急性早幼粒细胞白血病症状

【ICD-10编码】　C92-C94

急性粒细胞白血病（AML）是一种粒细胞、单核细胞、红细胞、巨核细胞克隆性异常增殖所致的恶性疾病。其克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段，在骨髓和其他造血组织中大量增生积聚并浸润其他器官和组织，使正常造血受抑制，临床表现为贫血、出血、感染及各器官浸润症状。

【病因】

目前尚不明确，可能的致病因素有：①遗传因素；②胎内起源；③感染因素；④环境因素（理化因素），如电离辐射、化学致癌剂等；⑤生活方式。

【临床表现】

1．起病可急可缓，症状可轻可重，有时是在体检验血时才被发现。

2．主要表现为不规则的发热；面色苍白、乏力；皮肤及黏膜出血，牙龈出血或鼻出血；与ALL比较，AML患者的皮下结节、牙龈增生较为常见；部分患儿初始以骨关节疼痛为首发症状，甚至出现跛行、骨折。

3．查体：浅表淋巴结可轻度肿大，多局限于颈部、颌下、腋下及腹股沟等处；30%～50%患儿明显的肝和（或）脾大；中枢神经系统受累较ALL少见；还有个别患者伴有纵隔浸润，或睾丸无痛性肿大。

【辅助检查】

1．外周血象　白细胞数目可不同程度增高或减低，1／3病例在正常范围；外周血中幼稚细胞比率不相同，10%患儿外周血中未发现幼稚细胞；部分伴嗜酸性粒细胞增多；血红蛋白多降低。贫血为正细胞正色素性；多数血小板计数降低，约25%患儿血小板正常。

2．骨髓象　骨髓检查是确诊AML和判断疗效的重要依据。骨髓增生多活跃、明显活跃甚至极度活跃，部分增生低下。骨髓增生减低者多伴骨髓纤维化或出现骨髓“干抽”现象，此时应行骨髓活检以明确诊断。骨髓原始细胞及幼稚粒细胞、单核细胞或巨核细胞比例增高≥20%，且可排除其他原因导致其增多者即可确诊本病。而红细胞系及巨核细胞系增生受抑制。

3．组织化学染色　常用以协助鉴别细胞类型。AML的特征为多数过氧化物酶阳性，但过氧化物酶阴性不能排除AML；在原始细胞及幼稚细胞中发现奥氏小体是髓性白血病的特征性改变。糖原染色阴性，非特异性酯酶阴性或阳性，苏丹黑染色阴性，碱性磷酸酶积分降低。

4．免疫学分型　应用流式细胞术检测骨髓细胞免疫分型，可将AML分为M0～M7共八大类。对于形态学分类困难的白血病，以流式细胞术进行免疫分型就更显得重要。

5．细胞遗传学或分子遗传学检查　75%AML存在克隆性染色体异常，且具有预后价值。通过分子生物学方法检测这些细胞遗传学异常可作为追踪微小残留病、判断预后的指标。

【危险度分型】

根据AML患儿初诊时年龄、血白细胞及初步治疗反应等因素，临床分为标危、中危、高危3个组别，以此进行分层、个体化治疗，AML与ALL相比预后较差，治疗方案亦缺乏国际统一的方案。

1．低危（LR）　以下各点均符合：①年龄＜2岁；②白细胞＜20×109／L；③伴有良好遗传学特征，t（8：21）；inv（16）；t（16：16）；t（15：17）；④诱导化疗第15天骨髓M1（骨髓幼稚细胞＜5%）。

2．中危（IR）　除LR及HR规定外的其他情况。

3．高危（HR）　符合以下任一点：①初诊患儿白细胞＞100×109／L；②形态学分型为M0、M6或M7；③伴有不良的遗传学特征，如t（6：9）、-7、-5、5q-、FLT3-ITD；④一个标准的（DAE）疗程骨髓不缓解（骨髓幼稚细胞＞5%）。

