支病变,且反向再分布发生于狭窄程度较轻的血管支配区域心肌。Hecht等研究了300例胸痛患者的201 Tl心肌灌注显像结果,发现反向再分布的发生率为7%,大部分发生在下壁,冠状动脉造影显示,85%患者反向再分布发生在冠状动脉狭窄较重的血管支配心肌,75%存在局部室壁运动异常的情况,提示反向再分布发生可能与冠状动脉狭窄相关,而且与心室收缩功能不全有关。然而,Silberstein等在对785例患者201 Tl运动-再分布显像结果进行了分析,发现35例患者出现反向再分布现象,反向再分布发生率为5%,其中20例进行了冠状动脉造影,结果显示,9例造影正常,11例患者冠状动脉狭窄程度≥50%,而且5例发生在冠状动脉狭窄较严重的血管支配区域心肌,5例发生在冠状动脉狭窄程度较轻的血管支配区域心肌,1例冠状动脉三支病变,狭窄程度相同,反向再分布的发生并未呈现明显规律性。Brown等认为反向再分布是由于在图像处理时本底扣除导致的人为假象;而国内田月琴等对100例患者进行99mTc-MIBI心肌断层显像结果进行分析,发现其中11例呈现反向再分布现象,其中9例冠状动脉造影正常,2例为冠心病患者经皮冠状动脉腔内成形术后冠状动脉残余狭窄<10%,11例患者临床诊断为心律失常、X综合征、扩张性心肌病、高血压病、更年期综合征、睡眠呼吸暂停综合征各1例,另外2例为冠心病心绞痛和陈旧性心肌梗死,反向再分布未呈现明显规律性,因此认为可能为图像处理等技术上的误差和(或)膈肌、乳房等的生理性干扰造成。
1986年,Weiss等研究了67例接受早期链激酶溶栓治疗的急性心肌梗死患者,在溶栓前进行了201 Tl静息显像及溶栓治疗后10d进行了201 Tl心肌显像和核素心肌造影,结果显示75%患者在201 Tl心肌显像中呈现反向再分布现象,其中60例冠状动脉造影,发现反向再分布均发生在再灌注治疗血管支配区域心肌并且这些区域心肌冠状动脉均未完全闭塞,治疗前后静息显像提示94%患者的心肌梗死范围治疗后较治疗前有所减小,核素心肌造影显示80%反向再分布区域心肌室壁运动正常或接近正常。因此,他们认为,在心肌梗死患者进行201 Tl心肌显像出现反向再分布与梗死相关血管的开通有关,表明这些区域尚有存活心肌。Langer等的研究中亦得出类似的结论,63名接受溶栓治疗的急性心肌梗死患者进行201 Tl运动心肌显像,其中26名呈反向再分布现象,且反向再分布发生在梗死区域的频率显著高于非梗死区域,冠状动脉造影显示呈反向再分布的心肌梗死患者梗塞相关血管开通率高达100%。Sugihara等报告了28名患者在急性心肌梗死后2周内接受99mTc-tetrofosmin心肌灌注显像,结果显示行冠状动脉腔内成形术后的20名急性心肌梗死患者中17名出现反向再分布,而未行再血管化治疗的8名患者中只有3名出现反向再分布,1个月后再次行冠状动脉造影,显示反向再分布的20名患者中,19名患者梗塞相关血管均已开通,而表现固定缺损的8名患者中,只有3名患者梗塞相关血管开通。Ohte等研究显示在急性心肌梗死患者24h延迟201 Tl显像中反向再分布节段FDG代谢显像显示FDG活性显著高于201 Tl摄取中重度降低的节段,显示反向再分布区域存在存活心肌。
1993年Marin-Neto等采用201 Tl运动-静息-再注射显像的方法研究了39例呈反向再分布的慢性稳定性冠心病患者,发现32例(82%)在再注射201 Tl后反向再分布节段心肌201 Tl摄取增加,16例患者还接受了FDG代谢显像,结果显示14例在201 Tl摄取增加的反向再分布节段均有FDG活性的显著增高,存在存活心肌。冠状动脉造影显示,这些反向再分布区域心肌虽然有严重的冠状动脉狭窄或闭塞,但都有良好的侧支循环。据此得出结论,在慢性稳定性冠心病患者中,行201 Tl运动负荷心肌显像时出现的反向再分布现象提示,再分布区域往往提示有侧支循环,进而提示存在存活心肌。Soufer等的研究有类似的发现,在201 Tl心肌显像中呈反向再分布的慢性稳定性冠心病患者中,72%FDG代谢显像显示反向再分布区域FDG摄取明显增高。
