阿司匹林抑制血小板聚集的意义

(一)血小板在血栓形成中的作用

在正常状态下,血液循环中的血小板不与其他细胞发生粘连。但在血管内皮受损或动脉粥样斑块破裂等病理情况下,通过几种受体介导的交互作用,产生血小板的黏附、激活和聚集,从而导致血管损伤部位血栓性栓子的形成。

血小板具有可结合血管内皮下基质和斑块成分(包括胶原、纤维连接蛋白和vonWillebrand因子等)的特殊受体,来引导血小板黏附。血小板与内皮下成分的接触引起血小板的黏附和激活,被激活的血小板变得平坦且脱去部分颗粒,释放形成的介质可吸引和激活更多的血小板。促使血小板相互聚集的因子主要有二磷腺苷(ADP)、血栓素A2(TXA2)和凝血酶。刚开始由血小板释放出少量的ADP,促使血小板之间的聚集,此时的血小板聚集堆是可逆性的,一旦血流加速,该血小板聚集堆仍可被冲散开;随着血小板聚集愈来愈多,活化后的血小板释放出的ADP也越来越多,成堆的血小板成为不可逆性聚集。另一个能促使血小板不可逆性聚集的因子是血小板活化时产生的TXA2,它具有强大的促黏集性,又有使血小板发生释放反应的功能。经内源性和外源性凝血过程形成的凝血酶与ADP和TXA2共同使血小板聚集成为持久性。在血小板激活过程中,细胞表面的纤维蛋白原受体(糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体)也被激活,纤维蛋白原可在这些受体间产生多重连接,借此引起血小板的聚集。凝血酶使纤维蛋白原转化为纤维蛋白,纤维蛋白构成血块的早期支架,加固血小板性血栓,使之更加稳定。

(二)主要的抗血小板药物

血小板活化和聚集的复杂模式提示许多潜在靶位可用于抗血小板治疗。目前抗血小板药主要包括环氧化酶(COX)抑制药(阿司匹林)、ADP受体拮抗药(噻氯匹定和氯吡格雷等)、磷酸二酯酶抑制药(双嘧达莫和西洛他唑)、糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药(阿昔单抗等)。

1.阿司匹林 研究证明,阿司匹林通过多种途径或机制发挥抗血小板聚集作用,但主要通过使COX多肽链第529位丝氨酸残基乙酰化,导致COX失活,阻断花生四烯酸(AA)级联反应来发挥作用。AA是膜磷脂的正常成分,血小板受到激活剂刺激后裂解膜磷脂,释放AA,COX可将AA代谢成不稳定的前列腺素内氧化物PGG2和PGH2,血小板血栓素合成酶再将PGH2转化为TXA2,而在血管内皮细胞内PGH2转化为依前列醇。小剂量阿司匹林(1mg/kg)即可抑制血小板内的COX活性,减少TXA2的生成,抑制血小板聚集。大剂量阿司匹林不仅抑制血小板的COX活性,也抑制血管内皮细胞的COX活性,减少依前列醇的合成,后者具有抑制血小板聚集和扩张血管的功能。阿司匹林不能抑制由凝血酶、ADP、胶原和儿茶酚胺等血小板激动药诱导的血小板聚集。血小板是无核细胞,不能再生成COX。阿司匹林对COX的抑制是不可逆的,因此血小板被阿司匹林抑制后其聚集功能不能恢复,直到新生的血小板进入血液循环。血小板的寿命为9~10天,每天更新10%。服用阿司匹林后直到停药后第5天,血液中的血小板才能恢复其在止血作用中的功能。

阿司匹林服用后30~40分钟即可出现血药峰值,服药1小时出现抑制血小板聚集作用,肠溶片血药峰值于服药后3~4小时出现,若为达到速效而用肠溶片时,应嚼碎服用,其量效没有依赖关系,3mg的阿司匹林即可抑制血小板聚集,2~3倍剂量可以充分抑制血小板聚集,作为预防用药目前主张剂量以75~ 150mg/d为宜,更高的剂量也不能出现更强的抑制作用。阿司匹林可引起胃出血,肠溶片是否可减少胃出血的发生尚无充分的依据。主要不良反应与其胃肠毒性及剂量有关,因此,为降低出血危险应使用低而有效的剂量。

2.ADP受体拮抗药 在生理状态下,血小板膜上的ADP受体可受红细胞、内皮细胞和血小板聚集后脱颗粒释放的ADP激活,导致血小板聚集。ADP受体拮抗药抑制由ADP受体介导的纤维蛋白原与血小板GPⅡb/Ⅲa受体的结合,因此,其抑制血小板聚集的作用较阿司匹林强。常用的药物为噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷。

噻氯匹定和氯吡格雷在体外无生物活性,对血小板没有作用,在体内通过肝脏代谢生成有活性的代谢产物而发挥抗血小板聚集作用。这两种药物通过拮抗血小板膜上的ADP受体,抑制由ADP介导的纤维蛋白原和GPⅡb/Ⅲa受体结合而发挥作用。两药起效均较缓慢,在开始治疗后4~5天抑制作用达到最大。氯吡格雷抑制ADP介导的血小板聚集作用是噻氯匹定的6倍。二者能够轻度延长出血时间。氯吡格雷和噻氯匹定对血小板ADP受体的作用是不可逆的,因而会影响血小板的整个生命周期。当新生成的血小板进入血液循环后,抑制作用逐渐减弱。停药3~4天后发生出血的危险性降低。

