β肾上腺素能受体阻滞剂（β受体阻滞剂）在20世纪60年代问世，40余年来随着循证医学的发展，其对缺血性心脏病、慢性收缩性心力衰竭、高血压、心律失常等疾病预后改善的重要临床价值已被确立，是心血管领域极其重要的药物之一。
（一）目前我国β受体阻滞剂的使用情况不容乐观
1.我国目前药物使用率及应用剂量明显低于其他国家，远不能达到权威指南建议的使用范围和力度。这部分源于临床医师对β受体阻滞剂不良反应的顾虑，如担心β受体阻滞剂对气道疾病的潜在不良反应。在合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患者中，β受体阻滞剂往往应用不充分甚至不被使用。调查显示，仅18%的COPD合并心力衰竭的患者使用了β受体阻滞剂，而不伴COPD的心衰患者有41%使用β受体阻滞剂。调查显示，住院的ST段抬高心肌梗死患者中β受体阻滞剂使用率为62.7%～74.5%，非ST段抬高心肌梗死和不稳定性心绞痛患者中使用率分别为80%和65%～70%。对基层医院内科医师的问卷调查显示慢性心衰患者β受体阻滞剂使用率仅40%，而达到目标剂量的使用率只有1.0%。2004年所做调查情况表明，各级医师最常用的降压药排序β受体阻滞剂列第5位，使用率仅2.0%。
2.COPD患者常伴发各种心血管疾病，合并心血管疾病的COPD患者病死率显著增高。如限制和顾虑对β受体阻滞剂的使用，将使这部分患者的心血管疾病无法得到合理而有效的治疗。β受体阻滞剂能否用于COPD这类气道阻塞性疾病，其安全性究竟如何，已经成为临床医师和患者遇到的一个实际难题。近几年的荟萃分析显示，使用心脏选择性β1阻滞剂治疗COPD伴发的心血管疾病，可减轻心血管疾病相关症状，降低病死率，而不会使呼吸道症状和肺功能指标恶化，提示β受体阻滞剂不应在COPD患者中禁用。我国“β受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识”提出，对某些COPD患者而言，使用β受体阻滞剂利大于弊，COPD并非β受体阻滞剂禁忌证，除非有严重的反应性气道疾病。
（二）慢性阻塞性肺疾病（COPD）简述
1.COPD是一种具有气流受限特征的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关，主要累及肺，但也可引起全身不良效应。
2.COPD是目前全球导致死亡的第四大疾病，预计到2020年会上升到第三位的水平，并居世界疾病经济负担的第5位。COPD患病人数众多，据统计全球40岁以上成年人患病率为9%～10%，我国7个地区20 245位成年人群调查显示40岁以上人群COPD患病率为8.2%。COPD是严重危害人民身体健康的重要慢性呼吸系统疾病，患者生活质量下降，社会家庭负担沉重，是一个需要关注的重要公共卫生问题。
3.肺功能是诊断COPD的金标准，并在严重程度分级中起重要作用，应用支气管舒张药后第一秒用力呼气量（FEV1）与用力肺活量（FVC）的比值＜70%，表明存在不完全可逆的气流受限，可诊断COPD。
（三）COPD与心血管疾病
1.心血管疾病是COPD最重要的并发症 COPD患者发生心血管疾病的风险约为正常人群的2～3倍。据统计，COPD患者中合并冠心病为27%，合并慢性心力衰竭者为23%～33%，慢性心力衰竭患者中有COPD共存者占20%～30%。美国调查显示，65岁及以上的心力衰竭患者中COPD的发生率占26%，并且这部分患者预后较差。COPD患者心血管风险增加的基础机制尚不完全清楚。研究显示，COPD发病机制有全身炎症反应参与，而炎症反应也是动脉粥样硬化进展和心血管疾病发生的重要机制，另外，吸烟是COPD的主要病因之一，同时也是冠心病危险因素，因此COPD与心血管疾病的共病率较高。
