白血病化疗骨髓抑制期最长

【ICD-10编码】　C91．001

急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种前体B、T细胞或成熟B淋巴细胞克隆性异常增殖所致的恶性疾病。其克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段，在骨髓和其他造血组织中大量增生积聚并浸润其他器官和组织，使正常造血受抑制，临床表现为贫血、出血、感染及各器官浸润症状。

【病因】

白血病病因目前尚不明确，可能的致病因素有：①遗传因素；②胎内起源；③感染因素；④环境因素（理化因素），如电离辐射、化学致癌剂等；⑤生活方式。

【临床表现】

1．起病可急可缓，症状可轻可重，有时是在体检验血时才被发现。

2．主要表现为不规则的发热；面色苍白、乏力；皮肤及黏膜出血，牙龈出血或鼻出血；约1／4患儿初始以骨关节疼痛为首发症状，甚至出现跛行、骨折。

3．浅表淋巴结可轻度肿大，多局限于颈部、颌下、腋下及腹股沟等处；30%～50%患儿有明显的肝和（或）脾大；不到5%患儿就诊时伴有中枢神经系统受累表现，如头痛、恶心、呕吐、嗜睡等症状；还有个别患儿伴有纵隔浸润或睾丸无痛性肿大。纵隔肿大明显常提示T细胞白血病。

【辅助检查】

1．外周血象　白细胞计数可不同程度的增高或减低，约1／3病例在正常范围。白细胞增高者，分类以淋巴细胞为主，可见数量不等的幼稚细胞。部分伴嗜酸性粒细胞增多。血红蛋白多降低。贫血为正细胞正色素性。多数血小板计数降低，约25%患儿血小板正常。

2．骨髓象　是确诊ALL的重要依据。骨髓增生多活跃、明显活跃甚至极度活跃，部分增生低下。骨髓增生减低者多伴骨髓纤维化或出现骨髓“干抽”现象，此时应行骨髓活检以明确诊断。骨髓原始淋巴细胞及幼稚淋巴细胞比例增高，高者达80%以上，≥30%即可确诊为本病。而红细胞系及巨核细胞系增生受抑。

3．组织化学染色　常用以协助鉴别细胞类型。ALL的特征为过氧化物酶阴性，糖原染色阳性至强阳性，非特异性酯酶阴性或弱阳性，苏丹黑染色阴性，碱性磷酸酶积分增高。

4．免疫学分型　应用流式细胞术进行骨髓细胞免疫分型，可将ALL分为B细胞及T细胞两大类。前者可细分为早前B细胞型、前B细胞型、普通B细胞型、成熟B细胞型。免疫学分型有助于确定白血病细胞的类型及其分化阶段，与其他类型白血病相鉴别，还可判断预后，对临床有显著的指导意义。

5．细胞遗传学或分子遗传学分型　ALL患儿多数伴有染色体数目或结构的异常，由此产生基因结构、表达异常是影响预后的重要因素。通过分子生物学方法检测这些基因异常可作为追踪微小残留病、判断预后的指标。

【危险度分型】

根据ALL患儿初诊时年龄、外周血白细胞及初步治疗反应等因素，临床分为标危、中危、高危3个组别，以此进行分层、个体化治疗。

1．标危（SR）　符合以下各点：①泼尼松反应佳（PGR，即化疗第8天外周血幼稚淋巴细胞数＜1× 109／L）；②年龄≥1岁，＜6岁；③初诊时血白细胞＜20×109／L；④诱导化疗第15天，骨髓M1（原始淋巴细胞＋幼稚淋巴细胞＜5%）或M2（原始淋巴细胞＋幼稚淋巴细胞为5%～25%）；⑤诱导化疗第33天，骨髓M1。

2．中危（IR）　泼尼松反应佳，且符合以下任一点：①年龄＜1岁，≥6岁；②初诊时血白细胞≥20× 109／L；③诱导化疗第15天，骨髓M1或M2；④诱导化疗第33天，骨髓M1；⑤T细胞型；⑥或符合SR标准，但诱导化疗第15天骨髓M3（原始淋巴细胞＋幼稚淋巴细胞＞25%），而诱导化疗第33天骨髓M1者。

