变应性鼻炎治疗一线首选用药

变应性鼻炎(allergic rhinitis,AR)也称过敏性鼻炎,通常是指由Ig E所介导的鼻黏膜变应性炎症反应,以鼻痒、喷嚏、鼻分泌亢进、鼻黏膜肿胀等为其主要临床特征点。其全球平均发病率在10%～25%,过去,将变应性鼻炎区分为常年性变应性鼻炎和季节性变应性鼻炎,后者又称花粉症。

中医称本病为“鼻鼽”。如《素问·脉解篇》说:“所谓客孙脉则头痛、鼻鼽、腹肿者,阳明并于上,上者则其孙络太阴也,故头痛、鼻鼽、腹肿也。”《素问·气交变大论》也说:“岁金不及……民病肩背瞀重,鼽嚏……”治疗上以调理肺、脾、肾的功能为主。

(一)西医

【诊断要点】

1.病史　本病可常年性发病,也可季节性发病,部分患者可提供过敏史及家族史。

2.症状　本病发作时主要表现为鼻痒、喷嚏频频、清涕如水、鼻塞,呈阵发性,具有突然发作和反复发作的特点。

3.体征　在发作期鼻黏膜多为灰白或淡蓝色,亦可充血色红,鼻甲肿大,鼻道有较多水样分泌物。但在间歇期时以上特征不明显。

4.检查　多数病人鼻分泌物涂片可见较多嗜酸性粒细胞,部分患者变应原皮肤试验阳性,特异性IgE抗体阳性。

【治疗原则】

1.一般治疗　避免接触变应原,健康教育。

2.药物治疗　主要是糖皮质激素、抗组胺药、肥大细胞膜稳定药、抗胆碱药及一些免疫调节药物等的应用。

3.免疫治疗　即找出变应原,尽量避免,是最有效的防治方法,并可应用特异性脱敏疗法。

4.手术治疗　上述疗法效果不佳者,必要时可以考虑选用手术治疗。

【治疗方案】

1.非特异性治疗

(1)糖皮质激素:糖皮质激素抗变态反应的药理学作用包括抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活性及鼻腔黏膜的变应性炎症反应,减少嗜酸性粒细胞数目,稳定鼻黏膜上皮和血管内皮屏障,降低相关受体的敏感性,降低分泌性腺体对胆碱能受体激动药的敏感性等。该类制剂分为全身用药和局部用药两种。全身用药主要是以大剂量冲击疗法方式,在短期内较大剂量给药,以迅速缓解症状;局部用药方式则主要在鼻腔局部给药。鼻腔局部给药时,由于其吸收率较低,所以对机体的全身性不良反应相对较小。

全身应用类糖皮质激素治疗变应性鼻炎的方法目前已不太常用。

鼻腔局部应用肾上腺糖皮质激素,是目前药物治疗变应性鼻炎最常用的有效途径之一。常用药物有二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松和糠酸莫米松等,均属于第二代鼻用皮质类固醇制剂,常以喷剂形式给药,其临床疗效和安全性均已得到充分验证。

