放射治疗不良反应的药物处理

受环境污染以及人口老龄化的影响,肿瘤发病率呈现明显升高趋势,由此也决定了耳鼻咽喉-头颈部肿瘤发病率的增加。尽管手术治疗是很多耳鼻咽喉-头颈部肿瘤的首选疗法,随着肿瘤综合治疗理论和方法研究的进展,耳鼻咽喉-头颈肿瘤的治疗也在日益增多地趋向于采用综合治疗,特别是手术治疗与放射疗法的有机结合。具体实施中,或是以手术疗法为主结合辅助性放射治疗,或是采用放疗-手术-化学治疗或化疗-手术-放疗的综合治疗模式,实施辅助治疗及新辅助治疗方案。在某些耳鼻咽喉-头颈肿瘤的早期,也采用单纯放疗的方式进行治疗,如声带癌。治疗理念的进步和技术的革新,无疑提高了耳鼻咽喉-头颈肿瘤的总体治疗水平。更有部分患者,由于诊疗的延误,进入局部晚期或全身广泛转移阶段,而且这类病人多为老龄患者,身体衰竭,已经失去了手术机会,更不能耐受正规化学治疗可能产生的全身毒性,只能进行姑息性放射治疗以减轻其痛苦,改善生活质量。由于这些因素之故,决定了耳鼻咽喉-头颈肿瘤患者接受放射治疗的机会在增加。随之而来的问题,就是放射治疗不良反应的病例也呈现增多趋势。这类不良反应不仅可以表现于相应的体表皮肤,但更多地集中于耳鼻咽喉-头颈器官的内部或腔道内,严重影响相关器官功能,需要进行特殊的专科处理。因此,正确处理这类问题,成为了耳鼻咽喉-头颈外科医师所面临的常见临床问题。

(一)西医

【诊断要点】

1.病史　拟接受放射治疗的耳鼻咽喉头颈部各肿瘤的基本病史,包括诊断结论、病理性质与类型、临床分型与分期、经过治疗与否以及治疗经历、治疗措施、治疗效应,以及有无其他全身性急慢性疾病及其当前病情状况等,务必全面了解,仔细分析,以利于放射治疗方案的制订。

2.症状　主要为患者原发肿瘤的病况及接受相关治疗后的当前局部与全身情况,需要仔细询问,不可有任何遗漏。

3.体征　如为术前放疗或单纯放疗,需要详尽检查患者的病变部位局部情况,包括肿瘤大小、范围、原发病变器官的组织结构损坏与功能状况、与邻近组织器官的关系等;如为术后放疗,需要了解肿瘤的浸润范围、手术切除范围、手术中所保留的安全缘、手术切缘的病检结果、手术切除淋巴结的病理分级等相关资料。只有这些资料都收集齐全了,才有利于制订合理的放疗方案。

4.检查　包括必要的血尿常规、肝肾功能、心肺情况、病变部位的影像学检查等,务必逐一查清,以便有效衡量放疗适应证并准确评估放疗反应。

【治疗原则】

1.一般治疗　按照放射治疗规程,有效进行放疗前的各项准备,包括思想准备和放射野的准备,以保证放射治疗顺利实施。

2.药物治疗　主要是放射治疗的增效减毒辅助治疗措施,以尽可能地增强疗效,减轻不良反应,取得最佳放疗效果。

【治疗方案】

1.口腔黏膜反应　口腔黏膜急性放射性损伤是鼻咽癌放射治疗中常见的不良反应,出现口腔黏膜组织损伤,容易继发感染,表现黏膜充血水肿,黏膜糜烂,表面有假膜形成,或出现溃疡,常伴有疼痛,进食困难,妨碍患者营养状况,甚至严重影响治疗的正常进行。根据WHO的分级标准,口腔黏膜反应可以分为四级:Ⅰ级表现为局部疼痛,出现红斑;Ⅱ级在红斑的基础上出现溃疡,但可以进固体食物;Ⅲ级主要表现为溃疡,只能进流食;Ⅳ级患者无法进食,局部有出血、坏死。宜以3%过氧化氢和生理盐水清洗口腔,清理坏死的口腔黏膜组织及分泌物,餐后用1∶5　000呋喃西林液含漱。局部涂敷青黛冰片散,或冰硼散、珠黄散、锡类散、珍珠层粉吹患处,每日4次,分别于3餐前1小时及睡前应用。局部涂敷药物期间禁食、水30分钟。口、咽黏膜红肿者,含服铁笛丸。内服中药参见辨证论治。

由于涎腺,特别是大唾液腺如腮腺的放射性损伤,还可以导致口腔黏膜干燥症,出现味觉变化,严重者甚至发生唾液腺坏死。因此,在放射治疗中,必须注意唾液腺的保护问题。做好口腔清洁,常含服消炎清润类喉片制剂。

