提高放射治疗疗效的途径

提高放疗疗效包括两个方面，即增加放射线对肿瘤细胞的杀伤和保护正常组织不受或少受照射的损伤。

（一）高LET射线

高LET射线具有Bragg峰型剂量曲线，用改变粒子入射能量和外加滤过器的方法，可以加宽峰区范围，适应特定部位肿瘤的治疗。从射线的深度和剂量关系来看，峰值深度外的LET值最大，用单一射野，就可能获得理想的剂量分布，简化了射野的设计，提高了肿瘤治疗剂量的准确性。高LET射线的OER低，没有或较少有SLD和PLD的修复。以上情况，充分说明高LET射线对提高放射疗效的优越性。

（二）加温放疗

加温（hyperthermia）又称热疗，是基于部分肿瘤细胞比其相应的正常组织对热敏感而提出的方法。其杀伤细胞的原理可能与损伤细胞的生物大分子有关。虽然有资料证明某些肿瘤在体积较小时常常可以用单纯加温治愈，但临床实际应用中，单纯加温往往不能治愈肿瘤，必须与放疗或化疗合并使用。目前，以肿瘤局部加热为主，方法有电磁波和超声波两种。

加温放疗对肿瘤存活曲线的影响，表现为曲线变陡，斜率增加，D0值降低，可能与加温使对热较敏感的S期细胞和乏氧细胞的杀灭作用增强以及热抑制放射损伤的修复有关。大量临床经验说明，加温放疗具有显著的优越性，虽然各种加温方法、治疗计划有所不同，但结果都提示完全反应率明显提高。颈淋巴结转移癌的2年控制率，传统放疗为14%，加温放疗为58%。Hidenobu等通过比较放疗加化疗与放疗加化疗再加热疗治疗101例食管癌患者的疗效后认为，热疗是化疗和放疗的最大增效因素之一，三者联合应用可提高食管癌的局部控制，并得到满意的姑息治疗效果。

作为辅助方法之一，近年来局部热疗被应用于局部进展期直肠癌的术前治疗中并取得明显疗效。热疗可以与放疗、放化疗同时应用。一组术前热、放疗研究显示，与单纯放疗相比，热、放疗病例的CR率为16．1%～57．4%，单纯放疗病例CR率仅为0～1．7%。如果按有效率（CR＋PR）计算，前者为57．5%～78．1%，后者仅达到5．3%～35．6%。局部进展期直肠癌（T4N0M0）手术后局部复发率较高，与单纯放疗相比，术前热、放疗不但可以使CR及PR率明显提高，而且还可以明显提高患者的5年生存率。

（三）放射增敏

放射增敏剂是能选择性增强乏氧细胞对放射的敏感性，增加肿瘤组织放射损伤的一类化合物或因素。比较有价值的增敏剂有氧、卤代吡啶、高电子亲合力类化合物等。另一类放射防护剂能选择性保护氧合好的正常组织，如果在毒性不增加的情况下合并使用增敏剂和防护剂，有可能得到比使用任何一种药物更有效的作用。目前，致力于寻找更有效的增敏剂，深入研究每种增敏剂的临床应用价值，是探索提高放疗疗效的又一新的途径。

（四）氧效应的应用

在有氧和乏氧情况下，细胞存活曲线的形状基本是一样的，主要区别是低LET在乏氧时照射细胞要达到同样的存活率，需要几倍于有氧照射的剂量，即OER高。肿瘤内乏氧细胞的放射抗拒性已成为影响肿瘤放疗疗效的重要因素。要使氧效应发挥作用，并不需要很高的氧浓度，实践证明，氧浓度达2%以上时的细胞存活曲线已和正常有氧情况下一样。除高压氧吸入增加肿瘤细胞的氧合外，还可以通过降低正常细胞的氧合，时间剂量分割，高LET射线，乏氧细胞增敏剂和中毒剂、正常组织保护剂的应用等手段，减少乏氧细胞的放射抗拒性。有关这方面的工作正在临床实践中不断摸索改进。

（五）时间剂量分割

每天一次照射，每次剂量1．8～2Gy，每周5d的放疗方法，自临床应用以来，一直被认为是标准的分割放疗方案。这种方法并不适用于所有肿瘤，越来越多的实验研究报道，针对不同肿瘤和具体的情况，在改变放射剂量和时间等因素方面进行了探讨，力求在提高肿瘤控制率同时不增加正常组织的损伤方面，找出一条有效的途径。近年来，临床和实验应用的非标准放疗主要有下述几种方法。

1．低分割放疗　低分割放疗就是在标准分割放疗的基础上减少次数，而不失其效果，如每周3次，每次剂量高于常规，总剂量同标准分割；或每周5次，分次剂量高于常规，总剂量低于标准分割。经过多次临床尝试，一种更为简单特殊的低分割放疗（简称IHF）被证明是一种较为理想而又无近期低分割耐受缺点的低分割方式。具体方法是，第1天和第5天各放射5Gy，第15天和第17天各放射6．5Gy，总剂量为23Gy／（4次×17d）。IHF最初用于骨转移瘤，效果不亚于常规放疗［45Gy／（25次×35d）］。Baillet总结了130例非小细胞肺癌，肺或肺叶切除后放疗，IHF　43例，常规放疗83例，淋巴结阳性率两组均为70%，结果局部复发率分别为22%和18%。可见，两组局部区域有效性方面效果相同，无任何差异。在存活和耐受方面亦无差异。相比之下，IHF却具有简单易行、时间短、无绝对禁忌证等优点。从放射生物学观点看，对于巨大肿瘤，由于氧效应的影响，IHF理论上应比常规放疗差，但临床结果不然，其机制有待于揭示。