3．高危（HR）　符合以下任一点：①IR且诱导化疗后第15天骨髓M3（非SR及诱导化疗后15天骨髓M3）；②泼尼松反应差（即化疗第8天外周血幼稚细胞≥1．0×109／L）；③化疗第33天骨髓M2或M3；④t（9∶22）（BCR／ABL）或t（4∶11）（MLL／AF4）异常；⑤诊断时有睾丸白血病或纵隔大肿块，化疗后＋33天评价病灶缩小不足70%。

【诊断标准】

目前国际上采用ALL的形态学（M）、免疫学（I）、细胞遗传学（C）、基因分型（M）（即MICM）的分型标准，对于判断疾病预后、指导治疗及微小残留白血病细胞的检测有重要意义。

【特殊危重指征】

1．高白细胞血症：指初诊时外周血白细胞＞50×109／L的状态。

2．血小板低下并伴有严重出血倾向，尤其血小板＜20×109／L时。

3．粒细胞＜0．5×109／L并伴严重感染。

4．中枢神经系统浸润：初诊时伴颅内高压、颅内出血征象。

【鉴别诊断】

1．再生障碍性贫血　需与低增生性白血病鉴别。本病肝、脾、淋巴结不大；骨髓有核细胞增生低下，无幼稚细胞增生，骨髓检查可确诊。

2．传染性多核细胞增多症　本病肝、脾、淋巴结常肿大，外周血白细胞增高并出现异型淋巴细胞，易与ALL混淆。但本病病程经过一般良好，血象多在1个月左右恢复正常；血清嗜异性凝集反应阳性；EB病毒或单纯疱疹病毒等病毒学检查阳性；骨髓无幼稚细胞可鉴别。

3．类白血病反应　为造血系统对感染、中毒和溶血等刺激反应的一种异常反应，以外周血出现幼稚白细胞或白细胞增高为特征。原发病控制后，血象即恢复正常。此外，血小板数多正常，白细胞中有中毒颗粒，中性粒细胞碱性磷酸酶积分显著升高，可与之鉴别。

4．风湿性关节炎　ALL患儿以发热伴骨关节疼痛为初发症状的易与风湿性关节炎混淆，应注意鉴别。尤其诊断不明时应慎用激素，因这两种病激素治疗均有效，如应用后可能暂时缓解症状，从而掩盖了病情，导致误诊。本病贫血程度轻，无出血，肝、脾、淋巴结肿大较少见，外周血中无幼稚细胞，疼痛仅限于关节。疑诊时应做骨髓检查。

【治疗】

近30年儿童ALL疗效的迅速提高归功于以化疗为主的综合治疗措施，即加强诱导、积极支持、强调预防及控制感染、髓外白血病的预防及化疗个体化。化疗应遵循早期、足量、分型、联合用药的原则。

1．化疗　其化疗包括诱导缓解、巩固（庇护所预防）、再诱导及维持4个阶段，总疗程标危及中危2年，高危2．5年。

（1）诱导缓解：包括VDLD（长春新碱＋柔红霉素＋L-门冬酰胺酶＋地塞米松）疗程及CAM（环磷酰胺＋阿糖胞苷＋巯嘌呤）疗程。

（2）巩固化疗：非HR组采用4个大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）疗程，HR组行6个高危疗程。

（3）再诱导：即早期强化，包括VALD（长春新碱＋多柔比星＋L-门冬酰胺酶＋地塞米松）疗程及CAM疗程。

（4）维持治疗：以巯嘌呤（6MP）及甲氨蝶呤（MTX）［或加VD（长春新碱＋地塞米松）］维持用药。

2．支持治疗　包括心理治疗、加强营养、预防感染、无菌护理等。

（1）心理治疗：白血病确诊后会给患儿及其家长带来巨大的心理压力及精神负担，也会改变其今后的生活方式。不同年龄的患儿对白血病的心理压力不同，6岁以下患儿主要担心父母分离及对针刺、骨髓穿刺等医疗操作的恐惧，10岁以上年长儿则更多忧虑治疗对身体的影响，如脱发、剧烈呕吐等并发症，个别复发患儿会由于绝望而拒绝甚至放弃治疗。家长也会因为初期对恶性疾病预后的恐惧而失望、放弃治疗，对患儿的哭闹、不合作产生焦虑、躁狂等不良情绪，或由于高昂的治疗费或复发原因情绪低落，甚至抵触，反而影响患儿的心情和治疗。

