机体可能直接感染有耐药性的结核杆菌,这种称为原发性耐药,儿童耐药结核病一般是由原发耐药菌传播所致。这也是患儿按照标准化疗方案正确给药却失败的首要原因。在接受药物治疗的过程中出现的多重耐药性,称为继发耐药。耐药性肺结核只能通过实验室进行细菌培养和药敏试验对一种或多种抗结核药物产生耐药来定义。
一、耐药结核病的分类
患儿对抗结核药耐药的数量可分为以下4种。
1.单耐药 机体分离出的结核分枝杆菌被证实在体外对1种一线抗结核药物耐药。
2.多耐药结核病 机体分离出的结核分枝杆菌被证实在体外不止对1种除异烟肼和利福平之外的一线抗结核药物耐药。
3.耐多药结核病(MDR-TB) 主要是至少对目前最有效的2种抗结核药物(利福平和异烟肼)耐药。还对除此之外的其余抗生素产生耐药。
4.广泛耐药结核病(XDR-TB) 至少对利福平和异烟肼耐药,除喹诺酮类药物之外,还至少对卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星3种治疗结核病的药物中的1种耐药。
二、儿童耐药结核病的诊断
儿童的结核病常无特异性,如表现为慢性咳嗽和喘息、生长迟滞、患儿周期性发热。由于儿童咳嗽困难、痰菌量少的儿童结核病及儿童肺外结核发生的可能性较大的原因,较难获得细菌学的证据。以下情况应该考虑活动性结核病的儿童为MDR-TB。
1.儿童为MDR-TB患者的密切接触者。
2.儿童为可疑的MDR-TB死亡患者的接触者(即死者是另一个MDR-TB患者的接触者,治疗依从性差,或者已经使用了2个疗程以上的抗结核治疗)。
3.经细菌学证实儿童患结核病,经直接面视督导下治疗,一线抗结核药物无效。
三、儿童耐药结核病的临床检查
尽管对于可疑的MDR-TB儿童患者应努力开展细菌学诊断和获得高质量的结核杆菌培养和药敏试验(DST)结果,但事实上儿科患者通常不能通过细菌学确诊。有家庭接触史的儿童出现症状后,应该进行以下检查。
1.医师评估,包括病史和体格检查。
2.结核菌素皮肤试验(PPD)。
3.胸部X线检查(CT有利于诊断肺门淋巴结肿大,但在医疗条件有限的地区很难做到)。
4.指导儿童正确的留痰,进行痰涂片、结核杆菌培养和药敏试验,对于可疑耐药结核病的儿童,尽一切努力进行细菌学诊断,包括药敏试验。细菌学确诊还包括进一步的痰诱导、胃液抽取(胃液抽取仅用于能够进行培养的情况下,因为镜检阳性率低且胃液抽取可能造成儿童不适。酸性的胃液会很快杀死细菌,因此培养需要在1h内进行)、淋巴结穿刺或其他标本的细菌培养和药敏试验。
5.HIV咨询及检查(在HIV高流行地区,确诊或怀疑患儿是HIV感染者)。如果皮肤结核菌素试验(PPD)结果>5mm,但是X线胸片和胃液抽吸或痰涂片阴性,对有症状的儿童可以给予对结核无活性的广谱抗生素治疗,如甲氧苄啶。密切随访儿童,定期进行诱导痰、胃液或痰标本涂片、培养及X线胸片检查。如果儿童的临床症状高度提示结核病,或病情渐进性恶化,应该遵医嘱根据接触患者的耐药谱进行经验性治疗。如果对MDR-TB儿童患者错误地进行了短期化疗,有可能使病情恶化,表现为长期活动性结核病,甚至可能引起终身残疾或死亡。
四、造成儿童耐药的原因分析
耐药都是人为造成的,主要是由于患儿接受了不足量的化疗方案引起的,即使患儿已被诊断为原发性耐药,他们还有可能是被治疗不彻底的患者感染。由于患儿年龄小,依从性差,易造成不足量化疗,具体原因总结如下。
1.医护人员方面
(1)没有指导家长正确的用药方法或指导不到位。
(2)缺乏正规的知识培训,指导者本身缺乏知识或知识不足。
(3)出院患者的治疗没有监督机制,没有实施直视下的监督服药,可能出现中途断药的现象。
(4)结核病控制机构的管理能力有缺陷,存在管理上的脱节。
2.药物方面
(1)药物质量差或贮存条件不合格致使药物疗效下降。
(2)不能保证连续的供应,有断药的情况。
(3)错误的药物剂量或组合。
3.患者方面
(1)治疗时间长,患者依从性差。
(2)由于在服药过程中出现不良反应而自行中断服药。
(3)没有得到连续的治疗,家庭困难,缺少治疗的资金。
(4)身体出现不适的不良反应而自行减量或停药。
(5)患者本身的个体差异,对药物的吸收不良。
五、MDR-TB接触者的药物预防
1.对于MDR-TB患儿正确实施直视下监督服药能防止耐药的出现,是与耐多药结核病抗争的第一步。对所有诊断为结核病的人群在治疗初期就正确评估MDR-TB的危险因素非常重要,这有助于预防原发性耐药者接受不足量的化疗。现在的唯一的药物预防方案是基于异烟肼和利福平。但是MDR-TB对于这两种药物都耐药,因此不可能通过这两种药物治疗MDR-TB引起的潜伏感染来预防活动性结核病。
2.诊断为潜伏感染的MDR-TB接触者可能与患儿并不是同一种菌株,一些接触者感染的可能是异烟肼的敏感的菌株,特别是在高负担地区,不同的菌株可存在于家庭、学校、公共场所等,基因研究表明在结核病高负担地区,将近1/2～2/3家庭成员感染了同一种菌株,<5岁的儿童接触者其菌株的一致性程度较高,因他们接触家庭成员以外的机会较少。
3.耐药结核病的密切接触者接受至少2年的临床追踪,如果发现为活动性结核病,应该及时应用针对MDR-TB的化疗方案。
4.对儿童应用二线抗结核药物在治疗时要考虑每一种药的利弊,特别是在治疗的初期,与家庭成员进行沟通是至关重要的,家庭成员的支持至关重要,要特别注重患儿的心理变化,尽量营造一个轻松、温馨的家庭氛围,家长要多了解结核病的防治知识,使患儿保持积极的生活态度和良好的心理状态。耐药结核病是威胁生命的疾病,已接受耐药结核病治疗的儿童患者往往可以逐步耐受二线抗结核药物。对于儿童患者,在使用抗结核药物时,要根据儿童的体重来确定抗结核药物的剂量(表6-2),并根据患儿体重的增加不断调整治疗剂量。
表6-2 儿童患者二线抗结核药物剂量
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