结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病,可累及全身各脏器,但以肺结核最为常见,严重病例可引起血行播散而发生粟粒性结核或结核性脑膜炎,后者是小儿结核病致死的主要原因。儿童结核病是指年龄在0-14岁发生的各器官的结核病。在结核病高流行地区,第一次与结核杆菌接触常常发生在儿童时期,成人结核大部分是儿童时期感染潜伏下来的结核分枝杆菌复活的结果。因为缺乏适合儿童的诊断工具,而且缺乏儿童结核病例的监督和报告,儿童似乎更容易发展为较严重的类型,如粟粒性结核和结核性脑膜炎,这是儿童患病和死亡的重要原因。在低收入国家,儿童期的结核病与贫困密切相关,占结核病例的15%～20%。未经治疗的结核感染是下一代流行病的种子。小儿时期的结核感染常是成人结核的诱因。
【病因】
结核杆菌是一种革兰阳性需氧菌,是一种杆状小型细菌,具有复杂的细胞壁结构,能够抵御弱杀菌药而在干燥的环境中存活几周,但只能在宿主体内生长。我国小儿结核病大多由人型结核杆菌引起。结核杆菌无芽胞、不运动、多形性,稍弯曲,含有类脂质、蛋白质和多糖体。蛋白质能使机体致敏,引起变态反应,诱发疾病;类脂质对细菌有保护作用,使其对酸、碱和消毒剂的耐受力较强,但对湿热敏感,65℃30min即可灭活,干热100℃20min灭活。痰液中的结核杆菌用5%苯酚或20%含氯石灰(漂白粉)需经24h处理才灭活。
【流行病学】
儿童结核病患者的感染途径:儿童结核病主要通过呼吸道传播,传染源主要为痰菌阳性的结核病患者,30%～50%的患儿有与成人开放性肺结核密切接触史,大多数小儿结核病患者可以找到明确的传染源,如与患儿密切接触的家人、保姆、学校的师生等。其次小儿可因食用被结核分枝杆菌污染的食物或牛奶,或吮吸已污染结核分枝杆菌的手指、物品、玩具等通过消化道传播。其他传播途径,如孕妇患有血行播散型结核病经胎盘直接传播给胎儿,破损的皮肤或黏膜接触结核分枝杆菌污染的物品也可能感染结核,但这种传播途径少见。
【发病机制】
儿童结核发病的危险因素
1.卡介苗接种史 卡介苗(BCG)自广泛应用于结核病的预防以来,经验证明,新生儿接种BCG后可以降低原发性结核病的发病率,特别是降低0-5岁小儿结核性脑膜炎及血行播散型肺结核的患病率和死亡率。BCG接种完全有效的小儿接触肺结核患者后,大多数患儿肺部形成局灶性病变;而多数未接种BCG或接种后未形成有效卡痕的小儿,则发生肺部原发结核病灶进展,容易引起播散而导致肺外结核。
2.结核接触史 大多数成年人检测到传染源通常比较困难,因为患者在患病前的任何时候都可能被感染,而儿童则可能是被结核病活动期的家庭成员、亲戚朋友或学校的师生传染。小儿结核病的感染率随年龄增长而升高,患病率则年龄越小越高,新生儿对结核杆菌非常敏感,儿童发病与否主要取决于以下几个方面。
①结核杆菌的毒力与数量。
②机体抵抗力的强弱。
③遗传因素及结核患儿是否接受过治疗。
3.结核易感基因 我国40%以上的人口有被结核分枝杆菌感染,其中只有10%发展为结核病,这与个体遗传有关联。人类白细胞抗原基因群DR座(HLA-DR)、维生素D受体、自然抵抗相关性巨噬细胞蛋白(NRAMP-1)被发现在结核发病易感性起作用。γ-干扰素、IL-12及它们的受体基因异常,可以影响γ-干扰素的产生量或作用效率,使结核分枝杆菌显示更强的毒力而发病。