2.COPD患者的病死率与COPD疾病本身和COPD合并疾病有关 合并心血管疾病对COPD患者的全因病死率有非常显著的影响。Short等的回顾性队列研究显示，随访4年余5 977例COPD患者共死亡2 005例，其中32%死于COPD本身，14%死于心肌梗死。英国Miller等报告一组40岁以上的COPD患者，在基线调查时有或没有心血管疾病，其1～3年随访期间的全因病死率分析显示，COPD合并心血管疾病患者的病死率明显高于COPD未合并心血管疾病患者；GOLD（慢性阻塞性肺疾病防治全球倡议）Ⅰ级的COPD合并心血管疾病患者，其1年和2年病死率是无心血管疾病COPD患者的3倍；其他GOLD分级合并心血管疾病患者，其病死率比无心血管疾病COPD患者平均高60%，提示合并心血管疾病对于COPD（特别是GOLDⅠ级）患者的全因病死率有显著影响。美国肯塔基大学医学中心的研究发现，肺功能受损不仅可使肺病患者的心血管事件风险升高，而且显著加速心血管疾病患者的病情进展，对超过146 000例对象随访15年的数据显示，基线时有COPD的患者，其心血管疾病发生率增高约3倍，随访期间发生或复发心血管疾病的风险增加2.4～3.9倍。
3.心血管疾病对COPD患者生活状态有不利影响 Black等发现心血管疾病与COPD不仅呈独立相关，而且COPD合并心血管疾病患者的6min步行试验距离显著低于无心血管疾病的COPD患者，提示心血管疾病与COPD的共病状态和运动能力降低相关。美国一项研究结果表明，伴有心血管病的COPD患者与不伴心血管病的COPD患者比较，存在多种并发症（关节炎、睡眠呼吸暂停、慢性疼痛、抑郁、胃食管反流、骨质疏松和糖尿病）的比例较高，且严重呼吸困难更为常见。
因此，对COPD合并或潜在心血管疾病的患者，通过治疗改善患者的心血管风险，对改善COPD患者的预后至关重要。
（四）β受体阻滞剂的心血管获益及应用现状
1.β受体阻滞剂对心血管疾病的防治有重要意义 β受体阻滞剂是治疗心血管疾病适应证最多的一类药物，除高血压、冠心病、心力衰竭和心律失常外，还广泛地应用于各种肥厚型心肌病、主动脉夹层、二尖瓣脱垂和长QT综合征等，并且常常是治疗这些心血管疾病的首选药物。β受体阻滞剂能对抗儿茶酚胺类肾上腺素能递质毒性尤其是通过β1受体介导的心脏毒性作用，是其发挥心血管保护效应的主要机制。
2.β受体阻滞药是治疗冠心病的基石 其抗心肌缺血作用通过减慢心率、增加舒张期心脏血液灌注、降低心肌收缩力和收缩压使心脏耗氧减少等机制实现。对超过3.5万例心肌梗死后存活患者的随访显示，β受体阻滞剂可降低心源性死亡、心脏性猝死和再梗死发生率，使患者生存率提高20%～25%。荟萃分析（包括82项随访研究）表明，长期应用β受体阻滞剂患者急性心肌梗死后的发病率和病死率均显著降低，β受体阻滞剂治疗使每百例患者每年减少1.2例死亡，减少再梗死0.9次。在心血管合作项目中对超过20万例心肌梗死患者的回顾性分析表明，β受体阻滞剂的应用与病死率降低有关，并独立于年龄、伴肺部疾病、糖尿病、血压、心率、肾功能、左室射血分数以及冠脉血供重建术等因素。国际及我国指南均提出，所有冠心病尤其劳力性心绞痛患者需应用β受体阻滞剂，伴陈旧性心肌梗死、心力衰竭或高血压者应优先使用，除非有禁忌证；所有的冠心病患者均应长期应用β受体阻滞剂作为二级预防；对ST段抬高的心肌梗死或非ST段抬高的急性冠脉综合征患者如急性期因禁忌证不能使用则出院前再次评估，尽量应用β受体阻滞剂改善预后。