(2)抗组胺药(H1受体拮抗药):此类药物主要通过与组胺竞争效应细胞膜上的组胺受体而发挥抗H1受体的作用。该类药物可以迅速缓解鼻痒、喷嚏和鼻分泌功能亢进等症状。传统的抗组胺药(亦称第一代抗组胺药),如氯苯那敏、苯海拉明等,由于可以透过血脑屏障,大多具有不同程度的中枢抑制作用,可以引起嗜睡。因此,从事精密机械操作和高空作业者以及司乘人员等,均应慎重使用。其次,第一代抗组胺药多具有抗胆碱作用,可导致口干、视物模糊、尿潴留、便秘等现象。第二代抗组胺药的血-脑屏障透过率很低,因而克服了传统抗组胺药的中枢抑制类不良反应,如阿司咪唑[息斯敏,10mg/次,晚间或早晨顿服;6～12岁儿童5mg,1次/d;6岁以下小儿给混悬剂,0.2mg/(kg·d)],阿伐斯汀(8mg/次,1～3次/d),氯雷他定(10mg/次,1次/d)等,其嗜睡不良反应很小。但是,这类药同时也带来了一些新的问题,如严重的甚至是致命的心脏毒副作用。在第二代抗组胺药基础上进行改进的新一代抗组胺药地氯雷他定(恩理思)等,则克服了这类缺点而且疗效确切,目前没有发现对心脏具有毒副作用。也可以鼻腔局部应用抗组胺药,如鼻用氮斯汀(爱赛平,Azeptin;　Zelastine),左卡巴斯汀(立复汀)等,其药效相当于氯苯那敏的15000倍,作用可持续长达16小时,且起效迅速,一经接触鼻黏膜,绝大多数患者可在5分钟内起效,明显改善喷嚏、流清涕和鼻痒症状,对鼻塞症状也有一定效果。应用该药后,除极少数患者出现鼻部刺激感外,无其他明显副作用,亦不影响鼻腔黏膜的纤毛运动。

(3)肥大细胞膜稳定剂:肥大细胞致敏后,可以脱颗粒并释放预先合成和新合成的多种炎症介质,在变应性鼻炎的发病中起重要的作用。①色甘酸钠:具有稳定肥大细胞膜的效应,可阻止肥大细胞脱颗粒和释放介质,但仅适用于轻症患者。以粉剂胶囊(内含粉剂20mg)吸入,每侧鼻腔0.5个胶囊10mg/次,3～4次/　d;6岁以上患儿吸入每侧鼻腔10mg/次,2～3次/d。或以2%水溶液滴鼻,每侧鼻孔滴药2滴/次,3～4次/d;6岁以上儿童滴药3次/d,每侧鼻腔1滴/次。②酮替芬则既可稳定肥大细胞膜,又有抗组胺作用。口服,1mg/次,2次/d;6～12岁儿童0.5mg/次,2次/d;3～6岁儿童0.05mg/(kg·d);3岁以下儿童应避免使用本药。

(4)减充血剂:大多数为黏膜血管收缩剂。由于减充血剂具有扩张血管的后效应,长期使用将可能引起药物性鼻炎,因而应慎用之。常用的药物是1%麻黄碱滴鼻液,以及新一代制剂盐酸赛洛唑啉。

(5)抗胆碱药:胆碱能神经活性增高可以导致鼻腔黏膜分泌腺的功能亢进,鼻分泌物增多,故应用抗胆碱药以减少鼻分泌物。常用的有异丙托溴铵(ipratropium bromide),乃一种新型抗胆碱药,为第四代阿托品类药物,全身性不良反应较小。常以0.06%或0.03%异丙托溴铵气雾剂[20μg/(10ml·瓶),200喷]喷鼻,轻者2～3次/d,重者3～6次/d,对缓解鼻溢效果显著,但此类药物对鼻痒和喷嚏症状无效。

按照ARIA提出的变应性疾病治疗原则,皮质类固醇和抗组胺药(Hl受体拮抗药)是目前治疗变应性鼻炎的一线药物。对轻度间歇性变应性鼻炎患者,可以采用鼻腔局部应用或口服抗组胺药、鼻用减充血剂的方法进行治疗,但鼻用减充血剂的应用期限,每次连续应用不宜超过5天,每月重复治疗期限不超过2次。对中重度间歇性变应性鼻炎患者,除了鼻用或口服抗组胺药外,可联合应用口服减充血剂,或联合鼻用皮质类固醇进行治疗。口服减充血剂疗法一般不应用于儿童。对轻度持续性变应性鼻炎患者,可考虑应用口服或鼻用抗组胺药、口服减充血剂,疗效不佳时可选用鼻用皮质类固醇。对中重度持续性变应性鼻炎患者,首先考虑鼻用皮质类固醇,经治疗2～4周而疗效不佳时,可根据患者的病情主诉情况,适当考虑增加相关药物剂量,加用抗组胺药和(或)异丙托溴铵,口服抗组胺药甚至减充血剂等措施。