4.自身免疫功能低下 先天性或后天获得性T淋巴细胞功能异常或缺陷均易导致对结核分枝杆菌的易感而发病。免疫功能低下者,如HIV/AIDS感染者、某些传染病(麻疹、百日咳、水痘等)的急性传染期、因疾病或器官移植后长期接受免疫抑制药或糖皮质激素治疗者或药物滥用者。先天性吞噬功能异常的患儿,因为吞噬细胞不能有效杀灭摄入的病原菌,容易产生肉芽性病变(包括结核病)。
【病理变化】
1.病理变化 机体感染结核杆菌后,在产生免疫力的同时,也产生变态反应,结核病免疫和变态反应是同一细胞免疫过程中的两种不同的表现,结核变态反应对免疫的影响为双重作用:一般认为适度的变态反应,机体抵抗力最强;变态反应过强时,可加剧炎症反应,甚至发生干酪样坏死;变态反应过弱时,机体反应性差,易导致病变播散。儿童结核病的基本病理变化仍是炎性渗出、增生改变和干酪样坏死。
2.儿童结核病变特点 儿童期免疫系统处于逐渐成熟期,结核病发生时常常表现为以下特点。
(1)机体高度变态反应性:多发生多发性浆膜炎、过敏性关节炎、结节性红斑等,胸部X线表现为广泛病灶周围炎,使原发病灶不典型,呈大片状阴影,导致诊断困难。
(2)淋巴系统广泛受累:全身淋巴结肿大(包括肠系膜及肠壁淋巴组织),以颈、纵隔淋巴结肿大最为常见。
(3)早期血行播散:原发感染后在机体尚未建立特异性免疫力之前,原发病灶与淋巴结内的结核分枝杆菌均可经淋巴管、血流进入血液循环,发生早期血行播散,又称隐匿性血行播散。播散的细菌大部分被消灭,少部分形成潜伏病灶,成为继发性结核内源性复燃的根源。
【临床表现】
1.儿童结核病分型 同成人结核病分型,临床上通常分以下5种类型。
Ⅰ型,即原发性肺结核:也就是常说的原发复合征,是结核杆菌第一次侵入人体后发生的感染,常见于儿童。临床上通常将肺内的原发病灶、淋巴管炎和淋巴结炎,称为原发复合征。典型的原发复合征呈“双极”病变,即一端为原发病灶,一端为肿大的肺门淋巴结。
Ⅱ型,即血行播散型肺结核:又称为粟粒性肺结核,由原发性肺结核发展而来,儿童较多见。是由于体内结核病灶破溃后,大量结核杆菌破溃后进入血液,通过血液循环播散到肺部而引起的。若结核杆菌进入肺动脉,则在两肺上形成广泛、密集、细小如粟粒分布均匀的病灶。根据结核杆菌侵入血流的数量、次数、间隔时间和机体反应性的不同,可分为急性、亚急性和慢性3种,此型多见于儿童和青少年。
Ⅲ型,即继发性肺结核:一般包括浸润性肺结核和慢性纤维空洞型肺结核。青少年时期以浸润和干酪性肺炎较多见。慢性纤维空洞型肺结核小儿时期极少见。
Ⅳ型,即结核性胸膜炎:是结核分枝杆菌直接感染,胸膜对结核杆菌感染产生高度变态反应而发生的炎症,当结核杆菌及其代谢产物侵入胸膜或进入胸膜腔,机体的变态反应处于高敏状态时,可发生渗出性胸膜炎。学龄前儿童较多见。
Ⅴ型,即肺外结核:按部位及脏器命名,如淋巴结结核、支气管结核、骨关节结核等。
2.儿童结核病的临床特点
