不可否认生活方式的干预、非药物治疗的坚持是血压控制达标的基础,但绝大多数高血压病患者必须用药物治疗,并且是两种以上药物联合应用。有资料显示,只有29%的高血压病患者可以用单一药物控制,需两种降压药联合应用控制血压者达44%,而27%的高血压患者需要3种或以上药物联合方能达到控制目的。也就是说,高达71%的高血压需要联合用药才能奏效。美国预防、检测、评价和治疗高血压的全国联合委员会第7次报告(JNC-7)中提出,只要收缩压超过正常上限20mmHg,舒张压超过正常上限10mmHg,在开始治疗时就应该联合两种抗高血压药物。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)中只要是糖尿病合并高血压病必须联合2~3种抗高血压药,此时控制血压甚至比控制血糖还要重要。
几十年来治疗高血压病已积累了丰富的临床经验。传统的、单一的治疗方法已逐渐淘汰。下阶梯、个体化、小剂量、联合用药治疗高血压已被广泛关注。国内外防治高血压权威机构、专家学者认为,联合用药治疗高血压病已成为现代降压达标的核心。要想使血压达标,减少不良反应,降低并发症,减轻心血管事件,降低病死率,提高高血压病患者的生命质量,延长生命,只有联合用药才能使血压达到理想水平。
(一)阶梯疗法及个体化治疗
第一个尝试系统治疗高血压的方案为阶梯疗法。简单来讲就是此疗法推荐对所有高血压病患者首先应用利尿降压药,其剂量比现在常用的剂量要大。若无效,则加用第二阶梯药物,经典的药物是一种拮抗交感神经药物。若仍然不能满意,则加用第三阶梯药物——血管扩张药。然而,必要时还可以加用其他的药物来控制血压。以上加用各阶梯药物前,通常将原来使用的药物加至不出现不良反应的最大剂量。
世界卫生组织于1978年提出高血压病的药物“阶梯治疗”方案。这方案具有治疗简化,不良反应减少,对患者因病施治,针对性强的特点。在治疗中,血压得到适当控制,经一段时间巩固后,可试行减药,即逐步“下阶梯”的方法,直至最少的药物及最小的剂量,且仍使血压稳定,得到适用于每个患者的药物量,同时亦减少了药物的不良反应,疗效可达个体最佳水准。
多年来,阶梯疗法一直是高血压病治疗中广泛应用的方法。之后有人提出个体化治疗,使用单一药物从最低有效剂量开始,阶梯疗法被更为灵活的新疗法——个体化疗法所代替。但单一药物只能使40%~50%患者的血压得到控制,于是不得不对其余的患者增加剂量,换用他药或联合用药。美国JNC-7指出1级高血压病患者需要单药治疗,2级以上高血压病患者需要联合治疗。ESH/ESC高血压指南将高血压病患者分为2种类型,一般高血压病患者及高危高血压病患者,并指出一般高血压病患者的目标血压<140/90mmHg,高危高血压病患者的目标血压<130/80mmHg。要达到高危人群的血压目标一般都要联合治疗,因此高血压病患者常常需要多种药物联合。
尽管国家联合委员会(JNC)仍坚持以利尿降压药和β受体拮抗药作为首选药物,但世界高血压联合会(world hypertension league)则建议将利尿降压药、β受体拮抗药、钙通道阻滞药、血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗药、α受体拮抗药这6类药物中的任何一种均可作为一线用药,同时应根据个体情况选用和联用。
(二)降压药物联合治疗
对于很多高血压患者来说,单一药物治疗并不能使血压降至理想水平,甚至不能达到非高血压病患者的血压水平,而药物剂量的增加还常伴随不良反应的加大,往往使患者难于耐受,这时,最佳的选择便是联合用药。