2.特异性治疗

(1)避免与变应原接触:避免暴露于致敏原是最有效的治疗方法。具体而言,就是努力做到避、忌、替、移。“避”即避开(躲避或避免接触)一切可疑或已明确的致敏原,包括致敏性吸入物、食物和接触物;“忌”就是忌服或忌用一切可疑或已知的致敏食物和药物;“替”即替代,就是应用作用相同或相似而不致敏的食物和药物来代替或取代那些可能或明知致敏的食物和药物;“移”就是将相关的可能致敏原从患者的生活和工作环境中移走,或患者移出不利的生活与工作环境。

(2)特异性脱敏疗法:主要用于治疗吸入性变应原所致的Ⅰ型变态反应。通过应用反复并递增变应原剂量和浓度的方法,对患者注射特异性致敏变应原,以提高患者对致敏变应原的耐受能力,达到减敏目的,使其再次暴露于相关致敏变应原时不再发病,或虽发病但其症状却明显减轻。以往使用的传统脱敏方法是,根据患者的变应原皮肤试验结果,将可以引起患者发生变态反应性鼻炎的阳性反应致敏变应原浸液配制成不同浓度混合液,顺序进行皮下注射。先从低浓度(10-8左右)开始,然后以数量级方式逐级过渡到较高浓度,每种浓度变应原浸液注射10次,首次0.1ml,以后每次递增0.1ml,直至总量达到1ml时,再提高10倍浓度,同法重复前一注射程序,直至变应原浸液浓度达到10-2时,进入维持注射程序,每周2次,维持至预定脱敏期限全程。目前多以皮肤点刺试验确定阳性变应原,并以“2+”作为阳性标准的起点。原来认为,该疗法是以诱生封闭抗体为其理论基础。现在已经认识到,特异性脱敏疗法主要在于诱使免疫调节性T细胞增加,使得Th2细胞处于无反应的免疫耐受状态而呈现脱敏效应。当前,研究部门正在应用基因工程技术制备高纯度变应原,以提高脱敏疗法的疗效并减轻甚至避免不良反应。不能接受皮下注射的患者,特别是儿童患者,也可采用舌下含服脱敏法。我国自行研制的室尘螨变应原舌下含服脱敏用的专利产品“粉尘螨滴剂”,已于2006年批准上市,对室尘螨过敏的中重度患者可以明显减轻症状。脱敏治疗中,一定要小心过敏反应问题,注药后,必须在医院观察半小时以上,以防意外发生。

3.手术治疗　对于上述疗法效果不佳者,必要时可以考虑选用手术治疗,如鼻中隔偏曲矫正术,针对下鼻肥大的下鼻甲部分切除术,伴发鼻息肉患者的鼻窦开放术,以及翼管神经、筛前神经切断术或电凝术等。

4.孕妇变应性鼻炎的治疗　孕妇中变应性鼻炎的发病率可以高达20%～30%。同时,鼻塞等变应性鼻炎相关症状在怀孕期间也可能加重,需要应用适当的药物以控制症状。但是,许多药物都可能通过胎盘的屏障而对胎儿产生某些影响,甚至导致胎儿发育畸形,目前常用的药物却又缺乏妊娠期安全性方面的确切数据,因此临症之际,应当充分考虑药物可能对孕妇及胎儿造成的影响,权衡利弊,慎重用药。特异性变应原脱敏治疗不应在孕期内开始,正在进行脱敏治疗的孕妇,如无全身反应发生,可以继续应用该级别浓度和剂量以维持,但不宜增加剂量和浓度。

美国食品药品监督管理局将孕期用药的安全性分为5个等级,即A类(对照研究显示药物对胎儿没有危害),B类(未发现对人体有害的证据,无论动物研究的结果如何,没有人体研究数据显示药物具有危害性,或缺乏这方面的研究资料),C类(不能除外对人体有害的可能性,无论动物研究的结果如何,但没有进行过人体研究),D类(存在对人体有害的证据,有证据表明药物对胎儿有害,但药效作用可能更具重要性)和X类(孕妇禁用,有研究表明药物对胎儿有害,且危害性远胜于药效)。