(1)原发性肺结核:是结核杆菌初次浸入人体后发生的原发感染,是小儿肺结核的主要类型,包括原发复合征和支气管淋巴结结核2个亚型。两者在临床上难以区分,只是在胸部X线检查时才有不同的表现。初染者中90%以上不经过治疗自然痊愈,对儿童生长发育不产生影响,仅5%～10%发展为结核病。一旦感染,年龄成为决定是否发病的主要因素,0-4岁是结核病高发年龄阶段,5-10岁发病率逐渐降低,10岁以上至青春期发病率又逐渐上升。感染后随时间的推移,发病的可能性也逐渐降低。在感染1年内,发病率为2.54%,1～2年为1.33%,2～15年为0.06%。
原发性肺结核症状轻重不一。轻者可无症状,一般起病缓慢,表现为低热、盗汗、食欲不佳、疲劳等结核病中毒症状。婴幼儿及症状较重者,可突起高热,但一般情况尚好,与发热不相称,持续2～3周后转为低热,并伴有结核病中毒症状。若胸内淋巴结高度肿大,可产生压迫症状,出现类似百日咳样的痉挛性咳嗽、喘鸣、声音嘶哑等。体检可见周围淋巴结不同程度的肿大,婴儿可伴有肝大、脾大。肺部体征不明显,与肺内病变不一致。全身表现为乏力、发育迟缓、营养不良、面色苍白、性格改变。
(2)急性血行播散型肺结核:又称粟粒性肺结核,多见于婴幼儿初染结核6个月内,特别是3个月内;年长儿,急性传染病(如麻疹、百日咳等)、营养不良,以及长期服用糖皮质激素或免疫抑制药常为本病的诱因。临床特点包括:多数为急性发病,高热(稽留热或弛张热),中毒症状明显,面色苍白、食欲减退。呼吸急促、发绀。也有少数患者起病缓慢,表现为持续低热、盗汗、乏力、衰弱等中毒症状。肺部体征多不明显,少数可闻及细湿啰音。合并脑内结核者以多发性结核瘤为主,而临床上神经系统症状体征缺乏,与脑内病变明显不一致。
(3)干酪样肺炎:为儿童结核病中最严重的病型之一,病情凶险,预后不良。起病可急可缓,缓慢起病伴有结核病中毒症状,病程迁延,形体消瘦,经常咳嗽,病程常呈进行性加重。起病急者常有高热、严重中毒症状、胸闷、呼吸急促、频繁咳嗽、咳痰、血痰甚至咯血,胸闷、呼吸急促甚至发绀。
由于结核病防治工作及治疗方法的改进,人们的自我防护意识的增强,本病的发病率已明显的降低,危重程度也减轻。
(4)结核性胸膜炎:多在原发感染6～12个月发生,有的可以延迟到第2年年末发病。5岁以上儿童多见,一般以单侧多见,双侧少见。是由于结核杆菌通过血液循环到达胸膜,或者是肺周边部位的结核病灶进展,浸润到胸膜,引起胸膜纤维蛋白或浆液胸膜蛋白渗出为主要病理变化的胸膜炎症,可分为干性胸膜炎和湿性胸膜炎两种。其临床表现各有特点,干性胸膜炎以胸膜的炎症为主,很少有液体渗出,可出现局部的针刺样胸痛、干咳、呼吸急促等症状。湿性胸膜炎患者一般发病比较急,迅速渗出大量的液体,常有结核中毒症状,如发热、乏力、盗汗、食欲缺乏等,同时可出现胸闷、气短,严重时不能平卧休息。
多数患儿起病较急,急性起病者呈现中高热、胸部刺痛。胸腔积液量增加后胸痛减轻或消失,可伴有胸闷、气促。慢性病程者,以患侧胸膜增厚为主。
(5)结核性脑膜炎:是结核杆菌侵犯脑膜所引起的炎症,常为血行播散所致的全身粟粒性结核病的一部分,属于肺外结核病,是小儿结核病中最严重的类型,常在结核病原发感染后1年内发生,尤其是初次感染结核3～6个月最易发生结核性脑膜炎,多见于5岁以内的儿童,是小儿结核病致死的主要原因。
临床表现因年龄及结核性脑膜炎类型不同而异,年龄小、起病急骤、病情进展快者,预后差。典型病例进展缓慢,依据病情和临床表现可分为早、中、晚三期。每期持续1～2周。
