新生儿疾病筛查

一、概　　述

（一）概念和意义

1．新生儿疾病筛查（neonatal screening）　是指在新生儿期对某些危害严重的一些先天性疾病、遗传性出生缺陷病进行群体普查，以期早期诊断，早期治疗，避免或减少智能残疾，提高出生人口健康素质。该类疾病在新生儿期甚至在小婴儿期常缺乏特异性症状，一旦出现症状已形成了不可逆损伤，失去了治疗良机；但患儿在新生儿期，血液内已有生化代谢等变化，因此在新生儿期以通过实验方法可作出早期诊断。为方便专项技术管理，我国新生儿疾病筛查分为新生儿遗传性代谢病筛查和新生儿听力筛查。

新生儿疾病筛查是现代预防医学的一项重要内容，对优生优育、提高出生人口素质具有深远而积极的意义，也是从根本上降低出生缺陷高发的重要措施之一。

2．遗传性代谢缺陷（inborn errors of metabolism，IEM）　出生缺陷（inborn errors）指由于先天性、遗传性和不良环境等因素引起的在出生时存在的各种结构性畸形和功能性异常的总称。出生缺陷疾病种类繁多，总发病率约为5%。其中遗传性代谢缺陷以及听力障碍属肉眼不可见、功能异常性出生缺陷。如广东省是珠蛋白生成障碍性贫血和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症的高发区，IEM缺陷发病率高达17．89%。

3．新生儿筛查的社会效益和经济效益

（1）社会效益：避免或减少伤残儿，控制出生缺陷，提高出生人口健康素质。

（2）经济效益：成本／效益分析。

成本：社会总投入资金。

效益：由于实施了新生儿筛查，从而避免了经济损失。根据卫生部卫生经济学专家新生儿筛查（1998）成本效益分析项目进行计算，包括①直接损失。住院2周，门诊诊治3年；交通费；养育照顾；特殊教育。②间接损失。丧失劳动力30年；母亲丧失50%的就业收入18年。按广州市2007年相关数据，如不进行新生儿筛查，广州市每例IEM残疾儿给社会造成的经济损失为150万元，广州市新生儿筛查的成本／效益约为1／8。

（二）新生儿筛查的IEM疾病

1．新生儿筛查的IEM疾病一般应符合以下条件：①有一定的发病率；②危害严重且早期无特殊症状；③可以治疗或预防；④筛查方法简单、有效、价廉，适合于大规模进行；⑤应结合国家或地区的疾病谱和发病率、经济发展水平以及卫生技术力量来确定筛查病种。

2．新生儿筛查的IEM谱（表4-17）

表4-17　新生儿遗传代谢病筛查需求

目前新生儿筛查的主要IEM有：苯丙酮尿症（PKU）和四氢生物蝶呤缺乏症（BH4D）、先天性甲状腺功能减退（CH）、先天性肾上腺皮质增生症（CAH）、G-6-PD缺乏症、珠蛋白生成障碍性贫血（THA）、半乳糖血症（GaL）以及其他应用串联质谱筛查的IEM，如枫糖尿症（MSUD）、Citrin蛋白缺陷病（瓜氨酸血症和婴儿肝内胆汁淤积症）、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷（OTCD）、酪氨酸血症（TYR）、甲基丙二酸血症或丙酸血症（MMA／PA）、中链酰基辅酶A脱氢酶缺陷（MCAD）、其他氨基酸代谢障碍、有机酸代谢障碍、脂肪酸氧化障碍等。

（三）新生儿疾病筛查的组织和管理

图4-27　新生儿疾病筛查程序

1．政府规划决策与组织督导　新生儿疾病筛查技术服务的最终落脚点在于改善出生人口的质量，是与我国“控制出生人口数量，提高出生人口质量”的人口战略、经济社会持续发展战略密切相关的重要公共卫生内容，故此政府及其卫生行政部门的作用不可或缺，应起到规划决策、组织实施、定期督导等作用。

2．新生儿疾病筛查网络的组成和建立　在卫生行政部门的领导下，由区域内采血机构、新生儿筛查中心或实验室检测机构（一般只设一个中心为宜）、区域保健管理机构等组成。

3．筛查网络管理　新生儿疾病筛查技术服务由先后发生、环环相扣、互相影响的多个技术服务环节组成（图4-27）。

（1）机构的功能和人员的职责：按照国家和省级新生儿疾病筛查有关管理办法的基本要求和技术规范，各地应制定有关新生儿疾病筛查实施细则，规定各种机构应完成的技术环节和各类人员相应的职责，机构和人员应各尽其责，共同规范完成程序化的新生儿疾病筛查技术服务。

（2）新生儿疾病筛查质量

宏观目标：通过为区域提供安全有效的新生儿疾病筛查技术服务，最大限度地控制IEM缺陷，使残疾不发生或少发生。

具体指标：医院参与率、筛查知晓率、筛查覆盖率、标本合格率、阳性召回率等。

（3）筛查网络管理内容：①区域内各采血机构是否开展了新生儿疾病筛查服务（即网络组织的完善性）；②区域内各采血机构所提供的新生儿疾病筛查服务质量够不够好（即技术服务的规范性）；③是否达到了区域新生儿疾病筛查目标（即新生儿筛查的有效性）；④有无因制度漏洞、技术失范、人员失责造成病人漏诊、误诊、误治损伤的可能性（即新生儿筛查的安全性）。

