临床放射生物学

（一）放射线的生物学效应

生物的放射效应主要表现在体内生物大分子如核酸、蛋白质的损伤。大量研究表明，DNA是生物体内最重要的放射敏感区域。放射线引起的电离辐射对DNA分子的损伤，有直接和间接两种作用，前者是指射线直接损伤DNA分子，引起碱基破坏、单链或双链断裂、分子交联等，后者是指射线首先电离水分子，产生自由基，高度活泼的自由基再和有机分子作用。

人体内具有DNA的损伤修复系统，用以维持DNA的遗传稳定性，包括无差错修复和差错倾向性修复。无差错修复的主要方式是切除修复，通过一系列核酸的修复系统将损伤部位切除，以完整的互补链为模板合成小片段DNA链填补空隙。差错倾向性的修复方式主要是重组修复，依靠受损伤DNA分子间的遗传重组以制成无损伤DNA分子，未去除的损伤在DNA不断复制中逐渐被稀释。

（二）人体组织器官的放射效应和细胞存活曲线

人体组织器官对放射线的敏感性与其组成细胞的繁殖能力成正比，与细胞分化程度成反比，即细胞繁殖能力越强的组织器官越敏感，细胞分化程度越低的组织器官越敏感。在一定剂量下与面积有关，身体受照射的面积越大，反应越大。以组成细胞的繁殖分化能力可将组织器官分为敏感性高、敏感性较高、中度敏感、敏感性较低和敏感性低5类。

研究放射线对细胞增殖能力的影响，对临床放疗很有意义，以便更有效地杀灭那些可能复活并增殖的肿瘤细胞。在放射生物学上，鉴别细胞存活的唯一标准是照射后的细胞是否保留无限繁殖能力，凡是失去无限繁殖能力，不能产生子代的细胞称为不存活细胞，即细胞死亡，而保留繁殖能力、能无限地产生子代的细胞称存活细胞。细胞存活这个定义是反映肿瘤放疗后的效果，是鉴定疗效较好的指标。1956年Puck描述了放射剂量与细胞存亡之间的关系曲线，称细胞存活曲线（cell survival curve）。1967年由Elkind和Whitmore提出的多靶方程已经成为哺乳动物细胞存活曲线的广泛应用形式。存活曲线的低剂量区呈一肩段，被认为是亚致死损伤的修复，剂量增大超过此区则造成细胞呈指数性死亡。根据靶学说，细胞群体的细胞死亡率与靶数或打击数n相关，另外一个反映细胞放射敏感性的是平均致死剂量（D0），即存活曲线直线部分的斜率倒数，是照射后细胞存活率为30%时所需的剂量。哺乳动物的D0值在1～2Gy很窄的范围内，已知D0和n值，便可求任何剂量下的细胞存活率。

（三）放射线对肿瘤组织的作用

影响肿瘤放射敏感性的各种因素中，肿瘤组织的细胞起源和分化是主要因素。起源于放射敏感组织的肿瘤对射线的敏感性较高，分化程度越差的肿瘤其敏感性越高。

生物体肿瘤细胞群内有在增殖周期的细胞（G1-S-G0-M）、静止细胞（G0）、无增殖能力细胞、破碎细胞。细胞群按一定的增殖动力学变化，其生长率可用倍增时间来表示，它既受肿瘤外界环境的影响，也受细胞增殖率（细胞周期时间）和细胞丢失率等内在因素的影响。对人体肿瘤的观察，发现细胞增殖率和细胞丢失率与放射敏感性之间有明显的关系，凡平均生长速度快、细胞更新率高的肿瘤，对放射也较敏感。肿瘤细胞群受射线打击后有其本身的与正常组织不同的反应体系，利用放射线对各种组织器官的正常细胞群和肿瘤细胞群的不同影响和损伤，以及它们恢复能力的差别，使放疗在正常组织能够耐受的条件下最大限度地杀灭肿瘤细胞。

肿瘤的生长速度和细胞增殖动力学至少从三个途径影响肿瘤对放射治疗的反应：①在细胞周期内不同时期的细胞放射敏感性不同，因此细胞群的放射敏感性和细胞在周期内的分布有关，照射后细胞群内细胞周期各期的再分布可以改变细胞群的放射敏感性；②两次照射之间细胞的再增长可以部分抵消照射的杀伤作用，这也许是某些实验性肿瘤放射抗拒的原因；③潜在致死损伤修复的重要性和细胞群增殖动力方面的状态是有关的。