①早期(前驱期):1～2周。主要症状为性格改变,精神呆滞,对周围事物不感兴趣,易疲倦或烦躁不安,可有低热、厌食、盗汗、消瘦、便秘及不明原因的呕吐,年长儿可诉头痛。
②中期(脑膜刺激期):1～2周。由于颅内压逐渐增高,患儿出现持续性头痛、喷射性呕吐、感觉过敏、体温升高、两眼凝视、意识逐渐模糊,可有惊厥发作,以后逐渐进入昏睡状态。患儿脑膜刺激征(颈项强直、Kernig征和Brudzinski征阳性)明显。婴幼儿则表现为前囟隆起、骨缝裂开。此期可出现脑神经障碍,最常见为面神经瘫痪,其次为动眼神经和展神经瘫痪。部分患儿出现脑炎体征。
③晚期(昏迷期):1～3周。中期患儿病情逐渐加重,惊厥频繁出现,意识由模糊、半昏迷进入昏迷状态。患儿多极度消耗、呈舟状腹,常出现水、电解质代谢紊乱。可出现血压不稳定,呼吸不规则,瞳孔对光反射减弱,最终因颅内压急剧增高发生脑疝导致死亡。
(6)腹腔结核:包括肠、肠系膜淋巴结、腹膜等处的结核性病变,可呈不同的组合形式,相对以上几种结核病,本类型为少见。传播方式如下。
①食用被结核分枝杆菌污染的食物或吞入含菌的痰液。
②经血行播散,为全身血行播散性结核的一部分。临床上常以腹痛、腹胀、腹部包块等消化道表现为主,伴有结核中毒症状,病情多呈慢性过程。
【并发症】
1.咯血 咯血是肺结核常见的并发症,发生率为20%～90%,咯血量可多少不等,大咯血者常并发吸入性肺炎,肺不张,失血性休克甚至窒息等严重并发症,结核病咯血多因存在渗出性或空洞性病变,或支气管结核及局部结核病变,引起支气管变形扭曲和扩张所致。绝大多数情况下,咯血常表明结核病灶有活动进展,因此合并咯血的结核病患者,均应及时到医院就诊,进行正规抗结核治疗。
2.自发性气胸 肺结核患者自发性气胸发生率为1.4%,患者常有突发胸痛、咳嗽、呼吸困难和发绀等表现,气胸多见于以下情况,胸膜下病灶或空洞破入胸腔,结核病灶纤维化导致肺气肿或肺大疱破裂,对单纯性气胸,且临床无明显症状者可采取卧床休息,高流量吸氧等非手术疗法。对张力性气胸和单纯性气胸2周以上未愈者,常须行胸腔闭式引流。
3.慢性肺源性心脏病 重症肺结核患儿由于肺组织广泛破坏,导致肺通气和换气功能障碍,晚期可并发肺动脉高压和肺源性心脏病,患者常出现发绀、心悸、气促、双下肢水肿等表现。
4.继发肺部感染 肺结核空洞(尤其纤维空洞),胸膜肥厚,结核纤维病变,引起支气管扩张,肺不张及支气管结核导致气道阻塞,是造成肺结核继发其他细菌感染的基础,感染病原菌由于长期使用抗生素,可继发真菌感染,因此常表现为混合感染。
【诊断】
儿童结核病患者的免疫、病生理反应与成人不同,因此有不同于成人的表现。儿童结核病一旦误诊或治疗效果不佳,后果将极为严重,早期诊断是使患儿及早治愈的前提,同时也可减少日后发展为成人结核病的机会。诊断儿童结核必须详细询问病史,全面掌握临床症状、体征,正确利用检验和影像学资料,进行综合分析做出合理诊断。
结核病诊断依据如下。
1.病史:BCG接种史、结核接触史、急性传染病史、糖皮质激素及免疫抑制药治疗史。
2.临床表现及体征:发热、咳嗽等持续2周以上,抗感染治疗无效;不明原因的痰血、咯血、胸痛;缓慢发展的浅表淋巴结肿大,慢性脓肿溃疡长期不愈;头痛者有脑炎、脑膜炎表现及体征;腹痛者有腹部压痛、揉面感或腹腔积液。