3.β受体阻滞剂在慢性心衰治疗中具有不可取代的地位 改善心脏功能的具体机制是减慢心率、延长心室舒张期充盈时间和冠状动脉舒张期灌注时间、减少心肌氧耗、改善能量代谢、降低氧化应激反应等。心脏性猝死是心衰死亡的主要原因。根据MERIT-HF（美托洛尔缓释片治疗心力衰竭的随机干预临床试验）亚组分析，在NYHA心功能Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级的患者中猝死分别占心衰死因的64%、59%和33%，而β受体阻滞剂可使猝死率显著降低达41%～44%，这种获益是其他药物所未能达到的。CIBISⅡ研究（比索洛尔心功能不全研究）和COPERNICUS研究（卡维地洛对累积生存率影响的随机、前瞻性研究）的阶段性分析显示心衰患者死亡率可分别降低34%和35%。国外指南推荐应用美托洛尔缓释片、比索洛尔和卡维地洛这3种β受体阻滞剂正是基于这些试验的充分证据。我国共识提出，β受体阻滞剂适用于所有慢性收缩性心衰患者，对于NYHA心功能Ⅱ、Ⅲ级患者以及阶段B、NYHA心功能I级（LVEF＜40%）者均须终身应用β受体阻滞剂，除非有禁忌证或不能耐受；NYHA心功能Ⅳ级者待病情稳定后在严密监护下应用；尽早开始应用有可能防止死亡。
4.β受体阻滞剂是高血压指南推荐用于起始和维持用药的五大类降压药物之一 通过降低心排血量、抑制肾素释放和血管紧张素Ⅱ产生、阻断能增加交感神经末梢释放去甲肾上腺素的突触前α受体及降低中枢缩血管活性等发挥抗高血压作用。
5.β受体阻滞剂还是唯一能减少心脏性猝死而降低总死亡率的抗心律失常药物 其具有心脏直接电生理作用，可通过减慢心率、抑制异位起搏点自律性、减慢传导和增加房室结不应期、下调交感活性和抗心肌缺血等机制发挥其抗心律失常作用。其应用指征作为Ⅰ类推荐的包括部分窦性心动过速、心房颤动伴快速心室反应、室性心动过速风暴、交感神经兴奋性快速性心律失常及某些类型长QT综合征等。
（五）β受体阻滞剂的药理介绍
1.适用范围 除了在心血管领域广泛应用外，β受体阻滞剂还用于临床医学的很多非心血管疾病领域，包括神经精神性疾病如偏头痛预防、特发性震颤、情境性焦虑和戒酒综合征等，内分泌疾病如甲状腺毒症、甲状旁腺功能亢进和嗜铬细胞瘤等。
2.作用机制 在体内β肾上腺素能受体（β受体）广泛分布于大部分交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上，β受体阻滞药选择性地结合β受体，竞争性、可逆性拮抗β肾上腺素能刺激物对各器官的作用。β受体分为β1受体、β2受体和β3受体3种类型。人体交感神经活性主要由β1和β2受体介导，心、肺以及全身的周围组织均有β1和β2受体，但不同组织和脏器内β1、β2受体的分布密度和亲和力不同。β1受体主要分布于心脏和脂肪组织，多由去甲肾上腺素和肾上腺素所激动，兴奋时可使心率加快、心肌收缩加强、肾素分泌增加；同时β1受体还介导交感神经系统儿茶酚胺的作用，参与心力衰竭和高血压的发病过程。β2受体分布于血管和支气管平滑肌等，主要由肾上腺素激动，兴奋时表现为支气管扩张、血管舒张、胰岛素分泌增加和糖原分解增强。气道平滑肌尤其是外周气道以β2受体为主，此外β2受体还存在于气道上皮、黏膜下腺、肺动脉内皮、肺动脉平滑肌、肺泡壁中以及许多免疫细胞表面。β3受体主要存在于脂肪细胞，可激动引起脂肪分解。
3.β受体阻滞剂的选择性分类 根据对β受体的选择性将β受体阻滞剂分为：①非选择性阻滞剂：可以同时阻断β1和β2受体，如普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔和纳多洛尔，主要影响心率、心脏传导和收缩力，对β2受体的阻滞可导致平滑肌收缩，在气道高反应性人群会导致支气管痉挛；②选择性β1受体阻滞剂：主要阻断β1受体，对β2受体影响较小，如美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔和奈比洛尔；③兼有α受体阻断作用的β受体阻滞剂：兼有β1、β2受体和α1受体阻滞作用，如拉贝洛尔和卡维地洛。β受体阻滞剂对心血管的有益作用主要归因于对β1受体的阻滞，β2受体的阻滞多与不良反应密切相关，可引起气道、血管平滑肌收缩，骨骼肌和肾血流量减少；增加呼吸道阻力甚至诱发支气管痉挛；增加精神紧张和低血糖或吸烟时的升压反应等。另外需要指出β受体阻滞剂的选择性是相对的，为剂量依赖性，高剂量时将使选择性减弱或消失。