（四）新生儿疾病筛查技术规范

实施新生儿疾病筛查必须参照卫生部《新生儿疾病筛查技术规范》（卫妇社发［2010］96号）规范筛查采血、检测、召回、早期诊治和长期追访。

普及和规范开展新生儿疾病筛查是我国母婴保健规划的基本任务之一，应当按照卫生部令《新生儿疾病筛查管理办法》及《新生儿疾病筛查技术规范》积极开展新生儿疾病筛查服务。新生儿疾病筛查工作者任重道远，需要增强紧迫感、责任感和使命感，各方同道齐心合作，使我国新生儿疾病筛查工作实现其应有的社会效益和经济效益，为提高我国人口素质起到越来越重要的作用。

（五）新生儿疾病筛查早期诊治

通过开展新生儿疾病筛查可实现CH、PKU或BH4D、G-6-PD缺乏症、THA、CAH、GAL等IEM的早期诊断和早期治疗，避免死亡和残疾，使IEM缺陷患儿同正常儿童一样健康成长，提高出生人口素质。

（江剑辉）

二、新生儿先天性甲状腺功能减退症

【ICD-10编码】　E03．102

先天性甲状腺功能减退症（congenital hypothyroidism，CH）是一种由甲状腺素缺乏或甲状腺素受体缺陷引起的常见内分泌代谢异常综合征。CH的典型临床表现是婴幼儿生长发育障碍所引起的身材矮小和智能低下。由于新生儿期CH常无特异性临床症状或症状轻微，开展新生儿筛查可对CH早期诊断和早期治疗，避免生长发育障碍，提高人口素质。

【发病率】

CH散发于世界各地，碘缺乏地区发病率可能异常增高。2010年全国新生儿疾病筛查资料显示CH发病率为1／2　050，广州市妇女儿童医疗中心新生儿筛查中心资料显示广州地区1989—2011年170万新生儿筛查结果显示CH发病率为1／2　567。

【病因】

新生儿筛查可检出促甲状腺素（TSH）增高的CH，病因如下。

1．甲状腺发育不良，包括单侧、双侧或峡部甲状腺缺如、体积过小、发育不全；异位甲状腺。

2．甲状腺激素合成障碍，包括TSH受体缺陷、钠-碘协同转运体缺陷、甲状腺过氧化物酶缺陷，碘化酪氨酸脱碘酶缺陷、甲状腺球蛋白合成障碍等。

3．碘缺乏。

4．早产儿甲状腺功能未成熟。

5．新生儿暂时性甲状腺功能低下，多见于妊娠晚期胎儿或新生儿接受X线、母源性甲状腺抗体（过氧化物酶抗体或甲状腺球蛋白抗体等）作用或甲状腺抑制物（甲硫氧嘧啶、丙硫氧嘧啶、胺碘酮、131I制剂等）作用。

【异常代谢】

1．甲状腺素（T4）、三碘甲状腺原氨酸（T3）合成或分泌减少，TSH增高。

2．机体细胞内氧化作用、酶活力及新陈代谢降低。

3．蛋白质的合成减少，糖的吸收、分解、利用以及脂肪的分解和利用降低。

4．生长发育停滞，脑发育严重受损。

5．机体肌肉、循环、消化系统功能低下；钙、磷在骨质中的合成代谢和骨、软骨的生长障碍。

【新生儿筛查及注意事项】

国际公认新生儿CH筛查是新生儿筛查的奠基石之一，血片采集时间应定于新生儿生后3～7d为宜，提早采血易导致假阳性率增高。筛查血片晾干后通过全市EMS递送系统递送至广州市新生儿筛查中心实验室。检测筛查血片TSH筛查CH，TSH＞9．0mU／L判断为CH筛查阳性，其中TSH＞25．0mU／L为CH高风险阳性；9．0＜TSH≤25．0mU／L为CH低风险阳性（表4-18），均需召回患儿复查和进一步确诊检查。操作流程见图4-28。

表4-18　新生儿先天性甲状腺功能减退症筛查阳性结果风险分级

新生儿先天性甲状腺功能减退症筛查操作流程见图4-28。

图4-28　新生儿先天性甲状腺功能减退症筛查操作流程

【召回和确诊】

1．召回　凡筛查阳性者均应及早通知和召回。广州市新生儿筛查中心应用新生儿遗传代谢病筛查信息系统及其短信发送平台，以手机短信将CH筛查阳性结果通知其家长或监护人。家长或监护人也可登录广州市新生儿筛查中心网站www．gznsn．net查询其小孩的筛查结果。由家长或监护人提供新生儿筛查条形码采血号，患儿的诊治医师亦可登录该网站查到筛查结果。

2．复查　凡CH筛查阳性者须召回采集复查血片，进行复查检测，复查结果仍呈阳性者则进一步行确诊检查。

3．确诊检查

（1）血清甲状腺功能指标：①确诊指标为血清TSH、游离甲状腺素（FT4）浓度；②血TSH增高、FT4降低者，诊断为先天性甲状腺功能减退症；③血TSH增高、FT4正常者，诊断为高TSH血症。