【诊断标准】

1986年天津白血病分类分型讨论会综合国内外关于白血病分型的新发展，对1980年的建议做了若干修改，将AML分为M1～M77个亚型。诊断标准如下。

1．急性粒细胞性白血病未分化型（M1）　骨髓中原粒细胞（Ⅰ＋Ⅱ型）≥90%（非红系细胞），早幼粒细胞很少，中性中幼粒细胞以下阶段不见或罕见。

2．急性粒细胞白血病部分分化型（M2）　分为以下两个亚型：①M2a，骨髓中原粒细胞（Ⅰ＋Ⅱ型）30%～89%，单核细胞＜20%，早幼粒细胞以下阶段＞10%。②M2b，骨髓中原粒细胞及早幼粒细胞明显增多，以异常的中性中幼粒细胞增生为主，其胞核常有核仁，有明显的核浆发育不平衡，此类细胞＞30%。

3．急性颗粒增多的早幼粒细胞白血病（M3）　骨髓中以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主（＞30%），其胞核大小不一，胞质中有大小不等的颗粒。可分为两个亚型：①粗颗粒型（M3a），嗜苯胺蓝颗粒粗大，密集甚或融合；②细颗粒型（M3b），嗜苯胺蓝颗粒密集而细小。

4．急性粒-单核细胞白血病（M4）　依原粒细胞和单核细胞系形态不同，可包括以下4种亚型：①M4a，原始细胞和早幼粒细胞增生为主，原始细胞、幼单核细胞和单核细胞＞20%；②M4b，原始细胞、幼单核细胞增生为主，原始细胞和早幼粒细胞＞20%；③M4c，原始细胞既具有粒系，又具单核细胞系形态特征者＞30%；④M4Eo，除上述特点外，有粗大而圆的、嗜酸颗粒着色较深的嗜酸性粒细胞，占5%～30%。

5．急性单核细胞白血病（M5）　分两个亚型。①未分化型（M5a），骨髓中原始单核细胞（Ⅰ＋Ⅱ型）≥80%；②部分分化型（M5b），骨髓中原始细胞和幼稚细胞＞30%，原始单核细胞（Ⅰ＋Ⅱ型）＜80%。

6．红白血病（M6）　骨髓中红细胞系＞50%，且常有形态学异常，骨髓非红细胞系原始粒细胞（或原始单核细胞＋幼单核细胞）Ⅰ＋Ⅱ型＞30%；若血片中原粒细胞（Ⅰ＋Ⅱ型）（或原始单核细胞）＞5%；骨髓非红系细胞中原粒细胞（或原始单核细胞＋幼单核细胞）＞20%。

7．巨核细胞白血病（M7）　外周血有原巨核（小巨核）；骨髓中原巨核细胞≥30%。

【鉴别诊断】

1．再生障碍性贫血　表现为全血细胞减少，需与低增生性白血病鉴别。本病病史以皮肤黏膜出血为主要表现；肝、脾、淋巴结不大；骨髓有核细胞增生低下，无幼稚细胞增生，骨髓涂片检查及骨髓活检可确诊。

2．传染性多核细胞增多症　本病有发热、贫血现象，并有肝、脾、淋巴结肿大，外周血白细胞增高并出现异型淋巴细胞，易与AML混淆。但本病病程经过一般良好，血象多在1个月左右恢复正常；血清嗜异性凝集反应阳性；EB病毒或单纯疱疹病毒等病毒学检查阳性；骨髓无幼稚细胞可鉴别。

3．类白血病反应　为造血系统对感染、中毒和溶血等刺激反应的一种异常反应，以外周血出现幼稚白细胞或白细胞增高为特征。原发病控制后，血象即恢复正常。此外，血小板数多正常，白细胞中有中毒颗粒，中性粒细胞碱性磷酸酶积分显著升高，骨髓检查可与之鉴别。

4．儿童幼年型类风湿关节炎　AML患儿以发热伴骨关节疼痛为初发症状的易与类风湿关节炎混淆，应注意鉴别。本病贫血程度轻，无出血，肝、脾、淋巴结肿大较少见，外周血中无幼稚细胞，疼痛仅限于关节。疑诊时应做骨髓检查。