3.影像学检查:胸部有各型结核病的征象,头颅有脑膜、脑炎改变,腹腔有积液、密度不均包块样病灶存在。
4.结核菌素试验阳性或由阴性转为阳性。
5.痰液、胃液、支气管肺泡灌洗液、浆膜腔积液、来自病灶的分泌物坏死物等结核分枝杆菌涂片或培养阳性。
6.抗结核治疗有效。
7.浆膜腔积液或脑脊液符合结核性改变。
8.病变组织病理检查符合结核特征。
9.除外其他原因引起的病变。
具有第1和第2项,以及第3、4、6、7项中的任何2项,属于临床诊断病例。具有第1和第2项,以及第5或第8项者,属于确诊病例。
【治疗】
1.全身治疗 作为充分调动小儿抗病能力的基础,使特效的抗结核药物更好地发挥抗菌的作用,首先应合理的营养和休息。
(1)抗结核药物治疗:儿童结核病也必须规范用药,遵循早期治疗、联合用药、规律用药、适宜剂量、坚持全程的原则。如果仅使用一种药物,对该药耐药的细菌将持续发展和繁殖。如果同时应用多种药物,对第一种药物有耐药性的细菌将被第二种药物杀死。这就是联合用药的原理。体重超过45kg的儿童,剂量同成人。使用剂量是基于患儿体重的,剂量正确非常重要。剂量过大,将出现严重的不良反应;剂量过小,患儿得不到充分的治疗,将发展为耐药性结核病。
(2)强化期:目的在于迅速消灭生长分裂活跃的结核分枝杆菌,是化学治疗的关键阶段。3～4种抗结核药物(至少含有2种杀菌药)联合使用2～3个月。
(3)巩固期:目的在于消灭持存菌,巩固治疗效果,防止复发。一般为6～9个月。主要使用异烟肼(INH)、利福平(RFP)。
(4)方案选择
①短期化疗:一般浸润型肺结核及结核性胸膜炎选用2HRZE(S)/4HR,如因故不能使用吡嗪酰胺(PZA)或RFP,则总疗程延长至9个月。
②干酪性肺炎、急性血行播散型肺结核及肺外结核选用3方案。
③合并结核性脑膜炎者总疗程12～15个月。
④耐INH或RFP、或同时耐HR的年长儿童依据用药史及药敏结果选择个体化耐药方案,疗程不少于1年。
2.儿童常用的抗结核药物
(1)异烟肼(INH,H):为治疗小儿结核的首选药物,为一线杀菌药物,对生长旺盛的结核杆菌呈杀菌作用。剂量10～15mg/(kg·d),晨起空腹一次顿服。可以引起肝功能损害、周围神经炎和中枢神经系统兴奋。维生素B6虽可以减轻异烟肼的不良反应,但也降低异烟肼的抗结核作用,在临床上只有出现周围神经炎时才同时服用维生素B6。
(2)利福平(RFP,R):是治疗结核的主要杀菌药物,易进入细胞内杀灭其中的敏感细菌,对革兰阳性、阴性菌和结核分枝杆菌均有抗菌活性。晨起或睡前空腹顿服。剂量10～20mg/ (kg·d),常见的不良反应有肝功能损害、过敏性皮炎、药物热、白细胞减少、流感样症状。
(3)吡嗪酰胺(PZA,Z):为抗结核一线灭菌药物,它可以阻止结核分枝杆菌对氧的利用,影响细菌的正常代谢,造成死亡。剂量30～40mg/(kg·d),在使用的最初2个月中有非常有效的灭菌能力,可以预防结核病的复发,每天3次服用。主要不良反应有肝功能损害、尿酸增高、关节酸痛、胃肠道反应等。
(4)乙胺丁醇(EMB,E):抑菌药,在p H中性环境中作用最强,仅对生长繁殖期的结核菌有作用。剂量15～25mg/(kg·d),主要用于年长儿童。与其他强效药物联合使用可以阻止结核杆菌耐药性的进展。不良反应为球后视神经炎、视力减退、中心盲点和绿视能力丧失,也可能引起失明,视神经毒性与剂量呈正相关。