（2）甲状腺彩超及多普勒检查可提供甲状腺声像和甲状腺血流动力学结果，有助于诊断。

4．其他检查　除进行确诊检查外，还可进行：①血常规；②代谢生化检查；③血微量元素检测；④甲状腺核素显像检查；⑤智能发育评估等。

【临床表现】

1．新生儿期　广州市妇女儿童医疗中心新生儿筛查中心的研究表明，新生儿期仅有6%的CH由于临床疑似CH而获得诊断，大多数新生儿CH无特异性表现，或者仅有轻微症状和（或）体征，如不进行新生儿筛查CH难于早期诊断。如果仔细询问家族史、围生期病史及相关检查亦可能发现可疑线索，如胎儿早期孕母妊娠剧吐、胎动减少、胎心率过缓、过期产、巨大儿、面部臃肿、皮肤粗糙、少哭、哭声低下、吸吮反应差、低体温、嗜睡、便秘、黄疸延迟消退、前后囟较大、腹胀、脐疝、心率缓慢、心音低钝等。

2．婴幼儿和儿童期　婴幼儿和儿童期就诊的CH多已出现身材矮小、智能低下等特异性表现，包括：①体格生长落后，严重身材矮小，躯体长，四肢短，上、下部量比值异常增高＞1．5；②神经系统发育迟缓、停滞、功能障碍，智能低下、注意力下降、运动发育落后、行走延迟，并常伴有听力减退、感觉迟钝、嗜睡，严重者可昏迷；③消化道功能低下，食欲缺乏、腹胀、便秘等；④心血管功能低下，脉搏慢、弱，心音低钝，心脏扩大，心包积液，胸腔积液等；⑤特殊面容，面部臃肿、表情淡漠、眼距宽、鼻梁扁平、唇厚舌大、舌伸口外、眼睑水肿。

【临床类型】

1．持续性先天性甲状腺功能减退症。

2．暂时性先天性甲状腺功能减退症。

3．继发性先天性甲状腺功能减退症。

【治疗】

1．治疗原则

（1）一旦确诊，立即治疗。

（2）新生儿筛查TSH值超过40mU／L，或者甲状腺B超显示甲状腺缺如或发育不良，可不必等血清甲状腺功能检查结果，立即开始左甲状腺素（L-T4）治疗。其他筛查阳性新生儿应等待血清甲状腺功能检查结果后再决定是否给予治疗。

（3）甲状腺素替代治疗首选左甲状腺素。

（4）新生儿甲状腺功能减退症初始治疗剂量6～15μg／（kg·d）。每日1次口服，目的是尽早使FT4、TSH恢复正常。治疗后2周抽血复查，根据血FT4、TSH浓度调整L-T4治疗剂量。

（5）甲状腺激素维持剂量必须个体化，维持FT4在平均值至正常上限范围。当TSH增高或同时FT4减低时，应增加L-T4剂量；当FT4过度增高时，应减少L-T4剂量。

2．随访计划

（1）开始治疗后，2周后进行首次随访复查。

（2）治疗过程中，1岁内患儿每2～3月复查1次；1—3岁，每3～4个月复查1次；3岁以上，每6个月复查1次；6岁以上，每6～12个月复查1次。

（3）随访内容在1岁、3岁、6岁时进行智能发育评估。

3．停药观察　甲状腺发育不良所致持续性CH需要终身治疗，其他患儿可在正规治疗2～3年后尝试停药1个月，复查甲状腺功能（TSH、FT4），行甲状腺彩色超声和甲状腺核素显像检查。停药后如TSH增高或伴有FT4降低，诊为持续性CH，给予甲状腺素终身治疗；停药后如甲状腺功能正常者诊为暂时性甲状腺功能减退症，继续停药并定期随访1年以上。

（江剑辉）

三、新生儿苯丙酮尿症

【ICD-10编码】　E70．101

苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）是因苯丙氨酸羟化酶基因（phenylalanine hydroxylase，PAH）突变导致的一种可造成儿童智力损害的常染色体隐性遗传病，1961年Guthrie开展了PKU新生儿筛查，此后新生儿筛查在各国推广。

【发病率】

PKU的发病率有种族和地区的差异。北爱尔兰约为22．7／10万，德国约为17．3／10万，美国约为7．1／10万，日本约为1．3／10万。根据中华预防医学会新生儿筛查学组收集的1　796万各地新生儿筛查数据，我国平均发病率为8．5／10万，西北地区最高达15／10万，广州市妇女儿童医疗中心新生儿筛查中心于1989—2011年170万新生儿筛查结果显示，广州市PKU发病率为3．87／10万，呈“北高南低”态势。

【病因】

PKU的致病基因PAH基因定位于染色体12q23．2，PAH基因全长约90kb，有13个外显子和12个内含子，编码451个氨基酸。自PAH基因被定位并克隆以来，国际上已经报道500余种PAH基因突变类型，突变具高度遗传异质性。PAH基因突变研究结果表明，所有外显子、内含子、5′-UTR和3′-UTR区都有突变存在，但以外显子7的突变较为集中，且突变不能单从CpG位点解释。突变类型多样，包括氨基酸置换、翻译提早终止、mRNA剪切异常、阅读框架移位等，其中60%为单个碱基置换的错义突变。另外，突变呈现高度种族和地区差异。

PKU属常染色体隐性遗传，其特点是：①患儿父母都是致病基因携带者（杂合子）；②患儿从父母各得到1个致病基因，是纯合子；③患儿母亲每次生育有1／4可能性为PKU患儿；④近亲结婚的家庭，后代发病率较一般人群为高。