Hirata Y等的研究显示,在22例急性心肌梗死患者分别在发病后1周、1个月和3~6个月行99mTc-tetrofosmin心肌灌注显像及心脏超声检查,发现反向再分布与室壁运动功能的恢复显著相关,随着室壁运动功能的恢复,反向再分布现象亦同时消失。Itagane等的研究发现在99mTc-MIBI心肌灌注显像中亦有类似的表现。Fujiwara等用小剂量多巴酚丁胺试验来观察反向再分布节段运动恢复情况,结果显示,在急性心肌梗死患者中,24个局部室壁运动异常的反向再分布节段有20个运动获改善,而61个局部室壁运动异常但无反向再分布的节段仅33个运动获改善,而且反向再分布越广泛,其室壁运动改善越明显。类似的研究发现了在慢性心肌缺血性冠心病患者的心肌灌注显像中反向再分布现象也与室壁运动障碍有关,再血管化治疗后,相关节段往往室壁运动障碍得到恢复或改善,在Pace的研究中发现反向再分布是一种可逆现象,随着室壁运动的改善反向再分布也随之消失。
在冠状动脉造影正常的这部分患者,相关研究也发现了反向再分布的现象。1993年,Taniguchi等报道了10例肥厚型心肌病患者在201 Tl运动负荷心肌显像中呈现反向再分布现象,反向再分布多发生在非心肌肥厚区域,并指出其可能与心肌肥厚区域201 Tl洗脱率降低有关。其后,Sugihara等的研究发现,在44例诊断为肥厚性心肌病患者进行99mTc-tetrofosmin运动-静息心肌灌注显像,其中36例患者(81.8%)出现反向再分布现象。亦有报告发现在“Takotsubo”心肌病患者99mTctetrofosmin心肌灌注显像中出现反向再分布。
X综合征被认为是一组以冠状动脉微循环障碍导致冠状动脉血流储备下降的临床病症,其特点是劳力性心绞痛,运动试验多为阳性而冠状动脉造影正常,对于其核素心肌灌注显像特点的描述国内外研究也不一致,在Fragasso等的研究中,25例诊断为X综合征的患者中,67%在201 Tl运动-静息显像中出现反向再分布现象,而在Masci等的研究中,临床诊断为X综合征的41例患者中18例(44%)核素心肌灌注显像结果正常,18例(44%)显示为可逆性灌注缺损,5例(12%)的患者表现为反向再分布,在蒋锦琪等的研究中,35例临床诊断为X综合征的患者行201 Tl双嘧达莫负荷心肌显像,其中31例(87%)出现反向再分布,4例结果正常。此外,国内外多项研究显示了冠状动脉痉挛与反向再分布的关系(将在下文中详述)。
在过去近30年里,“反向再分布”由开始的扑朔迷离到现在逐渐为大家所认识,虽然研究众多,但众说纷纭,目前似乎仍没有统一的意见,相关研究结论甚至是矛盾的,特别是在冠状动脉造影正常患者的研究中,近来研究显示,反向再分布与多种临床病症相关,其临床意义也逐步被阐述。
2.反向再分布与冠状动脉痉挛 2000年,Ito等首先在他们的报告中发现了在30例临床诊断为冠状动脉痉挛的患者中17例在99mTc-tetrofosmin运动-静息心肌灌注显像呈现反向再分布显像。Akira等报道了22例临床主要表现为静息性胸痛患者(排除冠状动脉狭窄>50%)在冠状动脉激发试验中37个节段中31个(84%)诱发出了节段性冠状动脉痉挛,在2周后的在201 Tl心肌灌注显像中11例出现灌注异常,其中7例(32%)出现反向再分布现象。Ono等的研究显示在30例接受麦角新碱冠状动脉痉挛激发试验诊断为冠状动脉痉挛的患者中,17例(57%)99mTc-sestamib心肌灌注显像呈反向再分布现象。