(5)利福喷汀(RFT):为二线抗结核药物,是一种半合成长效利福霉素类制剂。体内外的抗菌活性与利福平相仿,但由于半衰期及抗生素后效应较长,更适合间歇化疗。每次10～ 15mg/kg,每周2次,作用与利福平相似,不良反应较利福平少而轻,可用于不能耐受利福平的患儿。
(6)链霉素(SM,S):属于氨基糖苷类抗生素,细胞外半杀菌药。碱性环境可增强其抗菌作用,在抗结核注射剂中链霉素抗结核作用最强。剂量15～20mg/(kg·d),因为存在导致儿童失聪的耳毒性及只能肌内注射的局限性,临床上已很少使用。
(7)对氨水杨酸钠(PAS):对结核分枝杆菌有抑制作用,与异烟肼联合使用可以减低耐药性发生并且增加抗菌效果。适用于复治、耐药结核病。剂量每日150～200mg/kg,因片剂口服胃肠道反应明显,临床上主要用针剂静脉输注,静脉输注过程中要避光使用,因为本品可干扰利福平的吸收,与之联用时给药时间宜间隔8～12h。
(8)丙硫乙烟胺(Pt O):是异烟肼衍生物,为抑菌药。常用剂量10～15mg/(kg·d),常用于耐药结核病的治疗。主要不良反应中发生率较高的为中枢神经系统毒性,表现为精神忧郁;发生率较少的为肝功能损害、皮肤黄染或黄疸。极少发生的有视物模糊或视力减退、口腔及胃肠道反应。
(9)阿米卡星(AK):因为有耳毒性和肾毒性,不作为儿科常规抗结核药物,但对于病情复杂,可选药物不能组成有效方案时,仍可谨慎选用。剂量8～10mg/(kg·d)。在使用期间要注意尿液和肾功能的检查(表6-1)。
表6-1 小儿抗结核药物
【预防】
1.结核杆菌涂片阳性患者是小儿结核病的主要传染源,早期发现及合理治疗结核杆菌涂片阳性患者,是预防小儿结核病的根本措施。
2.卡介苗的接种是预防小儿结核病的有效措施,可降低发病率和病死率。目前我国计划免疫接种对象为新生儿和结核菌素试验阴性的小儿。但以下情况禁止接种卡介苗:①先天性胸腺发育不全或严重联合免疫缺陷病的患者;②急性传染病恢复期;③注射局部有湿疹或患全身性皮肤病;④结核菌素试验阳性。
【预后】
儿童结核病大多预后良好,按照标准的治疗方案,结核病是可以治愈的。
1.部分女性儿童因患结核病,成年结婚后发生不孕症。
2.不依从标准治疗方案,可能会导致多种药物耐药、耐多药结核甚至广泛耐药结核。
3.原发病灶以钙化方式愈合,干酪性肺炎者可留有纤维条索及结核性支气管扩张。如未经合理治疗,病灶可长期残留,甚至进展、恶化,形成慢性纤维空洞。
4.结核性胸膜炎预后良好,少数病例可留有胸膜粘连或增厚。治疗不规范的胸膜炎常常发生严重的胸膜增厚,导致儿童脊柱侧弯、胸廓畸形。部分患儿在正规治疗过程中,仍可能出现病侧单发或多发胸膜结核瘤。
5.结核性脑膜炎的转归取决于抗结核治疗的早晚、治疗方法是否得当、患儿的免疫力、患儿治疗的依从性。如果治疗不及时,5岁以下的儿童及病程漫长者(>6个月),病死率高。
6.腹腔结核预后与腹腔病变及粘连有关,病变范围广、病情重、粘连明显,即便抗结核治疗,发生肠梗阻的概率也会较高。
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