自由基清除药

1.依达拉奉 依达拉奉(MCI-186)是于2001年4月在日本首次上市的临床上用于治疗急性脑梗死的自由基清除药。其化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(3-methyl-1-pheny1-2-pyrazolin-5-one),商品名为Radicut。依达拉奉的脂溶性高,易到达脑组织,对脑缺血具有较好的保护作用,可能是一种有效的脑保护药。细胞和动物实验的研究结果认为,其作用机制主要是消除自由基、抑制脂质过氧化和调控凋亡相关基因表达,从而减轻脑缺血及脑缺血引起的水肿和组织损伤。

日本研究者1993年12月至1996年3月在日本的108家研究机构采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照的方法观察了依达拉奉对急性脑梗死的治疗作用,结果显示,依达拉奉组的疗效显著优于安慰剂组。在12个月的随访期内,功能恢复的资料表明依达拉奉对急性缺血性脑卒中患者有持续疗效。脑卒中发作后24小时内接受治疗,疗效明显好于72小时内接受治疗。此外,对120例急性脑梗死患者的随机、双盲、空白、多中心的临床研究证实,在发病72小时内给予依达拉奉30mg,2次/d,持续2周,3个月后评价神经功能。结果表明,依达拉奉在脑梗死治疗中有显著的神经保护作用。日本对15种脑保护药进行临床Ⅲ期试验,结果只有依布硒啉、依达拉奉和烟拉文三个自由基清除药被认为有效。因此,该类药物可能成为较有开发价值的神经保护药。

但是,目前为止,依达拉奉对脑缺缺血保护的作用机制研究仍较限制于细胞和动物实验,缺乏其降低人类缺血脑组织过氧化物和氧自由基的直接证据。2006年,有研究者使用脑卒中患者血液中性粒细胞进行分析,发现依达拉奉能够显著降低中性粒细胞的活性氧自由基(ROS)水平,减少中性粒细胞产生的超氧化物产物。依达拉奉对于腔隙性脑梗死的疗效尚有待进一步观察,目前的研究结果仍未能统一。

2.自由基代谢酶类 在成年动物中已肯定SOD可显著减轻脑缺血引起的脑梗死,不仅给予外源性SOD有抗脑缺血损伤作用,而且利用转基因动物剔除或转入SOD基因后可分别拮抗和促进脑缺血的损伤。在国内,有研究者使用中药制剂及其提取物,包括刺五加、灯盏细辛等,作用于动物模型和临床患者,发现其具有提高脑缺血动物模型脑组织SOD活性和增加脑卒中患者外周血SOD水平的作用。近年国内外研究者尝试合成人类重组SOD,使其半衰期延长,易通过血脑屏障,具有较强的抗脂质过氧化能力,从而降低自由基的产生。此酶类制剂已经开始应用于临床,但是对于脑缺血缺氧疾病的治疗作用仍有待探讨。

3.维生素类 脂溶性维生素和水溶性维生素,包括维生素E、维生素A和维生素C,具有膜稳定作用、抗脂质过氧化作用或清除自由基作用,从而保护脑组织,现已广泛应用于临床。在观察性研究中发现,长期摄入较高水平抗氧化维生素类物质的人群,其心脑血管疾病发生率有较明显的下降。

维生素E是一种定位于膜中的脂质过氧基清除剂,在脂质生物膜中维生素E可终止自由基引起的级联反应,防止脂质过氧化,稳定生物膜,保护神经细胞。脑缺血时维生素E含量减少,用维生素E可减少缺血区脑组织丙二醛含量。维生素E缺乏也影响SOD、CAT及谷胱甘肽过氧化酶活性。应当注意,正常情况下脑内维生素E含量较低,神经组织对维生素E的摄取非常慢,口服维生素E需数周甚至数月才能提高脑组织的维生素E水平。OPC214117是一种维生素E类似物,能减轻大鼠脑外伤引起的行为障碍及水肿。另一种维生素E类似物MDL274722能使短暂性大脑中动脉闭塞大鼠梗死面积降低49%。胡萝卜素,即维生素A的前体,其抗氧化活性与维生素E相似,急性脑梗死患者体内胡萝卜素与维生素E水平均较正常人低。

维生素C可清除自由基,抑制膜磷脂过氧化。维生素C的另一重要作用是使维生素E再生。脑内维生素C的浓度高出血浆10倍,维生素C可能是脑内重要的神经细胞保护剂。

维生素类预防缺血性脑卒中的流行病学研究结果很不一致,甚至相互矛盾。这种不一致的结果可解释为维生素C和维生素E的氧化产物在某些情况下成为有毒性的氧化剂。

高浓度维生素C可将Fe3+还原成Fe2+,促进Fenton反应,产生OH-,损伤神经细胞。但是,只要在一定剂量下及特定时间窗内给药,它们才可以降低卒中并发症。现已证实缺血区氧化应激水平低的轻度脑梗死患者应用维生素类治疗是有益的。

4.酶抑制药 别嘌醇可竞争性抑制黄嘌呤氧化酶,阻止自由基生成,具有抗自由基的作用。但该化合物血脑屏障通透性低,酶抑作用也不完全。二甲基硫脲(DMTU)是新型的黄嘌呤氧化酶抑制药,具有较强抗自由基作用,对大鼠前脑缺血性损伤有保护作用。

非类固醇类抗炎药,如阿司匹林、吲哚美辛、前列腺环素等,通过抑制环氧酶,阻止过氧化反应,减少自由基生成,也可能有一些脑保护作用。

5.脱水药 甘露醇不但是临床常用的抗水肿药物,还可以清除自由基,阻断自由基连锁反应,减轻脑缺血后迟发性神经损伤,且清除作用较快。

6.其他 谷胱甘肽是细胞内合成的、重要的水溶性抗氧化药,在保护细胞内还原、抗氧化、维持酶活性及抑制线粒体通透性转变等方面发挥重要作用。还原型谷胱甘肽(GSH)能够催化过氧化氢以及许多有机过氧化物,产生水或有机醇。由于GSH的亲水性,外源性GSH不容易通过细胞膜进入细胞,为此有很多研究者用GSH酯代替GSH,并已经进行了一系列的动物实验。

辅酶Q在还原状态下可以成为有效的抗氧化药。动物实验研究表明,辅酶Q10对脑缺血性损伤有明显的保护作用。

中药川芎嗪具有保护SOD和Na+-K+-ATP酶的作用。

皮质类固醇分子具有清除自由基和抑制细胞膜脂质过氧化的作用。