【异常代谢】

苯丙氨酸（phenylalanine，Phe）是人体必需氨基酸，食入体内的苯丙氨酸一部分用于蛋白质的合成，一部分通过苯丙氨酸羟化酶作用转变为酪氨酸，用于合成甲状腺激素、黑色素、多巴、肾上腺素以及多种神经递质，仅有少量的苯丙氨酸经过次要的代谢途径在转氨酶的作用下转变成苯丙酮酸。因PAH基因突变导致PAH活性降低或丧失，或PAH的辅酶四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）缺乏均可使机体肝组织苯丙氨酸代谢紊乱，包括：①苯丙氨酸异常增高，影响中枢神经系统发育，导致智能发育落后。高浓度的苯丙氨酸及其异常代谢产物抑制酪氨酸酶，使黑色素合成减少。②酪氨酸及其正常代谢产物如某些神经递质的前质合成减少。③苯丙氨酸次要代谢途径增强，生成异常代谢产物苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸增多，并从尿中大量排出。苯乳酸使患儿尿液具有特殊的鼠尿臭味。

【新生儿筛查及注意事项】

新生儿PKU筛查的检测指标为全血苯丙氨酸，血苯丙氨酸水平与蛋白质摄入有关，血片采集前新生儿应当哺乳或喂奶8次以上，给予充分的蛋白质负荷，以免筛查假阴性的发生。一般以苯丙氨酸＞120μmol／L（2mg／dl）为阳性切值，故实施新生儿筛查时有如下注意事项。风险程度分为低风险和高风险两级（表4-19）。操作流程见图4-29。

表4-19　新生儿苯丙酮尿症筛查阳性结果风险分级

图4-29　新生儿苯丙酮尿症筛查操作流程

【召回和确诊】

1．召回　凡筛查阳性者均应及早通知和召回。广州市新生儿筛查中心应用新生儿遗传代谢病筛查信息系统及其短信发送平台，以手机短信将PKU筛查阳性结果通知其家长或监护人。家长或监护人也可登录广州市新生儿筛查中心网站www．gznsn．net查询其小孩的筛查结果。由家长或监护人提供新生儿筛查条形码采血号，患儿的诊治医师亦可登录该网站查到筛查结果。

2．复查　凡PKU筛查阳性者须召回采集复查血片，进行复查检测，复查结果仍呈阳性者则进一步行确诊检查。

3．确诊检查

（1）血Phe、Phe／Tyr测定。

（2）尿蝶呤谱分析。

（3）口服四氢生物蝶呤负荷试验。

（4）全血双氢蝶啶还原酶测定。

（5）PAH基因或BH4基因检测。

【临床表现】

患儿出生时大多表现正常，新生儿期无明显特殊的临床症状，部分患儿可能出现喂养困难、呕吐、易激惹等非特异性症状。未经治疗的患儿3～4个月逐渐表现出智力发育落后和运动发育落后，头发由黑变黄，皮肤白，全身和尿液有特殊鼠臭味，常有湿疹。

典型的患儿临床表现有程度不等的智能低下，患者头发、皮肤颜色浅淡，尿液、汗液中散发出鼠臭味，伴有精神行为异常。随着年龄增长，患儿智力落后越来越明显，年长儿约60%有严重的智能障碍（IQ低于50）。2／3患儿有轻微的神经系统体征，如肌张力增高、腱反射亢进、小头畸形等。约1／4患儿有癫发作，常在18个月以前出现，可表现为婴儿痉挛性发作、点头样发作或其他形式。约80%患儿有脑电图异常，异常表现以癫样放电为主。经治疗后血苯丙氨酸浓度下降，脑电图亦明显改善。PKU患者除了有智能低下外，可出现一些行为、性格的异常，如忧郁、多动、自卑、孤僻自闭等。

【诊断】

新生儿血苯丙氨酸浓度持续＞120μmol／L为高苯丙氨酸血症（HPA）。对于临床和新生儿筛查检出的高苯丙氨酸血症，排除BH4缺乏症后，苯丙氨酸浓度＞360μmol／L可诊断为苯丙酮尿症，血苯丙氨酸≤360μmol／L为轻度HPA。

对于高苯丙氨酸血症，从病因上将高苯丙氨酸血症分为两大类，即苯丙氨酸羟化酶缺乏和PAH的辅酶四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）缺乏。根据我国新生儿筛查和高苯丙氨酸血症鉴别诊断数据，绝大多数（85%～90%）高苯丙氨酸血症为PKU，10%～15%的高苯丙氨酸血症为四氢生物蝶呤（BH4）缺乏症，两类高苯丙氨酸血症治疗方法不同，早期鉴别诊断十分重要。

BH4缺乏症又称非经典型PKU或恶性PKU，患儿除了有典型PKU表现外，神经系统表现较为突出，如躯干肌张力下降，四肢肌张力增高，不自主运动，震颤，阵发性角弓反张，顽固性惊厥发作等。BH4缺乏症者单独用低苯丙氨酸饮食治疗可使血苯丙氨酸浓度下降，但神经系统的症状仍呈持续性进展。因此，所有高苯丙氨酸血症都应进行常规鉴别诊断。诊断主要依靠高效液相色谱法（HPLC）测定尿中新蝶呤（N）和生物蝶呤（B）。如因6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTPS）缺乏时所致的BH4缺乏症，尿中新蝶呤明显增加，生物蝶呤降低，N／B增高，B%＜10%以下。如为二氢蝶呤还原酶（DHPR）缺乏时，N正常，B明显增加，N／B降低，B%可增高。三磷酸鸟苷环化水解酶（GTPCH）缺乏者，尿中N和B均非常低，N／B正常。因特异性酶的测定较为复杂困难，可进一步做BH4负荷试验以助诊断。