4.β受体阻滞剂还分为脂溶性和水溶性 脂溶性β受体阻滞剂（如美托洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔）可迅速被胃肠道吸收，并在胃肠道和肝被广泛代谢，口服生物利用度低（10%～30%），当肝血流下降（如老年人、心力衰竭、肝硬化）时药物容易蓄积；另外脂溶性药物较易进入中枢神经系统，故能作用于中枢阻断交感神经，增强迷走神经对心脏的作用，减少猝死的发生。水溶性β受体阻滞剂（如阿替洛尔）在胃肠道吸收不完全，以原型或活性代谢产物从肾排泄，与肝代谢药物无相互作用，很少穿过血脑屏障，当肾小球滤过率下降（老年人、肾功能障碍）时半衰期延长。
（六）COPD患者应用β受体阻滞剂的相关研究
1.初始的不足 β受体阻滞剂刚上市时是非选择性药物，对β1和β2受体有相同的亲和力，使用剂量大，由此产生了一些呼吸系统不良反应。一些研究报道，气道阻塞疾病患者在服用非选择性β受体阻滞剂后，出现呼吸困难加重、FEV1下降和对β受体激动剂的反应性下降，如普萘洛尔可以引起明显的肺通气功能下降。
2.β受体阻滞剂可以使心血管患者受益 由于COPD患者的心血管疾病风险明显增加，β受体阻滞剂治疗能起到重要作用，如其应用不足可能会影响患者的预后。如何权衡β受体阻滞剂在COPD合并心血管疾病患者的利弊，是临床迫切需要解决的问题。为此学界开展了很多研究，探讨β受体阻滞剂的应用对COPD患者呼吸系统及心血管系统的影响，现在已有了一些研究结果。
（1）近期一项研究纳入1996－2006年期间2 230例45岁以上的COPD患者，其中665例使用β受体阻滞剂，1 565例未使用β受体阻滞剂，经过平均7.2年的随访共686例患者死亡，使用β受体阻滞剂组死亡比例为27.2%，未使用β受体阻滞剂组死亡比例32.3%（P＝0.02），1 055例发生1次以上COPD急性加重，使用β受体阻滞剂组发生比例为42.7%，未使用β受体阻滞剂组发生比例49.3%（P＝0.005），提示β受体阻滞剂可以减少COPD患者全因死亡率，并降低发生COPD急性加重的风险。
（2）新近发表的一项研究是Short等对苏格兰2001－2010年期间5 977例年龄超过50岁的COPD患者开展的回顾性队列研究，根据FEV1水平划分COPD分级，患者中COPD 1级者占15%、2级占55%、3级占25%、4级占5%，患者给予COPD阶梯治疗方法，平均随访4.35年，有819例（13.7%）患者同时使用了β受体阻滞剂（88%为心脏选择性），分析显示使用β受体阻滞剂者随访期间的FEV1无明显改变，且患者全因病死率降低22%，在降低心肌梗死死亡和COPD死亡方面有同样效果。同时研究显示，在COPD阶梯治疗的各个阶段，合用β受体阻滞剂都有能降低全因病死率，与对照组（仅吸入短效β受体激动剂或短效抗毒蕈碱药物）相比，接受吸入性皮质激素＋长效β受体激动药＋噻托溴铵治疗的患者合用β受体阻滞剂的校正全因死亡危险比为0.28（95%置信区间0.21～0.39），而不加β受体阻滞剂者为0.43（95%置信区间0.38～0.48）。研究者认为，在有效的COPD阶梯治疗基础上合用β受体阻滞剂，可以降低心血管风险，并且不会对肺功能产生不利影响。
3.选择性β1阻滞剂的进步。
（1）研究显示，COPD患者使用选择性β1阻滞剂未影响呼吸道症状及肺功能指标。MERIT-HF研究报告，使用美托洛尔的患者与使用安慰剂患者对比，呼吸道系统的不良反应基本相同。研究报道，大多数心力衰竭伴COPD（EF＜0.45，FEV1占预计值的40%～70%）的患者，能耐受比索洛尔逐步加量到CIBIS－Ⅱ所要求的目标剂量，而并不产生气道阻塞的临床症状。Salpeter对1966－2001年期间COPD患者使用β受体阻滞剂的研究进行荟萃分析，结果显示与安慰剂组相比，COPD患者使用单剂或长疗程的心脏选择性β1受体阻滞剂，未出现FEV1下降，未诱发呼吸系统症状，亚组分析显示严重慢性气道阻塞患者也未出现呼吸系统的不良反应。