向定成等以临床上52例具有胸痛、冠状动脉造影无显著狭窄而接受乙酰胆碱试验的患者为研究对象(并排除明确诊断肥厚梗阻性心肌病及瓣膜病引起胸痛的患者),进行心电图活动平板运动试验和201 Tl心肌灌注显像双嘧达莫试验,试图探讨其试验结果与冠状动脉痉挛的关系。结果显示52例接受了冠状动脉内乙酰胆碱激发试验者中42例患者阳性(即诱发了冠状动脉痉挛),10例阴性;痉挛血管分布为前降支32例,回旋支1例,前降支合并回旋支2例,右冠状动脉7例。201 Tl心肌灌注显像双嘧达莫试验结果为48例呈不同程度的反向再分布,但无缺血性改变,即注射双嘧达莫后无明显灌注缺损,但静息显像时有轻到中度的灌注缺损或稀疏;反向再分布发生的部位为前壁25例,下壁12例(其中前壁合并下壁8例),单纯心尖部6例,间隔4例,侧壁1例。说明发生反向再分布的部位与冠状动脉痉挛的部位基本对应。据此,向定成等于2005年提出,心肌灌注显像中的反向再分布在冠状动脉痉挛诊断中具有独特的诊断价值。
随后,该研究团队进一步分析了反向再分布对冠状动脉痉挛的诊断价值,若与乙酰胆碱激发试验为对照,单纯反向再分布预测冠状动脉痉挛的敏感性为100%,但特异性仅40%,说明反向再分布并非冠状动脉痉挛所特有;若以同时具备静息状态下胸闷或胸痛的临床症状、运动心电图阴性或在运动后恢复期阳性和核素灌注心肌显像反向再分布三个条件为诊断冠状动脉痉挛的标准,则其敏感性和特异性分别为96%和94%,可以非常准确地预测乙酰胆碱激发试验对冠状动脉痉挛的诊断结果。因此,提出了以同时具备上述三个条件为诊断冠状动脉痉挛的一种新的非创伤性标准,并在扩大的研究人群中进一步证实了该诊断标准的可靠性。
图6-9为一夜间发作性胸闷的患者,接受冠状动脉造影检查时未见有缺血意义的狭窄,乙酰胆碱试验所诱发典型的前降支中段冠状动脉痉挛的同时伴有心电图胸前导联ST段压低而不是抬高,该患者的201 Tl心肌灌注显像提示前壁区域呈现典型反向再分布,而运动心电图检查中未能诱发出心肌缺血的心电图改变。
图6-9 反向再分布与冠状动脉痉挛
冠状动脉痉挛患者乙酰胆碱激发试验诱发前降支中段痉挛(箭头所示),同步记录心电图示胸前导联ST段压低,核素灌注心肌显像提示前降支支配区域的前壁呈现反向再分布。STRESS:负荷显像,REST:静态显像
3.反向再分布机制
(1)关于反向再分布机制的研究概况:核素心肌灌注显像的基本原理是利用心肌细胞可以选择性与某些核素标记的示踪剂结合的作用,其摄取量与血流成正比,从而反映局部心肌血流灌注情况。201 Tl作为常用的心肌灌注显像示踪剂,在心肌内的分布可分为初始分布与再分布,初始分布在静脉注射后即开始,分布量与局部心肌血流成正比,10min后开始放射性再分布过程,即心肌细胞不断从血液中摄取201 Tl及201 Tl不断从心肌洗脱至血液中直至平衡,Weiss等的研究发现在接受早期溶栓治疗的急性心肌梗死患者中,在反向再分布区域201 Tl洗脱率高于显像正常区域,并推测在接受再灌注治疗的心肌梗死区域血流速度高于非心肌梗死区域,而且在这些局部心肌坏死心肌组织201 Tl洗脱较正常组织更快导致了再分布显像中的反向再分布现象。众多研究证明对于冠心病患者而言,反向再分布区域往往混杂有存活心肌和坏死心肌,而201 Tl在再分布相主要依靠Na-K-ATP酶介导从心肌细胞内洗脱,因而在再分布相,示踪剂的洗脱不仅依赖于局部血流情况,还依赖于局部有活力的心肌细胞的数量及完整功能的Na-K-ATP酶来维持细胞内示踪剂的水平,而这些冬眠心肌或顿抑心肌其保存示踪剂的能力下降,也导致了示踪剂的快速洗脱。