对此应向患儿及家长加强宣教，正确引导家长树立信心，积极配合治疗，并在诊疗过程中给予其必要的关心理解和支持，教育患儿及家长做好感染预防，做好饮食指导，尽量防止或减轻并发症的发生。

（2）加强营养：化疗期间给予充足热量、高蛋白、高维生素、清淡易消化饮食，避免煎炸、辛辣、油腻及不洁食品，必要时肠外营养治疗。血小板减少患儿有出血倾向，宜给予稍凉的流食、半流食或软食，避免坚硬带刺、过烫及刺激性食物。

（3）预防感染：化疗期间做好口腔护理，保持口腔清洁，有龋齿者及时治疗。注意勤洗手，避免交叉感染。睡前及便后给予1∶5　000高锰酸钾溶液坐浴，保持大便通畅，防止便秘及肛裂。

（4）无菌护理：ALL患儿免疫力低下，化疗后中性粒细胞减少，易致感染，应入住层流洁净病房保护性隔离。

3．疗效及预后　随着化疗方案的不断改进，ALL儿童生存率极大改善。早期完全缓解率达90%以上，3年无病生存率在70%～80%。与预后最密切的因素主要包括：外周血白细胞计数（＞50×109／L预后不良），年龄（＜1岁、＞10岁预后不良），细胞遗传学指标［如t（9；22）、t（4；11）预后差］，治疗反应（诱导第8天泼尼松反应差、诱导结束骨髓不缓解均提示预后差）、微小残留病检测（在化疗特定时间点的检测可提供有助的预后信息）。

【微小残留白血病检测】

微小残留白血病（MRD）检测对白血病的治疗有指导意义。目前可选择的方法有流式细胞术、荧光原位杂交（FISH）、白血病特异性Ig／TCR基因重排及融合基因检测。检测时点为初诊、诱导缓解治疗后、巩固治疗后、早期强化治疗后，维持治疗期间每3个月复查1次。

【分级及诊治指引】

白血病无论何种类型，均属血液系统恶性肿瘤，均需在二线以上医师的指导下进行处理。急性淋巴细胞白血病分级及诊治指引见表15-1。

表15-1　急性淋巴细胞白血病分级及诊治指引

【入院标准】

1．确诊为本病，家长同意住院治疗的。

2．初诊疑诊本病，需要进一步检查明确的。

3．按计划继续化疗疗程的。

4．化疗后骨髓抑制伴感染的或严重出血的。

5．以下情况收入血液肿瘤科日间病房：①化疗维持阶段或停药后需要定期复查骨髓的；②回院静脉注射化疗药物治疗的或需PICC通管处理的；③化疗后因贫血或出血需要成分输血的。