目前,在缺乏妊娠A类药物(对照研究显示药物对胎儿没有危害)的情况下,可供临床选择的药物如下。

(1)肥大细胞稳定剂(B类):如色甘酸钠或生理盐水,是治疗孕期变应性鼻炎的首选制剂。

(2)口服抗组胺药:第一代抗组胺药的临床应用时间较长,相关安全性研究数据相对较多,可以考虑选用氯苯那敏和曲吡那敏(B类)。如患者不能耐受,可慎重选用第二代抗组胺药,如氯雷他定(B类)等,但欧洲药品专卖委员会(CPMP)对氯雷他定做了广泛的回顾性调查,调查结果中,瑞典发现,孕妇服用氯雷他定后,可以引起新生男婴尿道下裂,虽然可靠结论尚未获得,但CPMP劝告孕妇不要服用氯雷他定,尤其不要与伪麻黄碱联合应用,因伪麻黄碱可减少孕妇子宫血流。为安全起见,应注意避免在孕期前3个月应用所有的抗组胺药。

(3)鼻用皮质类固醇制剂:目前常用产品只有布地奈德(BUN)被列为B类,其余均为C类。但也没有证据表明鼻用皮质类固醇可导致胎儿畸形,因此,仍可作为治疗变应性鼻炎的一线药物,只是应注意降低剂量。皮质类固醇的全身应用仅限于抢救治疗或其他药物无效的最后选择。

(4)口服和鼻用减充血剂制剂:这类药物均为C类用药,安全性数据有限,可能影响孕妇子宫血流灌注。妊娠前3个月内发病者,可用生理盐水鼻腔盥洗以减轻症状。

5.儿童变应性鼻炎的治疗　发病率可能高达40%,以学龄前儿童多见。合理的药物不仅有助于提高患儿的整体生活质量,还可以预防由变应性鼻炎引起的各种继发性疾患。同时也必须考虑到,长期的药物治疗可能对患儿产生不良反应,应严格按照ARIA的指导原则设计治疗方案。可选用的药物包括以下几种。

(1)鼻用皮质类固醇:代表药物有糠酸莫米松(内舒拿),可用于3岁以上儿童,但应尽量降低剂量并将疗程控制在2～6周,症状严重者可重复使用。

(2)口服第二代抗组胺药:氯雷他定适用于2岁以上的儿童,西替利嗪可用于6个月以上的婴儿,氟克芬德适用于6岁以上的儿童。

(3)鼻用抗组胺药物:为控制鼻和眼部变应性症状,6岁以上可用盐酸氮斯汀(爱赛平),一般无明显不良反应,12岁以上儿童每侧鼻孔喷两下。

(4)鼻用减充血剂:能够明显缓解鼻塞症状,可间断短程应用,一个疗程3～5天,如赛洛唑啉。

(5)生理盐水:可以用于滴鼻、喷鼻或洗鼻,在进食或睡眠前应用,可能起到辅助治疗作用。

对于儿童患者,应尽量避免使用的药物包括口服皮质类固醇,皮质类固醇缓释剂及口服减充血剂。

6.老年变应性鼻炎患者的治疗　老年患者的多项生理功能都处于衰退过程之中,同时还可能合并有心、脑血管疾病,因而在药物选择方面应尤为慎重。目前常用药物多未设定年龄上限,需要依据临床经验慎重抉择。可以考虑选用的药物包括鼻用皮质类固醇、第二代口服抗组胺药、鼻用异丙托溴铵、鼻用色酮类药物等。

对于老年人,应注意避免使用第一代口服抗组胺药和口服减充血剂,患有青光眼和尿潴留的患者不要应用抗胆碱类药物。另外,在老年变应性鼻炎患者,不推荐使用特异性变应原免疫治疗。