（四）放射治疗中的生物物理因素

1．线性能量传递和相对生物效应　线性能量传递（LET）是评价射线质的一个参数。深部X线、60Co的γ线、加速器的γ和β线，其特点是在组织中沿着次级粒子向上的LET较小，一般称为低LET射线，这些射线的生物学效应大小对细胞的含氧情况及细胞的生长周期依赖性较大，即对乏氧细胞和G0期细胞作用小。快中子、负π介子、重粒子的LET值高，称高LET射线，这些射线几乎没有或较少有亚致死损伤（SLD）和潜在致死损伤（PLD）的修复，细胞存活曲线肩段小或消失。除中子外，高LET射线的物理特点是具有Bragg峰型剂量曲线，生物学特点是氧增强比（OER）低，其生物学效应大小对细胞的含氧状态和生长周期依赖性小。目前研究和应用最多的是快中子，利用其高LET特性对肿瘤进行放疗。临床治疗腮腺癌、晚期前列腺癌、骨肉瘤、软骨肉瘤和软组织肉瘤，局部控制分别已达到71%、93%、67%、56%和50%，较光子有明显优势。

相对生物学效应（RBE）是指要达到同样生物效应时所需标准射线和使用射线的剂量比值。RBE值的变化主要是指在分次治疗的剂量范围之中，因此，在临床应用中子治疗应选择与标准X线治疗有相应作用的剂量。低LET射线，OER值高，RBE值低，随LET值的增加，OER降低，RBE升高，其变化速度随LET值的增加逐渐加快。高LET射线，OER值低，RBE值高，在RBE高值时一个合适的LET射线产生的电离密度正好给予每个靶一次打击，杀灭细胞的能力达到最高点。但LET再增加，高达100keV／μm时，OER愈加降低，但RBE却急速减少，这是由于高LET射线在一个细胞内的电离密度太高而产生过度杀伤的缘故。

2．分割放射治疗　自20世纪30年代以来，以临床实践经验为基础建立起来的分割放射治疗（每周5次，每次2Gy），被认为是标准的方法。这种方法符合正常组织和肿瘤组织对放射线反应差异的客观规律，起到了尽可能保护正常组织并保证一定的肿瘤细胞杀灭率的作用。分割放疗中的生物学因素有5个方面，通常称5R。

放射损伤的修复（repair）：放射损伤是分割放疗中最普遍的生物学现象。SLD的修复能增加细胞存活率，主要反映在存活曲线的肩段上，肩段的形状和细胞最大的修复能力对多次小剂量治疗效果都起决定作用。SLD的修复能力在乏氧时和高LET射线时减少，由于肿瘤组织含一定的乏氧细胞，因此，肿瘤分割放疗时的SLD累积比周围氧合好的正常组织多。PLD的修复主要发生在G0期细胞之中，表现为低LET射线照射后经过一定条件和时间，细胞存活率增高。某些肿瘤在慢增殖过程中G0期细胞含量高，因此PLD的修复增强，这可能是分割治疗中肿瘤复发的来源。

细胞周期再分布（redistribution）：哺乳动物细胞在增殖周期内不同期的细胞有不同的放射敏感性，分割放疗将会使最敏感的细胞选择性地明显减少，而留下较大比例的放射相对抗拒的细胞。临床治疗的效果不仅决定于每个分割照射量的大小，同样也决定于两次照射的间隔。

乏氧细胞的再氧合（reoxygenation）：一般肿瘤内乏氧细胞比例为15%～20%。一次照射后大部分氧合好的细胞被杀灭，肿瘤细胞群中乏氧细胞比例增加，可高达100%。经过一段间隔时间后，由于瘤体缩小、耗氧减少以及血管供应改善，乏氧细胞逐渐再氧合，其比例可恢复至治疗前的水平。

细胞再增殖（regeneration）和补充增殖（recruitment）：临床理想的效果是在各个分次照射之间正常组织细胞完全的再繁殖而肿瘤没有生长，使正常组织保持在稳定状态，而肿瘤细胞群逐渐缩小。如大面积骨髓照射后造血干细胞生长比率增加，同时成熟速度加快，大量前驱细胞很快更新；另一方面，肿瘤细胞数减少，虽然在代偿时其生长比率也增加，但每次细胞分裂后仍有相当多的细胞丢失。肿瘤和正常组织内细胞减少不同的情况增加了治疗增益。