而对于冠心病以外或者说冠状动脉造影正常患者,上述假说似乎不能解释反向再分布发生的机制。现有的研究显示,在临床有心绞痛患者而冠状动脉造影正常患者中很大一部分人存在着内皮功能障碍并且心肌灌注显像异常,在Zeiher等的研究中,对冠状动脉无明显狭窄的患者进行负荷心肌灌注显像及冠状动脉内注射乙酰胆碱(乙酰胆碱是内皮依赖的血管扩张药),发现心肌灌注缺损的节段在乙酰胆碱后相关血管血流增快明显慢于心肌灌注正常的患者。在Wieneke等的研究中,37例冠状动脉无明显狭窄的患者进行了201 Tl心肌灌注显像及多普勒测定腺苷负荷前后冠状动脉内血流速度,发现心肌灌注异常的患者静息状态下冠状动脉内血流明显低于心肌灌注正常的患者。从上述研究中我们可以发现,局部血流异常是导致这部分人核素心肌灌注显像异常的原因,而我们知道微血管是冠状动脉的主要阻力血管,微循环也是影响心肌灌注的最主要的因素之一,因此,微循环障碍导致了局部心肌灌注异常。然而反向再分布的具体机制仍然未知,我们设想由于内皮功能的障碍,导致局部微循环障碍,因而静息状态下示踪剂的再分布受到影响,这可能是导致反向再分布的原因之一。这个假说也很好地解释了冠状动脉痉挛患者在201 Tl心肌灌注显像心脏负荷试验中出现的反向再分布现象。Fragasso认为在X综合征患者中,由于局部微循环障碍导致了在反向再分布区域与其他区域血流灌注的差异,而这种差异由于运动显像时邻近组织的充血而掩盖,而在静息显像时这种差异更加明显而导致反向再分布的发生,当然这个假说还有待于更加直接的局部血流测量方法来证实。
(2)冠状动脉痉挛患者的反向再分布机制:究竟是什么原因导致冠状动脉痉挛患者在201 Tl心肌灌注显像双嘧达莫试验中出现反向再分布现象呢?向定成研究团队对此进行了许多探索性工作。首先从冠状动脉痉挛与正常对照人群中的对比中发现,反向再分布患者存在显著的内皮细胞功能紊乱,继之对26名201 Tl心肌灌注显像呈反向再分布的患者(依据非创伤诊断方法诊断为冠状动脉痉挛,并排除冠状动脉狭窄≥50%、主动脉瓣反流、冠状动脉瘤或先天畸形、肥厚型心肌病、心房颤动等影响冠状动脉灌注者)及16例201 Tl心肌灌注显像正常的对照患者在冠状动脉造影术中重复双嘧达莫试验,计算并比较各组反向再分布相关血管及非反向再分布相关血管TIMI血流帧计数(CTFC)、心肌血流灌注积分(TMPG),结果发现在注射双嘧达莫前,造影显示反向再分布组可见反向再分布相关血管僵硬,血流速度明显慢于非反向再分布相关血管,反向再分布相关血管支配区域心肌血流灌注明显低于非反向再分布相关血管支配区域,表现为毛细血管不丰富、心肌的造影剂染色及排空均缓慢;而对照组冠状动脉各主要分支血管血流速度和心肌血流灌注基本一致;静脉注射双嘧达莫后重复造影显示见两组血管均有不同程度扩张,但反向再分布相关血管直径增加更显著,与非反向再分布相关血管比较反向再分布相关血管CTFC降低、血流速度明显加快,接近非反向再分布相关血管,反向再分布相关血管支配区域心肌TMPG增加、血流灌注提高至接近正常并高于非反向再分布相关血管;而对照组注射双嘧达莫前后CTFC及TMPG均无统计学意义差异。研究试图通过观察双嘧达莫试验前后(即静息状态和负荷状态下)局部心肌血流速度及心肌灌注程度来模拟重复核素心肌灌注显像负荷试验中负荷显像和静息显像时的心肌血流灌注情况,从研究结果可作如下判断,注射双嘧达莫前反向再分布相关血管处于轻度但弥漫性痉挛状态,导致冠状动脉血流速度及心肌血流灌注水平下降,心肌对201 Tl的摄取率低于非反向再分布相关血管支配区,因而在静态时核素心肌灌注显像呈现灌注缺损;而在注射双嘧达莫后,由于腺苷介导的血管扩张作用使痉挛血管扩张,血流速度及心肌血流灌注加快至非反向再分布相关血管水平,心肌对201 Tl的摄取率增加,因而负荷状态显像时无明显灌注缺损。