(二)中医

【病因病机】　本病的病因病机主要为肺气虚寒,脾气虚弱,肾元亏损。肺主气,司呼吸,宣发卫气,若肺气虚寒,则鼻塞流涕;脾为气之源,若脾气虚弱,不能上输于肺,肺气亦虚,肺气虚则鼻失濡养;肾为气之根,肾虚失其摄纳作用,肾不纳气,气不归元,阳气耗散于外,上越鼻窍而为病。即《素问玄机原病式六气为病》中所曰:“鼽者,鼻出清涕也”,“嚏,鼻中因痒而气喷作于声也”。

1.肺虚感寒　肺主气,开窍于鼻,外合皮毛,司腠理开合。肺气充足,则卫外坚固。若因禀赋异常而致素体肺气虚弱,则卫表不固,腠理疏松,风寒异气易乘虚而入,致宣降失调,津液停聚,鼻窍不利而为病。故《诸病源候论·卷二十九》曰:“肺气通于鼻,其脏有冷,冷随气入乘于鼻,故使津液不能自收。”

2.肺脾气虚　脾属土,为肺金之母。鼽嚏久不愈,肺气虚弱日甚,发生子盗母气之变,致脾气亦因而虚弱,进一步加剧肺气不足,卫表不固,更易感风寒异气之邪,故而鼻鼽反复发作久不愈,黏膜病变趋于严重。正如李东垣《脾胃论·脾胃盛衰论》曰:“肺金受邪,由脾胃虚弱不能生肺,乃所生受病也。”

3.肾阳亏虚　肾为先天之本,诸阳之根,主纳气。同时,命门之火温煦脾土。患者多有禀赋异常,肾阳不足。在肺脾之气均现虚弱的情况下,经此一系列的生、克、乘、侮等复杂病机变化,可进而波及肾命之火,出现三脏气阳亏虚,寒水上泛而不能制,尤易受风寒异气之刺激而发病。因此,鼽嚏频作不止。所以,《素问·宣明五气》曰:“五气所病……肾为欠,为嚏。”

【辨证论治】

1.肺气虚弱,风寒犯鼻证

(1)主症:阵发性鼻痒,喷嚏频作,流清涕,遇冷即发作。鼻黏膜水肿,苍白或灰暗;兼恶风怕冷,易感冒,气短自汗,面色不华,倦怠乏力,纳差;舌淡红,苔薄白,脉虚弱。

(2)治法:温肺散寒,祛风通窍。

(3)处方:温肺止流丹(《辨证录》)。组成:细辛5g,荆芥5g,人参10g,甘草5g,诃子10g,桔梗5g,鱼脑石20g。或玉屏风散(《世医得效方》)合苍耳子散(《严氏济生方》)。组成:黄芪15g,防风10g,白术10g,白芷10g,辛夷花10g,苍耳子10g,薄荷5g。

2.肺脾气虚,水湿泛鼻证

(1)主症:鼻痒,喷嚏,流大量清涕;鼻黏膜苍白水肿;兼神疲乏力,怕冷,纳呆便溏;舌质淡或淡胖,舌边有齿印,苔白,脉濡弱。

(2)治法:健脾益气,祛湿通窍。

(3)处方:补中益气汤(《脾胃论》)。组成:黄芪30g,炙甘草5g,白术10g,当归10g,升麻5g,陈皮5g,柴胡5g,人参10g。或用参苓白术散(《和剂局方》)。组成:人参10g,白术10g,茯苓12g,甘草5g,山药12g,扁豆12g,莲子肉12g,薏苡仁12g,缩砂仁10g,桔梗5g。

3.肾气亏虚,鼻失温煦证

(1)主症:鼻痒,喷嚏,流清涕,鼻塞,病史较长;鼻黏膜苍白水肿;兼腰膝酸软,夜尿多,肩背冷,面色淡白;舌淡,脉沉细弱。

(2)治法:温肾壮阳。

(3)处方:右归丸(《景岳全书》)。组成:熟地黄12g,山药12g,山茱萸10g,枸杞子12g,杜仲10g,肉桂10g,制附子10g,菟丝子12g,鹿角胶12g,当归12g。