2．超分割放疗　超分割放疗即减少每次分割剂量，每日放射1次以上，间隔4～6h，总疗程不变或略延长，总剂量增加。这种方法氧效应降低，晚期反应较低，但由于每周剂量增加，急性反应较常规放疗增加。1984年Fulton等报道对39例未分化星形细胞瘤和89例多型性胶质母细胞瘤进行了超分割和标准分割照射的前瞻性随机分组研究，超分割组，每日照射3次，每次间隔4h，结果超分割组［6141cGy／（69次×4．5周）］的中位生存期较标准分割组［5800cGy／（30次×6周）］有明显改善（P＝0．002），前者为45周，后者为29周。

3．加速分割放疗　加速分割放疗即增加每次分割剂量，总次数减少，疗程缩短，总剂量减少或不变。这种方法使急性反应和晚期反应都增加。在此基础上，Saunder等提出了连续超分割加速放疗方案（CHART），方法为每次1．5Gy，共36次，连续12d，每天3次，间隔6h，临床应用疗效令人鼓舞。1991年Herskovic等进一步改进为每次1．1Gy，共72次／24d，每天3次，周末休息。这一方案因周末停止放疗，符合实际情况需要。

加速超分割放疗的理论依据是在细胞增殖周期中以有丝分裂期（M期）和有丝分裂前期（G1期）对放射线最敏感，而在DNA合成期（S期）最不敏感，应用超分割放疗技术使第一次照射处在不敏感期的细胞进入敏感期概率增加，同时正常组织受到亚致死损伤后在3～4h恢复而肿瘤细胞受到不可逆性损害，从而提高肿瘤局部区域控制率。它具有疗程短、疗效高，与常规分割放疗相比不增加放疗不良反应的特点，是值得推广和应用的分割方案。加速超分割放疗效果优于常规分割放疗的效果，其可能原因有：①每次照射剂量的降低也降低氧增殖比，增加乏氧细胞的敏感性；②照射次数增加，增加肿瘤细胞的自我增敏，从而增加对肿瘤的杀灭；③最近许多实验和资料证实，放射治疗能促使肿瘤细胞快速增殖，包括照射杀死了肿瘤内干细胞，启动了体内自动平衡机制。有学者认为，肿瘤干细胞的加速再增殖往往是放疗局部失败的主要原因，因此在放射治疗中，时间因素对肿瘤的控制和患者的生存起很重要的作用。

4．不均等分割放疗　近年来，国内外学者报道用不均等分割照射法治疗各种肿瘤，其效果优于每天一次的常规分割照射法。不均等分割放疗，如周一剂量5Gy，周二至周五每日剂量为1．2Gy或1．0Gy，每周剂量为9．0Gy，照射总剂量平均为63．8±9．4Gy。又如，鼻咽部首次放射6．5Gy，休息2d，然后每天1．25Gy，连续放射4d为1个周期，下次再给6．5Gy，如此反复交替照射6～7个周期，周剂量11．5Gy，42～49d、30～35次总量为69～80．5Gy。有颈淋巴结转移者，首次颈切线6Gy，休息2d，然后每天1．5Gy连续放射4d，接着再次大剂量（6Gy）反复交替5周，周剂量12Gy，35d25次总肿瘤量60Gy。从近年大量放射生物学的实验研究材料得知，首次大剂量照射后，可使肿瘤内的氧合细胞达到95%的致死效应，从而剩余瘤块内的乏氧细胞百分比有所增加，经24～48h后，这部分乏氧细胞呈现再氧合，有利于再放射；其次经首次大剂量照射后，使处于高敏感期的细胞大部分致死，使处于低放射敏感期的细胞进入高敏感期，有利于肿瘤细胞周期的同步化。大剂量照射后的小剂量照射期间，对血管的损伤较小，有利于肿瘤内血管的更新分布，改善供氧条件和乏氧细胞的再氧合，目的在于使肿瘤细胞内的致死性损伤和乏氧细胞的再氧合交替出现，同时使正常组织细胞有充分修复时间，以利于彻底消灭肿瘤。从实验结果来看，采用不均等分割照射法对鼻咽癌的近期疗效优于常规分割法，且不良反应也较轻，但远期疗效与常规分割组相比并不见提高。影响不均等分割方法疗效的因素，其一是首次大剂量照射的间隔时间是否与乏氧细胞再氧合和肿瘤细胞周期的同步化所需要的时间完全吻合，这是值得探讨的；其二是首次大剂量采用6．5Gy，小剂量应用1．25Gy，这一剂量是否可使鼻咽癌的氧合细胞达到95%致死或加速肿瘤内乏氧细胞再氧合和借以提高正常组织的耐受量的最合适的一次剂量，这也需要再进一步探索。

5．其他方法　分段放疗，即将原常规放射分两个阶段，间隔2～3周。这种方法如果总剂量不增加，疗效会降低。同时追加剂量，即在常规疗程中予以小射野追加放射，以避免疗程长不能克服肿瘤增殖的缺陷。