国内荟萃分析汇总20个心脏选择性β受体阻滞剂治疗COPD的随机盲法对照试验，证实与安慰剂比较，单剂或较长期的选择性β受体阻滞剂治疗未对FEV1和呼吸系统症状产生明显影响，未增加COPD急性加重的风险，也未明显影响β受体激动剂的治疗效果。2007年美国心脏协会科学文告就已指出，对于轻至中度反应性呼吸道疾病患者，心脏选择性β1阻滞剂不会导致临床显著呼吸道不良反应，这些患者不应当禁用β受体阻滞剂。
（2）另外研究显示，COPD患者使用β受体阻滞剂可以改善预后。1998年美国心血管协作计划表明，对于轻、中度无支气管痉挛的COPD患者，使用β受体阻滞剂的COPD患者生存率高于没使用β受体阻滞剂的COPD患者。国际循证医学协作组的研究表明，COPD患者不应当禁用心脏选择性β受体阻滞剂。Chen等报道，在调整了相关因素后，COPD或哮喘人群接受β受体阻滞剂治疗者的一年病死率低于未使用β受体阻滞剂患者（相对风险为0.85，95%置信区间0.73～1.00），与不合并COPD或哮喘者相似（相对风险为0.86，95%置信区间0.81～0.92），使用β受体阻滞剂同时仍接受β受体激动剂治疗及严重COPD或哮喘患者未能获益。Dransfield等回顾调查了1999－2006年的825例COPD急性加重期使用β受体阻滞剂对住院病死率的影响，多元回归分析显示β受体阻滞剂的使用会减少住院病死率。Gestel等调查了3 371例心血管手术的患者，其中部分患者合并COPD，在这些患者中服用β受体阻滞剂不会影响术后患者的生活质量，还会降低这些患者的术后病死率。
（七）合并COPD时可以使用β受体阻滞剂
1.轻至中度COPD患者，选择性β1受体阻滞剂不会导致临床显著呼吸道症状和肺功能恶化，并可降低患者全因病死率，使用β1受体阻滞剂治疗利大于弊，在有明确或潜在心血管风险的COPD患者中，不应当禁用β受体阻滞剂，尤其是可以在有效COPD阶梯治疗的基础上合用β受体阻滞剂。
2.临床医师在用药前应评价患者肺功能，在用药过程中观察病情。
3.尽可能使用临床证据充分的β1受体阻滞剂（如美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛），治疗自小剂量起始，逐渐加量，根据患者的耐受性进行调整。减量时同样需缓慢，防止病情反弹。
4.虽然动物和人群试验报道支气管哮喘中应用选择性β1受体阻滞剂也可能获益，但在目前证据不充分的条件下，仍不推荐在支气管哮喘或COPD合并哮喘患者应用β受体阻滞剂。
要点提示
现状：全科医师在治疗合并COPD的患者中，β受体阻滞剂往往应用不充分甚至不被使用，这与其非选择性药物可以引起明显的肺通气功能下降有关。随着越来越多的循证医学证据，“除非有严重的反应性气道疾病，COPD并非β受体阻滞剂禁忌证”已经取得专家共识。
分类：
①非选择性阻滞剂：如普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔和纳多洛尔；
②选择性β1受体阻滞剂：美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔和奈比洛尔等；
③兼有α受体阻断作用的β受体阻滞剂：如拉贝洛尔和卡维地洛。
注意事项：
①轻至中度COPD患者，有明确或潜在心血管风险时，可以在有效COPD阶梯治疗的基础上合用选择性β1受体阻滞剂；
②用药前应评价患者肺功能并在用药过程中观察病情；
③自小剂量起始使用β1受体阻滞剂，逐渐加量，治疗根据患者的耐受性进行调整；
④减量时同样需缓慢，防止病情反弹；
⑤不推荐在支气管哮喘或COPD合并哮喘患者应用β受体阻滞剂。
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