而这也正是201 Tl心肌灌注显像双嘧达莫负荷试验表现为反向再分布的主要原因。从研究中我们还可以发现,由于注射双嘧达莫前冠状动脉造影并未见到反向再分布相关血管局限性痉挛所导致的高度狭窄,而是弥漫性血管僵硬,且注射双嘧达莫后反向再分布相关血管直径扩张18%,血流速度加快28%,而心肌血流灌注提高44%,即心肌灌注速度的增加明显高于冠状动脉血流速度的加快,表明微血管的扩张可能是心肌血流灌注增加的主要原因。因此,推测反向再分布相关血管及其微血管静息状态下处于轻度痉挛状态,该痉挛状态在双嘧达莫或运动等负荷状态下得到不同程度缓解,所伴随的血流速度和心肌血流灌注状态的变化可能是冠状动脉痉挛患者核素心肌灌注显像反向再分布的原因。
之后,该研究团队的谢振宏等进一步研究了冠状动脉痉挛患者静息状态下冠状动脉处于轻度痉挛状态和负荷试验中出现血管舒缩状态变化的原因。根据过去的研究基础,确定把内皮细胞的功能变化作为研究的重点。因为冠状动脉痉挛患者内皮功能紊乱已被大家所熟知,而ET-1/NO比值被认为是维持静息状态下血管张力的重要因素之一。但内皮功能紊乱是否导致冠状动脉痉挛患者核素心肌灌注显像反向再分布现象呢?研究组选择了冠状动脉痉挛、冠心病、正常对照组各30例作为研究对象,分别接受了201 Tl心肌断层灌注显像负荷试验,测定并比较患者在负荷前、负荷后即刻、负荷后3h血内皮素-1、一氧化氮含量。结果显示在负荷试验前,冠状动脉痉挛组ET-1显著高于冠心病及对照组而NO低于后两组,负荷后即刻ET-1较负荷前减低、NO升高,负荷后3hET-1恢复至负荷前水平、而NO较负荷后即刻降低甚至低于负荷前水平。通过图6-10我们可以更直观地看到ET-1/NO比值在负荷试验前后的变化,在负荷前即静息状态下,冠状动脉痉挛患者血ET-1/NO水平显著高于冠心病组及对照组,在负荷试验后即刻(负荷显像前)血ET-1/NO比值下降,在负荷后3h即再分布显像前患者ET-1/NO比值升高至高于负荷前静息状态水平。设想,正是由于ET-1/NO比值紊乱,参与并导致了冠状动脉痉挛患者在负荷前静息状态下血管处于轻度痉挛状态,而在负荷试验中由于患者无器质性的冠状动脉狭窄,血管均匀扩张、痉挛解除,因此心负荷显像心肌灌注正常,而在负荷后3hET-1/NO比值经过一过性下降再恢复至静息状态下水平、甚至更高(更趋于血管收缩),血管恢复至痉挛状态,血流下降,因此,再分布显像时201 Tl摄取降低,心肌灌注减少。
图6-10 各组负荷前后血ET-1/NO比值变化
ET-I:内皮素-1;NO:一氧化氮;CAS:冠状动脉痉挛;CAD:冠心病
至此,我们似乎可以勾勒出冠状动脉痉挛患者反向再分布机制的大致“轮廓”:由于静息状态下内皮功能的紊乱,致使局部血管及其微血管处于轻度痉挛状态,相对于非痉挛血管,处于轻度痉挛状态的冠状动脉内血流速度及其支配区域内的心肌血流灌注水平低下,而在负荷状态下随着痉挛的解除,心肌灌注恢复正常即负荷显像正常,再分布显像时相关血管再度恢复至痉挛状态、心肌灌注异常,导致了反向再分布的发生。当然由于冠状动脉痉挛本身的机制目前仍不明确,相信多种因素参与其中,内皮功能紊乱只是其中之一,另外,核素心肌灌注显像还受到心肌代谢状况、核素洗脱的差异等多种因素的影响,本学说只是从心肌血流灌注方面探讨了反向再分布发生的可能原因,随着研究的深入,可能会进一步阐明其更多的相关机制。
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