【中成药处方】

1.玉屏风颗粒　具有益气、固表、止汗之功效。现代药理实验表明,该制剂能增强机体免疫功能,具有止汗作用和抗应激作用,能提高网状内皮系统吞噬功能。可以应用于表虚不固,自汗恶风,面色白,或体虚易感风邪者。尤其适合于肺气虚弱,风寒犯鼻型。用法为每次5g(1包),开水冲服,每日3次。

2.辛芩颗粒　1～2包(5g)/次,3次/d。适用于流多量清涕,头痛鼻塞,鼻痒及喷嚏频发的“鼻鼽”患者。

3.鼻炎康片　具有散邪通窍、清热解毒作用。用于各种鼻炎、鼻窦炎。用法用量:4～5片,3次/d,饭后10分钟左右温开水吞服,以免引起胃内不适,7～10天为一疗程,一般连续应用2～3个疗程。因每片药中含有氯苯那敏1mg,用药期间不宜驾驶车辆,管理机器及高空作业。

4.鼻炎片　祛风宣肺,清热解毒。用于急慢性鼻炎、鼻窦炎、变应性鼻炎。用法用量:3～4片/次,3次/d。

5.贞芪扶正胶囊、颗粒　具有补气养阴之功效。药理学实验表明,本制剂能够提高机体免疫功能,升高血液细胞,对骨髓具有保护效应,能保护和促进肾上腺皮质功能。可应用于表现气阴不足证者,对变态反应性鼻炎亦有较好之疗效。用法用量:胶囊3～　4粒/次,3次/d;颗粒1包/次,3次/d。

6.补中益气丸　9g/次,3次/d。适用于表现气虚弱、证属“鼻窒”或“鼻鼽”的患者。

(三)中西医结合

【思路】　中西医结合治疗具有很大的优势,尤其是中医药在改善患者过敏体质方面有着十分重要的作用。西医治疗方法则能较快地控制变应性鼻炎引起的鼻痒、喷嚏、流清涕、鼻塞等症状。根据“急则治其标,缓则治其本”的原则,在变应性鼻炎急性发病之时,可以选择口服抗过敏药物及鼻用糖皮质激素,以迅速控制症状。然后,根据辨证论治的原则,选择合适的中药及中成药,改善患者过敏体质,提高其生活质量,促进康复过程。

(四)注意事项

1.变态反应性鼻炎(鼻鼽)为鼻科常见病、多发病之一。以突然出现和反复发作性鼻痒、喷嚏、鼻塞、流清涕等症状为特征。鼻鼽发作时,与伤风鼻塞之外感风寒型症状表现相似,用药之际应注意予以鉴别。在治疗上,变应性鼻炎以抗过敏疗法为主,应规范化给予肾上腺糖皮质激素及抗组胺药等药物口服,同时配合使用鼻内类固醇激素等药物,采用综合治疗法则;风寒型伤风鼻塞则以改善鼻通气,促进鼻分泌物排出为主,可少量应用抗组胺药物以缓解鼻塞症状。

2.关于变态反应性鼻炎的治疗,中西医结合疗法有较强的优势。西药能迅速缓解鼻塞、流清涕、喷嚏等症状,而中药则能够从全身角度对患者的体质状况进行调理。中医学认为,变应性鼻炎与体质状况有关,涉及患者体质禀赋强弱。多数患者都呈现为虚弱质体质。根据辨证论治原则,选择适当的中药或中成药进行调理,能极大地降低本病的复发率,明显减轻其患病时的各种症状,显著降低患者的痛苦,延长缓解期,提高生活质量,促进康复过程。

3.变应性鼻炎很容易复发,需要长期反复给予鼻腔用糖皮质类固醇激素、抗组胺药等药物。期间有可能会产生耐药性和(或)相关不良反应。为减少此类不良反应,应合理配合应用相关中药及中成药,以调整身体功能状况,减少相关药物的不良反应,同时降低变应性鼻炎的发作频率及减轻发病时的各种症状。