2.咽部黏膜反应　与口腔黏膜急性放射性损伤一样,咽部黏膜急性反应也是鼻咽癌放疗过程中的常见不良反应,而且常常与口腔黏膜反应同时存在,并向下累及会厌黏膜,出现会厌黏膜的极度水肿,并可维持较长时间。其损伤分级标准与口腔黏膜者大致相似。由于咽部黏膜反应的出现对进食的影响更为严重,因而吞咽顺畅度和有无吞咽痛及其程度是其突出的分级依据。咽部黏膜急性反应明显者,可以因吞咽障碍而造成患者营养不良,妨碍放射治疗的正常进行,甚至不得不中断治疗,危及患者预后。

3.颈面部皮肤反应　鼻咽癌放疗过程中,颈面部皮肤反应,尤其是颈部皮肤的放射反应,常常是难以避免的,只是严重程度的差异而已。急性放射性皮肤损伤可以分为4级:Ⅰ级表现皮肤滤泡样暗红色斑,脱发,干性脱皮,或出汗减少;Ⅱ级表现皮肤触痛性或鲜艳红斑,片状湿性脱皮,或中度水肿;Ⅲ级表现皮肤皱褶以外部位融合的湿性脱皮,凹陷性水肿;Ⅳ级出现溃疡,出血,坏死。

在开始进行放射治疗的时候,就应该注意放射野内皮肤的保护,避免阳光直接照射,避免粗糙衣领的刺激,禁用红汞、碘酊、酒精或其他含有金属为基质的粉剂或软膏涂抹。治疗方面,主要是局部治疗,特别是局部涂抹中草药制剂,具有比较好的疗效,如复方核桃油、湿润烧伤膏、复方银锌散等。干性皮炎用0.1%冰片滑石粉撒布,湿性皮炎洗以花椒白矾水,再涂敷以羊毛脂为基质的消炎软膏,如三黄软膏。

4.耳部反应　放射治疗中,可以出现外耳皮肤炎及分泌性中耳炎,并因此而导致听力下降。尤其是放射治疗后的一段时间内,由于鼻咽黏膜组织及咽鼓管黏膜本身的反应性肿胀,常因咽鼓管闭塞而出现耳内闷胀、听力减退、耳鸣等症状。对于此类反应,主要措施在于清除鼻咽部的痂皮和分泌物等,减轻局部组织的反应性充血肿胀,有利于恢复咽鼓管的通气功能。只要咽鼓管的开放功能得以恢复,耳部症状就会很快消失。可以让患者经常用盐水清洗鼻咽腔,清除该处的积留物,再以油剂类和抗菌消炎类滴鼻剂滴鼻,有助于减轻咽鼓管的炎性反应。放射治疗结束后,仍然存在这类症状且一般治疗收效不佳者,如果鼻咽腔黏膜炎性反应比较轻,积留物不多,可以考虑行捏鼻鼓气式咽鼓管自行吹张法,或行鼓膜按摩术。如果考虑咽鼓管存在器质性病变而耳部症状又比较明显,就宜采用鼓膜穿刺置管或鼓膜造孔术,以解除耳部症状,待咽鼓管功能有所恢复后,再行封闭鼓膜造口。同时,在辨证论治全身病状的基础上,适当考虑活血行气通窍药物的运用,可能也会有助于咽鼓管功能的尽早恢复。

5.鼻旁窦反应　由于鼻旁窦紧邻于鼻咽放射野,在鼻咽癌灶的放疗过程中,必然会受到射线的影响,产生鼻旁窦黏膜的放射性炎症反应,出现相应的症状,如鼻腔与鼻窦黏膜充血肿胀,窦口堵塞,窦腔积脓,鼻塞流涕,头晕胀痛。对此,首先必须清理鼻腔,并滴用黏膜润滑剂,保证鼻腔引流通畅。必要时,可以适当考虑暂时滴用温和的低浓度黏膜收敛剂如若通或低浓度麻黄碱液,配合应用抗生素滴鼻剂以减轻症状。常用鼻腔滴药如50%鱼腥草液、复方薄荷脑滴鼻剂或洁净麻油,以防鼻腔粘连的发生。同样,相关药物的全身应用,尤其是在全身病状辨证论治的基础上,适当加用行气通窍、活血排脓中药,对于促进鼻窦反应的改善具有积极作用。

6.西医特殊用药方案

(1)合并感染的治疗:肿瘤患者放射治疗过程中,由于本已处于抑制状态的免疫功能因放疗而继续受到损害,非常容易发生继发性感染。随着治疗技术的进步和治疗成效的提高,合并感染及这种感染所引发的相关严重继发性病变如大血管糜烂而造成的致命性出血等,正在逐渐上升为肿瘤患者的重要死亡原因。合并感染的发生原因,主要包括机体免疫缺陷、相关防御屏障功能破坏、粒细胞减少及功能减弱、贫血、广谱抗生素及肾上腺皮质激素应用所造成的菌群失调、院内感染,以及肿瘤局部损害因素的影响,如水肿、糜烂、溃疡、坏死、压迫、梗阻等,均是合并感染容易发生的诱发条件。感染种类可以是细菌,也可以是真菌,或寄生虫与病毒。与鼻咽癌相关的合并感染类型,主要是细菌感染,少数情况下也可能发生真菌感染,尤其是鼻旁窦与外耳道。