单药治疗高血压病的达标率往往不能令人满意,2/3的患者不能达到目标血压。单一药物只能对高血压的某个机制进行调节,且多数降压药物量-效曲线低平,药物加量至剂量反应性平台后,疗效增加不多,反而导致更多的不良反应。同时,血压降低后会启动反馈调节机制,可能降低甚至抵消其作用。高血压病联合用药是指2种或2种以上抗高血压药同时应用,提高疗效的同时减少每类药的剂量,从而减少药物的不良反应,以达到控制血压的目的。其优势在于:①不同降压药物联用,其作用机制可以累加、协同或互补。②小剂量联合用药可降低单一用药的使用量,从而减少不良反应。③联合用药可改善单一药物诱导的不良代偿,钝化机体的反调节。④联用后简化治疗,提高患者依从性。⑤高血压病治疗的策略逐渐由单纯降低血压向改善高血压并发症转变。联合用药有利于改善靶器官损伤,兼顾患者存在的多种危险因素与疾病。
1.增强疗效 为了最大程度取得治疗高血压病的效果,就要求更大程度降低血压,要做到这一点,单药治疗常力不能及。有资料表明,各类降压药单独应用常规的剂量和足够的疗程时,降压程度经安慰剂校正,收缩压和舒张压平均仅下降4%~8%,往往不能达到控制高血压的目的,70%以上患者需要联合治疗才能达到血压控制目标值。收缩压和舒张压平均下降达8%~15%,常需要两种或两种以上的药物联合应用。HOT试验亦证实,单用非洛地平降压疗效48%,加服血管紧张素转化酶抑制药或血管紧张素Ⅱ受体拮抗药疗效上升为83%。为了增强疗效,联合用药比单纯增大单一药物剂量更合适。不同作用机制的药物联合应用多数能起协同作用,可减少体内平衡代偿对血压下降的限制。另外长期单用一种药,有效率往往降低,故也需联合用药。
2.增加对靶器官的保护 高血压导致靶器官损伤,各种抗高血压药对靶器官的保护作用不完全相同,联合用药可增加此作用。如血管紧张素转化酶抑制药与钙通道阻滞药合用,其逆转心肌肥厚、减少心血管事件、改善肾功能等作用优于单一用药。
3.降低不良反应 联合治疗时,减少各单一药物剂量,可减少各药的不良反应,甚至可以互相抵消某些不良反应,从而增加耐受性,提高患者依从性。例如利尿降压药和血管紧张素转化酶抑制药合用,利尿降压药、β受体拮抗药及血管扩张药合用等。
4.提高效益费用比 以往高血压治疗以单一药物为基础,单一药物治疗具有简便、花费少等优点,但也有许多缺点。①单一用药对重度高血压效果差,一般仅可控制40%~60%甚或更少患者的血压。②目前常用药物治疗窗过窄,剂量效应增加不明显,但不良反应却呈几何级数增加。③机体易产生代偿性的调节机制,对降压作用负反馈,降低甚或抵消降压效果。④无法改善患者并存疾病或针对危险因素,从而降低的疗效。针对单一用药的局限性,美国JNC-6降压治疗方案建议,2级以上高血压(≥160mmHg)需两种以上降压药联合应用,若监测血压比目标血压高20/10mmHg以上时,降压应两药联用。WHO/ISH强调30%左右的高血压病患者都需要3种或3种以上的降压药联合治疗,才能取得令人满意的疗效。
(三)药物联合应用的方案
联合使用抗高血压药物的方案大致有三类。第一类是阶梯疗法,选用一种降压药,从小剂量开始,需要时增大剂量,如有效,则长期维持,如效果不佳,则加用另一种类型的降压药物,依次类推,可加用第三种、第四种降压药物。第二类是处方自由选药组合法,让患者同时服用2种或3种降压药物,然后根据患者对治疗的反应,逐个调整剂量,取得满意效果后长期维持治疗,这种做法在临床实践中很普遍。第三类是将几种抗高血压药物以固定的小剂量配伍,组成复方制剂。将2种具有降压协同或相加作用的药物经过药理学的析因设计试验,合理决定各成分的最佳比例,制成复方片剂,也就是固定剂量的复方制剂。固定剂量复方制剂的优点是处方组分和剂量的配比合理,达到相对较大的降压效应和相对较少的不良反应;而作为一线治疗方案可以避免由1种药物开始治疗,接着增加剂量,继而再加用另一种药物的阶梯治疗方案。由于简化了治疗程序,患者服用方便,依从性好;此外,还具有更强的联合治疗制约性,以及能够降低费用。一些研究表明,固定剂量联合比处方临时联合提高了约20%的长期治疗持续性。
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