【会诊标准】

ALL患儿住院化疗期间出现以下情况，需请其他专科医师会诊。

1．初诊患者，或治疗过程中怀疑颅内出血，或怀疑中枢神经系统受累者，请眼科医师会诊行眼底检查。

2．初诊患者有龋齿等口腔问题者，请口腔科医师会诊后再开始化疗。

3．呼吸系统严重感染，尤其病原不明、治疗效果欠佳者，需请呼吸专科医师会诊。

4．持续腹泻1周以上或合并水、电解质酸碱平衡紊乱者，请消化专科医师会诊。

5．合并明确法定传染病者，请感染科医师会诊。

6．合并中枢神经系统感染或颅内出血者，请神经专科医师会诊。

7．合并严重心脏毒性损害者，请心脏科医师会诊。

8．生命体征不稳定，需高级生命支持者，请PICU医师会诊。

9．鼻出血不止者，请耳鼻咽喉科医师会诊，协助局部填塞治疗。

10．合并糖尿病或其他内分泌问题者，请内分泌科医师会诊。

11．年长儿化疗中出现精神异常、心理障碍，不愿配合治疗者，请心理科医师会诊。

【入ICU标准】

ALL患儿化疗中出现下列情况之一，可转入ICU监护治疗。

1．呼吸、循环障碍需要高级生命支持治疗［包括急性气道梗阻、肺出血、心力衰竭等可经PICU抢救治疗好转的（除外疾病终末期家长放弃的病例）］。

2．多脏器功能损害或合并DIC。

3．感染性休克。

4．需要血浆置换、深静脉置管术者。

【谈话要点】

1．化疗前需向患儿家长交代诊断、病情、危险程度，以及所需的化疗措施及其风险，治疗预后等，并签署化疗同意书。

2．化疗期间需反复做骨髓穿刺术、腰椎穿刺术（及鞘内注射术），应向家长讲明该检查的必要性及不良反应。

3．疗程及费用。

【出院标准】

1．完成化疗疗程。

2．无感染、出血、重要器官功能严重受累等并发症。

3．血象中性粒细胞＞0．5×109／L，血红蛋白＞70g／L，血小板＞50×109／L。

【出院指导】

1．化疗期间出院指导

（1）日常生活：充分休息，避免剧烈运动，避免到公共场合、人多的场所，以防感染。预防外伤。合理均衡营养，进食易消化饮食，做好口腔护理，保持大便通畅。注意观察患儿体温、咳嗽、腹泻、有无贫血和出血情况。

（2）用药指导：①按医嘱口服化疗药，尤其是维持期间，睡前服用巯嘌呤时，避免同服牛奶；甲氨蝶呤不能与复方磺胺甲唑同日服用；②化疗全程需口服复方磺胺甲唑预防卡氏肺囊虫感染（G-6-PD缺陷症者除外）；③如有粒细胞减少或肝功能异常等情况，应在专科医师指导下减量或停药，不得随意减停化疗药；④原先合并其他疾病（如糖尿病、高血压、癫等）需服药治疗的，应遵循专科医师意见用药，并注意药物间的相互作用。

（3）化疗期内如有PICC置管，应注意保持局部干燥，防止患儿拔出或污染针口，定期回院置管护理。

（4）遵出院医嘱的指引，按时回院复查，并请提前预约床位回院化疗。

（5）化疗全程及停药后6个月内，停止预防接种。化疗间歇期家长，定期到当地医院或回院复查血象及肝、肾功能。

2．停化疗后随访指导　应按医嘱定期回院复查骨髓及各脏器功能。如病情持续缓解无复发，以后接受门诊随访。停药的患儿应注意观察有无骨痛、男孩睾丸肿大等情况。

3．紧急情况应对　化疗休息期内应每1～2周复查1次血常规，如出现以下紧急情况需及时返院或到当地医院治疗：①发热超过38．5℃，对症处理后不退热，尤其粒细胞＜1．0×109／L者；②明显面色苍白，血红蛋白＜6．0g／L；③皮肤及黏膜出血倾向，尤其出现血尿、黑粪等；④出现严重心、肝、肾功能损害或化疗严重并发症（如剧烈腹痛）等；⑤出现严重头痛、呕吐、骨痛或男孩睾丸无痛性肿大，或血象提示异常，应即刻回院专科诊治。

【门急诊标准流程】

急性淋巴细胞白血病门急诊标准流程见图15-1。

图15-1　急性淋巴细胞白血病门急诊标准流程

※专科评估根据表15-1进行

【住院标准流程】

急性淋巴细胞白血病住院标准流程见图15-2。

图15-2　急性淋巴细胞白血病住院标准流程

※住院护理初评估根据《病人入院护理评估记录》进行，使用疼痛、营养等评估工具，详见附录D；※※专科评估根据表15-1进行

（赵玉红　叶铁真）