5．儿童（朗格汉斯）组织细胞再生症　该病患儿多出现发热、皮疹、牙龈肿胀增生，肝、脾、淋巴结肿大，骨质破坏和中枢或脊柱的压迫表现，与AML相似，因此应注意鉴别；骨髓涂片、活检及皮肤活检有助该病与AML的鉴别。

6．急性淋巴细胞白血病　骨髓细胞形态及流式细胞术免疫分型可确诊。

【治疗】

在过去50年中，随着强化的化疗、造血干细胞移植（HSCT）及支持疗法的改进，以及认识到阿糖胞苷、蒽环类药物的有效性，剂量和时间强度的有效性，最大强度化疗的有效性，异基因移植和风险分层治疗的重要性，AML的预后已得到显著改善。目前，作者所在医院采用蒽环类、阿糖胞苷、依托泊苷的双诱导及超大剂量阿糖胞苷（HD Ara-C）作为巩固治疗。

1．化学治疗

（1）诱导缓解：包括柔红霉素（D）、阿糖胞苷（A）、依托泊苷（E）（DAE）疗程及三尖杉碱（H）、阿糖胞苷（A）、依托泊苷（E）（HAE）疗程。

（2）巩固化疗：以大剂量阿糖胞苷（HDAra-C）为主。方案为阿糖胞苷3g／m，每12小时1次，第1～6天共36g，用1个疗程。其后阿糖胞苷3g／m2，每12小时1次，第1、第3、第5天，3d共18g／m2，共4个疗程。上述5个疗程阿糖胞苷累计总剂量达108g／m2。

（3）加强化疗：超大剂量阿糖胞苷化疗结束后每3～4个月加强化疗1次，共8次，以三尖杉碱、阿糖胞苷（HA）与柔红霉素、阿糖胞苷（DA）交替。

2．支持治疗　同急性淋巴细胞白血病。

3．疗效及预后　近20年来，儿童AML的疗效逐渐提高。通过加强诱导缓解化疗，80%～90%儿童AML可获得完全缓解（CR）；通过加强缓解后化疗和（或）造血干细胞移植（HSCT），50%～60%的患儿可取得长期无病生存（DFS）。然而，仍有1／3～1／2的AML患儿复发甚至死亡，与儿童ALL　5年持续缓解率（CCR）已达到80%以上比较，儿童AML的疗效仍有待提高。因此，对于AML的治疗，最主要的问题已不仅是获得CR，而是在取得CR后防止复发。

一般认为AML形态学分型中M0、M6、M7预后差，但伴有唐氏综合征的患儿预后较好；目前认为年龄＜1岁的患者预后也较好。但目前多认为患儿对治疗的反应是决定预后的最重要因素之一。与预后最密切的因素主要包括：外周血白细胞计数（＞100×109／L预后不良）、年龄（＞10岁预后不良）、细胞遗传学指标［如t（8；21）、t（16；16）、t（15；17）、inv（16）预后良好；t（6；9）、-7；-5、5q-、FLT3-ITD预后不良］，诱导化疗第15天骨髓内原始细胞及幼稚细胞超过15%为预后不良的因素。

【MRD检测】

微小残留白血病（MRD）检测对白血病的治疗有指导意义。目前可选择的方法有流式细胞术、荧光原位杂交（FISH）、白血病特异性Ig／TCR基因重排及融合基因检测。检测时点为初诊、诱导缓解治疗后、巩固治疗后、早期强化治疗后，维持治疗期间每3个月复查1次。

【分级及诊治指引】

同急性淋巴细胞白血病。

【入院标准】

同急性淋巴细胞白血病。

【会诊标准】

同急性淋巴细胞白血病。

【入ICU标准】

同急性淋巴细胞白血病。

【谈话要点】

同急性淋巴细胞白血病。

【出院标准】

同急性淋巴细胞白血病。

【出院指导】

同急性淋巴细胞白血病。

【门急诊标准流程】

同急性淋巴细胞白血病。

【住院标准流程】

同急性淋巴细胞白血病。

（何映谊　叶铁真）