除新生儿筛查和确诊检查外，其他检查包括：①血常规、尿常规；②代谢生化检查；③脑电图；④CT和MRI检查；⑤智能发育评定。

【临床类型】

1．经典型苯丙酮尿症：PAH缺陷，Phe＞1　200μmol／L。

2．中度苯丙酮尿症：PAH缺陷，360μmol／L＜Phe≤1　200μmol／L。

3．轻度高苯丙氨酸血症：PAH缺陷，120μmol／L＜Phe≤360μmol／L。

4．BH4反应性高苯丙氨酸血症：PAH缺陷，BH4负荷24h血Phe浓度较基础值下降＞30%。

5．BH4缺乏症：BH4缺陷。

【遗传咨询和预防】

1．PKU属常染色体隐性遗传，其特点是：①患儿父母都是致病基因携带者（杂合子）；②患儿从父母各得到1个致病基因，是纯合子；③患儿母亲每次生育有1／4可能性为PKU患儿。

2．避免近亲结婚。

3．对PKU高危家庭进行杂合子基因携带者筛查。

4．开展和普及新生儿疾病筛查，可及早发现PKU患儿，尽早开始治疗，防止发生智力低下。

5．对成年女性PKU患者，应当告知怀孕之前6个月起严格控制血苯丙氨酸浓度，直至分娩。

【治疗】

1．治疗原则　PKU是第1种可通过饮食控制治疗的遗传代谢病。天然食物中均含有一定量的苯丙氨酸，低蛋白饮食将导致营养不良，因此要用低苯丙氨酸饮食治疗，原则如下。

（1）一旦确诊，应立即治疗。开始治疗的年龄越小，预后越好，新生儿早期治疗者智能发育可接近正常人。晚治疗者都有程度不等的智能低下。3—5岁或以后治疗者，可减轻癫发作和行为异常，但对已存在的严重智能障碍，可有部分改善。由于新生儿筛查在我国已逐步推广和普及，筛查出的病人往往能在出生1个月内，甚至2周之内得到确诊和治疗，为病儿的健康成长提供了保证。

（2）苯丙氨酸是一种必需氨基酸，为生长和体内代谢所必需。PKU患者的智能障碍是由于体内过量的Phe及旁路代谢产物的神经毒性作用而引起，要防止脑损伤，只有减少从食物中摄取苯丙氨酸。血苯丙氨酸应控制在一定范围，以满足其生长发育的需要。婴儿一般应保持血苯丙氨酸浓度在120～240μmol／L较为理想。过度治疗将导致苯丙氨酸缺乏，出现嗜睡、厌食、贫血、腹泻，甚至死亡。

（3）由于每个患儿对苯丙氨酸的耐受量不同，故在饮食治疗中，仍应根据患儿具体情况调整食谱，个体化治疗。治疗至少持续到青春发育成熟期，提倡终身治疗。

（4）家长的积极合作是成功的关键因素之一。如果家长充分了解治疗原则，饮食控制得比较合理，病儿的智力发育往往正常，反之，即使早期治疗，患者仍有后遗症。

（5）对成年女性PKU患者如果不控制饮食就怀孕，其后代不是PKU，92%可出现智能落后，73%出现小头畸形，以及有出生低体重儿、患有先天性心脏病以及自发流产等，称为母源性PKU综合征。为避免此类事件发生，应告知女性PKU患者怀孕之前6个月起严格控制血苯丙氨酸浓度在120～360μmol／L，直至分娩，以避免高苯丙氨酸血症对胎儿的影响。

（6）近年来上海、北京等地都开展了PKU高危家庭产前诊断，通过直接查找PAH基因突变位点，或者结合遗传多态性分析方法［短串联重复序列（STR）、单核苷酸多态性（SNP）］，成功地对高危家系实施了产前诊断，取得了良好的社会效益。产前诊断之前必须事先采集PKU患儿及其父母静脉血做家系突变分析，明确患者突变类型。产前诊断于孕9～12周取绒毛或17～18周取羊水细胞进行DNA分析。由于遗传多态性连锁分析不是直接检测基因突变，因此在应用中必须注意临床诊断的准确性，不能将非PAH基因突变的患者当成PAH突变的病例来进行连锁分析诊断。在产前诊断中还必须严防样品污染，尤其是母源性有核细胞污染。

2．治疗方法　在正常蛋白质摄入情况下，血苯丙氨酸浓度持续2次以上＞360μmol／L者均应给予无苯丙氨酸饮食治疗，血苯丙氨酸浓度≤360μmol／L者需定期随访观察。

病人一经诊断，应停止给予天然饮食。母乳是婴儿最理想的天然食品，对哺乳期病儿在确诊后虽应暂停母乳喂养，但切勿断奶，以便在控制血苯丙氨酸浓度后能试验添加天然蛋白质。

患者需给予无苯丙氨酸奶方治疗，特殊奶方含无苯丙氨酸的混合氨基酸、脂肪、糖类、多种维生素、常量和微量元素等，基本能满足儿童生长发育需要。剂量按每千克体重需要的蛋白质量计算（表4-20），多数无苯丙氨酸奶方产品每100克干粉含氨基酸15g。治疗后血苯丙氨酸一般在4d左右明显下降。待血苯丙氨酸浓度降至控制浓度范围时，可逐渐少量添加天然饮食，其中首选母乳，因母乳中血苯丙氨酸含量仅为牛奶的1／3。较大婴儿及儿童可添加入牛奶、粥、面、蛋等，添加食品应以低蛋白、低苯丙氨酸食物为原则，其量和次数随血苯丙氨酸浓度而定。每位患者能添加的食物种类与量因人而异，与酶的缺陷严重程度有关。较轻患者的血苯丙氨酸浓度较易控制，而严重缺乏者则不容易增添天然食品。每次添加天然饮食或更换食谱后3d，需再复查血苯丙氨酸浓度，以维持血浓度在较为理想范围之内。