噻氯匹定因其主要不良反应可有高胆固醇血症、粒细胞减少、再生障碍性贫血和血栓性血小板减少性紫癜,已逐渐被氯吡格雷所取代。氯吡格雷的不良反应很少,偶可出现皮疹、严重腹泻、中性粒细胞减少和血小板减少。

普拉格雷是第三代ADP受体拮抗药,在肝脏代谢时几乎不产生非活性代谢物,故疗效优于氯吡格雷,但出血风险亦有所增加。此外,氯吡格雷抵抗患者不会发生普拉格雷抵抗。最初开发用于需要经皮冠状动脉介入治疗的急性冠状动脉综合征患者,包括需要进行支架置入术的患者,在我国尚未上市,在美国的商品名为Efient。多项临床试验显示,首剂给予60mg负荷剂量、随后每天给予10mg维持剂量的普拉格雷,可比首剂给予300mg负荷剂量、随后每天给予75mg维持剂量的氯吡格雷产生更快、更强、更持久的血小板聚集抑制作用。该药还没有应用于缺血性卒中防治的研究。

3.磷酸二酯酶抑制药 血小板内的三磷腺苷(ATP)经腺苷酸环化酶催化产生环磷腺苷(cAMP)。cAMP在磷酸二酯酶的作用下代谢为5′AMP。cAMP浓度降低可导致血小板聚集。cAMP浓度主要依赖磷酸二酯酶调节,通过抑制磷酸二酯酶活性使cAMP浓度增高,能够抑制血小板聚集。目前临床常用的药物为双嘧达莫(潘生丁)和西洛他唑。

双嘧达莫能够激活血小板腺苷酸环化酶,抑制磷酸二酯酶活性,阻断cAMP向5′AMP的降解过程。另外,双嘧达莫能降低cAMP的摄取,从而增加血浆的cAMP含量。双嘧达莫的血小板抑制作用持续时间较短,单次口服75mg后,抑制作用持续约3小时。

缓释双嘧达莫与阿司匹林复方制剂是目前惟一的抗血小板复合制剂。欧洲卒中预防研究2(ESPS-2)入组6602例缺血性卒中/TIA患者,与单用阿司匹林比较,缓释双嘧达莫(200mg)与阿司匹林(25mg)复方制剂(每天2次口服)使卒中复发的RR降低23%(P=0.006),出血风险无显著增加。而2008年完成的入组缺血性卒中/TIA患者20332例的卒中二级预防有效性试验,并没有达到预设的非劣性检验标准,缓释双嘧达莫和阿司匹林复方制剂与氯吡格雷预防卒中及血管性事件疗效相当,前者颅内出血风险显著高于氯吡格雷(风险比为1.42)。头痛是缓释双嘧达莫与阿司匹林复合制剂的常见不良反应,降低了患者的依从性。

西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ(PDFⅢ)抑制药,可抑制PDE活性和阻碍cAMP降解及转化,具有抗血小板、保护内皮细胞、促进血管增生等药理学作用,预防动脉粥样硬化和血栓形成及血管阻塞,同时还可抑制经由腺苷A1受体介导的强心作用。大规模临床试验显示,服用100mg,每日1~2次,有效率达76%~88%。用药过程中可出现头晕、头痛、心悸等现象,这可能和西洛他唑的扩张血管作用有关,大多为一过性的。2008年发表的一项在中国开展的大规模临床研究显示,西洛他唑预防卒中的效果与阿司匹林相似,但脑出血风险明显降低。

4.GPⅡb/Ⅲa受体拮抗药 目前认为,各种血小板激活药最后都通过激活血小板表面的膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体分子而发生血小板聚集反应。GPⅡb/Ⅲa受体是受体整合蛋白家族的成员,为异源二聚体,调节血小板聚集和血小板与胶原的黏附作用。纤维蛋白原GPⅡb/Ⅲa受体的配体,作为桥梁与血小板GPⅡb/Ⅲa受体交互连接,使血小板聚集。GPⅡb/Ⅲa受体的表达及其与纤维蛋白原的结合是所有血小板激动药作用的最后共同通路。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗药停用1~2天后,血小板功能部分恢复正常。此类药物有单克隆抗体和合成制剂两大类,前者为阿昔单抗,后者包括替罗非班和依替巴肽,因其口服制剂出现较多不良反应,现均为静脉给药。该类药物与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合后可形成新抗原,可发生血小板减少,肾衰竭者慎用。

阿昔单抗是第一个用于人体的单克隆抗体,可以优先识别活性状态的受体,并与其结合,从而阻止纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa受体结合。常以0.25mg/kg静脉推注,并继续以10μg/min速度滴注,抑制血小板聚集作用可维持12小时。该药可引起严重出血和血小板减少。

替罗非班是酪氨酸非肽衍生物,可选择性抑制GPⅡb/Ⅲa受体,从而阻断纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa结合,抑制血小板聚集。替罗非班4小时内按每分钟静脉输注0.15μg/kg,可产生97%的ADP引起的血小板聚集的抑制,血浆半衰期1.6小时,停药后1.5小时血小板聚集恢复正常;国内目前批准使用的替罗非班(商品名:欣维宁),具体用法为10μg/kg静脉推注,继以0.15μg/ (kg·min)静脉滴注24~36小时。

依替巴肽是合成的由二硫键联接的环状7肽,它与GPⅡb/Ⅲa高度特异的结合,阻断纤维蛋白原与GPIIb/Ⅲa结合,抑制血小板聚集。静脉输注90μg/kg,之后1μg/(kg·min)4小时,可使ADP引起的血小板聚集由静脉注射前的80%降到静脉注射后的15%。