表4-20　不同年龄生长发育蛋白需要量和血苯丙氨酸控制范围

无苯丙氨酸饮食治疗者，如血苯丙氨酸浓度异常，每周监测1次，血苯丙氨酸浓度监测在餐后2h采血。如血苯丙氨酸浓度在理想控制范围内，饮食无明显变化时可每月监测1～2次。

苯丙氨酸是必需氨基酸，采用无苯丙氨酸饮食治疗者同时必须防止治疗过度导致的苯丙氨酸缺乏症，血苯丙氨酸浓度需维持在各年龄组理想控制范围。年长儿入托、入学后的饮食治疗会有一定难度，需要家长、学校的积极配合，同时做好患者的心理辅导工作。患者需定期进行体格发育评估，在1岁、3岁、6岁时进行智能发育评估。

近10余年发现部分苯丙氨酸羟化酶缺陷的PKU患者在服用四氢生物蝶呤后血中苯丙氨酸的浓度会降低，称为BH4反应性苯丙酮尿症。这类患者在临床上往往为轻-中度PKU，经典型PKU少见。诊断标准为排除了四氢生物蝶呤缺乏症以后，一次口服四氢生物蝶呤20mg／kg，血苯丙氨酸浓度24h较基础值下降超过30%。研究发现，某些PAH基因突变类型与BH4反应性苯丙酮尿症表现相关。PKU患者服用四氢生物蝶呤后可添加天然蛋白质食品，提高了患者的生活质量和治疗的依从性，为PKU患者个体化治疗开辟了新的道路。

四氢生物蝶呤缺乏症患者给予四氢生物蝶呤、神经递质前质（多巴、5-羟色胺）等联合治疗。

【追踪随访】

1．血苯丙氨酸浓度监测：低苯丙氨酸饮食治疗者，如血苯丙氨酸浓度异常，每周监测1次；如血苯丙氨酸浓度在理想控制范围内可每月监测1～2次，使血苯丙氨酸浓度维持在各年龄组理想控制范围。定期进行体格发育评估，在1岁、3岁、6岁时进行智能发育评估。

2．治疗至少持续到青春发育成熟期，提倡终身治疗。

3．对成年女性PKU患者，怀孕之前6个月起严格控制血苯丙氨酸浓度在120～360μmol／L，直至分娩。

（江剑辉）

四、新生儿葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症

【ICD-10编码】　D55．001

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G-6-PD）缺乏症是一种X性连锁不完全显性遗传性红细胞酶缺陷病。患者在某些因素（氧化性药物或摄食蚕豆）诱发下容易发生急性溶血性贫血和高胆红素血症。G-6-PD缺发症（G-6-PDD）新生儿90%出现不同程度的黄疸，多于生后第2～3天开始出现，至生后第5天达黄疸高峰，50%呈新生儿高胆红素血症，其中1／4呈重度高胆红素血症，可导致胆红素脑病而后遗智力低下。开展新生儿G-6-PDD筛查可对本病进行早期诊断和防治。

【发病率】

据统计，世界上G-6-PDD患者达4亿人，呈全球性分布，国外地中海沿岸、东南亚、印度等地区发病率高；我国华南及西南各省常见，尤以广东、广西、海南、云南、贵州、四川等地区发病率高，达4．0%～15．0%。广州中山医科大学杜传书教授为首的专家对全国13省市、自治区12个民族进行了39　759人的抽样调查，得出基因频率为0．0000～0．044　83（即男性发生率为4．483%），呈“南高北低”态势。广州市妇女儿童医疗中心于1989年开始应用足跟血滤纸血片进行新生儿G-6-PDD筛查，广州地区170万新生儿G-6-PD缺乏筛查结果显示男性G-6-PDD检出率为5．2%，基因频率为0．052。

由于本病是最常见的遗传代谢病之一，新生儿期有并发高胆红素致死致残的风险，急性溶血性贫血的风险伴随终身，自20世纪80年代以来，一些国家及地区特别是本病高发区已将此病定为新生儿筛查的疾病之一。

【病因】

本病由调控G-6-PD的基因突变引起，G-6-PD基因定位于X染色体长臂2区8带（Xq　28），由13个外显子和12个内含子组成，编码515个氨基酸。全世界已报道G-6-PD基因突变型有122种以上，中国人有17种，分布在多个民族中，常见突变有nt1376G→T、nt1388G→A和nt95A→G。

【异常代谢】

1．G-6-PDD红细胞抗氧化功能降低，原因是：①还原型辅酶Ⅱ（NADPH）降低；②还原型谷胱甘肽（GSH）降低。

2．在摄食蚕豆或服用氧化型药物等过氧化诱因作用下患者红细胞膜蛋白和酶蛋白中的巯基发生氧化改变，红细胞膜完整性受损而溶血；氧合血红蛋白减少，高铁血红蛋白增多，变性珠蛋白小体聚集成享氏小体，红细胞可塑性降低，细胞膜变硬，促使血管内红细胞溶血。

【新生儿筛查及注意事项】

广州市妇女儿童医疗中心、广州市新生儿筛查中心对2～8℃低温保存的2　172份筛查血片分别于采集后第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第7天、第14天进行G-6-PD定量检测，结果提示G-6-PD活性随筛查血片存放时间的推移而迅速降低，存放7d检测者G-6-PD活性衰减1／3，存放14d检测者G-6-PD活性降低50%（表4-21）。7d内检测的干血斑标本，G-6-PD活性为（4．08±1．27）U／gHb，其中第5百分位测值为2．00U／gHb。以G-6-PD＜2U／gHb为阳性切值，G-6-PDD筛查阳性率为5．00%，其中男婴阳性率为6．00%，女婴阳性率为3．60%。如用荧光斑点定性法筛查G-6-PDD，阳性率为4．2%，男性为5．0%，女性为3．2%。应用杜氏改良NBT比值法（G-6-PD／6PGD检测）对11　437名新生儿（男婴6　117人，女婴5　320人）筛查检出的480例G-6-PDD阳性（男351例，女129例）进行检查，确诊G-6-PDD　420例（男318，女102例），男性检出率为5．20%，女性检出率为1．90%。生后1周内完成筛查诊断利于新生儿高胆红素血症和小儿溶血性贫血早期防治。

表4-21　筛查血片存放时间对G-6-PD活性的影响（n＝2　172份）

（续　表）

新生儿G-6-PDD筛查操作流程见图4-30。

图4-30　新生儿G-6-PDD筛查操作流程

故实施新生儿筛查时有如下注意事项。

1．筛查血片应于出生第3天采集，采用EMS加快血片递送，于生后第5天或采集后1～2d送达筛查实验室。

2．实验检测应于收到血片当天或第2天完成，并发出筛查报告。

3．筛查阳性：定性检测显示G-6-PD缺乏或减弱，或定量检测G-6-PD≤切值，判断为筛查阳性。风险程度分为低风险和高风险两级（表4-22）。

表4-22　新生儿G-6-PDD筛查阳性结果风险分级

【召回和确诊】

1．召回　凡筛查阳性均应及早通知和召回。广州市新生儿筛查中心应用新生儿遗传代谢病筛查信息系统及其短信发送平台，以手机短信将G-6-PDD筛查阳性结果通知其家长或监护人。家长或监护人也可登录广州市新生儿筛查中心网站www．gznsn．net查询其小孩的筛查结果。由家长或监护人提供新生儿筛查条形码采血号，患儿的诊治医师亦可登录该网站查到筛查结果。

2．确诊检查

（1）世界卫生组织（WHO）推荐Zinkham法，G-6-PD活性测定正常值为（12．1＋2．09）U／gHb。

（2）应用杜氏改良NBT比值法（G-6-PD／6PGD检测）对本症进行确诊可提高杂合子检出率，新生儿判断标准为：①G-6-PD／6PGD＞1．3，为G-6-PD正常；②1．0＜G-6-PD／6PGD≤1．3，为G6PD轻度缺陷；③G-6-PD／6PGD≤1．0，为重度缺陷。

3．其他检查　除进行确诊检查外，还需进行：①血常规；②尿常规；③血清胆红素三项检测或代谢性生化指标分析。

【临床表现】

1．黄疸：患儿生后多有不同程度的黄疸。轻者多呈生理性黄疸，生后1周即消退；重者黄疸累及全身，生后5d达高峰，如不加治疗黄疸将延迟不退。

2．其他表现：常出现畏寒、发热、恶心、呕吐、口渴、腹痛、腰痛等。

3．血红蛋白尿：出现血红蛋白尿提示溶血严重或溶血仍继续，尿色呈酱油色（浓茶色）。

4．极重型者病情发展迅速，严重贫血、黄疸、明显血红蛋白尿、神志不清、抽搐甚至出现休克、急性肾衰竭等。如不及时治疗，常于发病后1～2d死亡。

【临床类型】

1．新生儿黄疸　广东地区新生儿G-6-PD缺乏者中约有50%发生高胆红素血症。大多数新生儿出生时无特殊，出生2～3d开始出现黄疸，黄疸进展快，5d左右达高峰，多呈现中、重度黄疸，肝、脾可大或不大，贫血不重，与黄疸程度不相平行，这可能与新生儿还原型谷胱甘肽过氧化氢酶活力较低以及肝解毒功能不足有关。黄疸的出现可无任何诱因或仅轻微感染，或缺氧、代谢障碍（低血糖、酸中毒）等，部分病例临床上按生理性黄疸处理，但严重者病情迅速恶化，可导致胆红素脑病而后遗脑性瘫痪。

2．蚕豆病　蚕豆病是由于进食干、鲜蚕豆或蚕豆制品（粉丝、豆腐、酱油）之后引起的急性溶血性贫血，乳母吃蚕豆，婴儿吸吮其乳亦可发病。研究结果提示，蚕豆嘧啶、多巴等类似氧化物可能是引起G-6-PDD溶血的诱发因素。本病可发生于任何年龄，以10岁前小儿为多见，大多发生于蚕豆成熟季节，一般在食蚕豆或制品后数小时至数天后（大多在1～2d）发生急性溶血，食蚕豆至发病的潜伏期愈短，症状愈重。主要表现为急性血管内溶血，轻者仅有轻度溶血，不伴有黄疸和血红蛋白尿，重者可在短期内出现溶血危象，表现为迅速贫血或伴黄疸及血红蛋白尿，由于红细胞大量溶解时其分解产物对机体的作用，常出现畏寒、发热、恶心、呕吐、口渴、腹痛、腰痛等。血红蛋白尿的出现提示溶血严重或溶血仍继续，尿色呈酱油色（浓茶色）。极重型者病情发展迅速，严重贫血、黄疸、明显血红蛋白尿、神志不清、抽搐，甚至出现休克、急性肾衰竭等，如不及时治疗，常于发病后1～2d死亡。病情较轻者，其溶血持续1～2d或1周左右，临床症状逐渐改善而自愈。

3．药物或感染诱发的溶血性贫血　凡具有氧化作用的药物如解热镇痛药、抗疟药、磺胺类、呋喃类等均可诱发G-6-PD缺乏者发生急性溶血。病毒或细菌感染如病毒性呼吸道感染、肺炎、消化不良、传染性肺炎、伤寒、败血症等可诱发溶血。感染诱发溶血的机制尚未明了，可能与吞噬细胞将白细胞吞噬后产生过氧化氢有关。临床表现与蚕豆病相似，通常在用药后2～4d或感染后数天内发生急性溶血，溶血程度除与药物种类及剂量有关外，还与G-6-PD变异型有关。如及时停药或积极控制感染，多于发病后7～10d溶血逐渐减轻，贫血症状逐日恢复。溶血过程如合并代谢障碍（低血糖、酸中毒），可加重溶血。

4．先天性非球形细胞溶血性贫血　由于红细胞G-6-PD缺乏所致的慢性溶血性贫血，临床表现与发病年龄有关，发病年龄越小，症状越重。新生儿或婴儿期发病表现为新生儿高胆红素症；儿童或青年期发病表现为持续性慢性溶血，轻或中度贫血、黄疸和脾大，代偿良好者可无症状，但服氧化剂、感染或吃蚕豆后可使病情加重而出现急性血管内溶血。

【遗传咨询要点】

1．G-6-PDD为遗传性基因突变疾病，其医学遗传特点：本病为X连锁不完全显性伴性遗传，致病基因位于X染色体长臂2区8带（Xq28）。男、女均可患病，G-6-PDD父亲遗传给女儿，不传给儿子；G-6-PDD母亲遗传给半数的女儿和儿子。

2．男性半合子和女性纯合子均表现为G-6-PD重度缺陷。女性杂合子发病与否取决于G-6-PD缺乏细胞数量在细胞群中所占的比例，在临床上呈不同的表现度，故称为不完全显性。

3．本病目前尚无特殊治疗，新生儿G-6-PDD筛查可对本病进行早期诊断和防治，患者应终身忌食蚕豆、忌服氧化型药物，避免接触有关溶血诱因，出现溶血、黄疸、贫血时给予对症处理。

【治疗】

1．一般治疗：新生儿或小婴儿应充分哺乳或喂奶，每天可辅以喂食葡萄糖水2次。观察面色、皮肤黄疸进展，注意观察小便、大便颜色。注意患儿体温及精神状态。

2．对症处理：处理贫血及高胆红素血症，如需换血治疗须注意选择G-6-PD活性正常者作为供血者，以免加重溶血或再次溶血。符合入院标准者需住院治疗。

3．去除诱因，避免和停止使用诱发溶血的药物及停食蚕豆（表4-23），控制感染。

表4-23　G-6-PDD溶血的常见诱因

【追踪随访】

1．每年至少随访2次，直至6岁。

2．监测血常规、尿常规。

3．记录有无误吃蚕豆或氧化型药物，有无发生溶血。

4．胆红素脑病后遗症者须追踪随访智能发育情况。

【入院标准】

1．新生儿早期呈病理性黄疸或溶血，病情进展快、程度重。

2．出现明显血红蛋白尿。

3．出现新生儿重度贫血。

4．并发新生儿胆红素脑病。

（江剑辉）

五、新生儿遗传代谢病串联质谱筛查

遗传性代谢病串联质谱筛查技术，简称“MS-MS筛查”，可检测和分析机体数十个氨基酸、游离肉碱及酰基肉碱指标，识别氨基酸、脂肪酸及酰基肉碱代谢异常。广州市妇女儿童医疗中心广州市新生儿筛查中心于2006年9月购进一套串联质谱仪，建立了串联质谱筛查实验室，串联质谱检测作为一种特异性生化诊断技术可为23种遗传性代谢病提供筛查诊断和为45种遗传性代谢病提供检测依据，开辟了遗传性代谢病诊治新领域。

（一）MS-MS筛查适应证

1．遗传性代谢病家族史、流产史、死胎史、新生儿猝死史、夭折史，高危新生儿或需住院诊的治新生儿。

2．生长发育迟滞、落后，智力低下（智力、运动、语言、体格）。

3．神经系统：反复呼吸暂停、抽搐、癫、脑瘫、嗜睡、昏迷；肌无力，肌张力减低或增高。

4．消化系统：喂养困难，营养不良，不明原因肥胖，再发性呕吐，黄疸，肝脾大。

5．心血管等其他脏器功能异常：心肌肥厚或心功能不全，运动后易疲劳；白内障；多器官功能衰竭。

6．皮肤疾病：新生儿“毒性”红斑、皮炎反复出现及身体特殊气味（枫糖味、汗脚味、鼠尿味等）。

7．实验室指征：尿酮体阳性、难治性酸中毒、反复低血糖、高氨血症、高乳酸血症、肌酸激酶增高。

（二）遗传性代谢疾病MS-MS筛查病谱

遗传性代谢疾病MS-MS筛查病谱见表4-24。

表4-24　遗传性代谢疾病MS-MS筛查病谱

（续　表）

（江剑辉）