肿瘤合并感染的临床特点与普通感染有很大不同,感染表现很不典型,容易延误诊断,或造成误诊。鼻咽癌患者的这类病变的脓性分泌物常以局部的痂皮或膜状物的形式存在。一般发热症状不明显,即使出现发热,也有可能是肿瘤病变本身的缘故。而且由于放疗损伤的关系,可能鼻咽检查存在困难,或与黏膜的放疗反应难以区别,因而造成感染诊断的困难。临症之际,一是提高警惕,经常考虑合并感染存在的可能性;二是及时进行细菌培养和相关的特殊染色,以及时得出正确诊断。

应根据合并感染的性质决策具体的治疗措施。

这类感染的85%～90%是细菌感染,应该考虑这类感染耐药菌株的特殊因素,因而抗生素疗法是应该首先考虑的治疗决策。抗生素的基本应用原则包括:广谱性(应能够同时针对革兰阳性和革兰阴性菌);高效性,即能够很快达到较高的抑菌浓度;低毒性,尽可能无不良反应;能对细胞内微生物发挥作用;不容易导致耐药菌的出现;便于给药。在一线抗生素疗效不佳时,及时更换为对β-内酰胺酶稳定的抗生素。一般以经验性治疗为基础,常联合应用两种或两种以上抗生素进行治疗,如头孢类或广谱青霉素加氨基糖苷类抗生素。由于缺乏特殊有效的用药方案可供选择,治疗决策时应考虑当地的流行病学特点如局部地区的耐药模式,以及经济条件与医保政策。

病毒感染以带状疱疹较为常见,其次为单纯疱疹感染和巨细胞病毒的体内激活。可以考虑应用阿昔洛韦[200mg/次,1次/　4h,共用10天;或5mg/(kg·次),1次/8h,连用7天]、更昔洛韦[5mg/(kg·次),静脉滴注,每次滴注时间至少1小时,1次/12h,连用14～21天后,改为维持治疗,即5mg/(kg·次),静脉滴注,1次/d,继续应用7天;或6mg/kg,1次/d,静脉滴注,5d/周,维持时间视病情而定]、吗啉胍(100～200mg/次,3次/d)等,或选用干扰素[(3～6)×106　U3/次,肌内注射,每日1次或隔日1次;或间断给药(1～3)×107　U,连续5天,每4周重复1次]。并发带状疱疹者,尽早使用更昔洛韦,可以少出或不出疱疹;如果已经出现大量疱疹,则疗效可能欠佳,应注意局部清洁。口角的无痛性小水疱可以自愈,无需特殊处理;发生较严重的口腔溃疡时,应仔细进行口腔护理,2～3次/d,用1∶5　000呋喃西林溶液和1∶2　000氯己定溶液漱口。巨细胞病毒体内激活的治疗更加困难,可以应用更昔洛韦防治。

真菌感染最常见的是口腔、咽部、食管的白色念珠菌感染,主要表现为上述部位的疼痛。对于粒细胞缺乏症、长期应用广谱抗生素或激素者,可以应用氟康唑50～100mg,1次/d,口服预防感染;如果真菌感染已经发生,立即应用氟康唑100～200mg,1次/　d,口服,伴发热时,用200mg,1次/d,静脉滴注;也可以全身应用两性霉素B[开始剂量为0.1～0.25mg/(kg·次),先以注射用水溶解后,加入5%葡萄糖注射液中,配制成0.1mg/ml的浓度,静脉滴注,1次/d;以后逐日增加剂量,但不宜超过0.7mg/(kg·次)]、克霉唑(1～3g/d,分3次口服)、酮康唑(200mg/d,餐间1次顿服;严重感染或疗效不佳时,可以增量至400mg/d),或注射大蒜注射液,局部应用制霉菌素、克霉唑或克念菌素等。

(2)局部药物治疗:放射治疗过程中,常常出现鼻、咽、喉、皮肤等处的并发病变。此时,局部治疗是防止并发症迁延不愈的重要措施。具体治疗方法分别参见各种条疾病相关内容。

(二)中医

【病因病机】　一般而言,放射治疗过程中的中医病机效应,总以“热毒伤阴”为主体。从放疗不良反应的病机上看,放射线类似于“热毒”因子。接受放射治疗的耳鼻咽喉头颈部肿瘤患者照射放射线后,在此类热毒“阳邪”作用之下,会导致阴津耗伤之变,以至于患者出现口干舌燥、咽部灼痛、涕少鼻热、鼻咽口腔黏膜糜烂、颈部皮肤灼伤、舌干红、苔黄、脉数诸症。但是,患者往往还有比较明显的体倦乏力、精神不振、食欲不佳、舌淡、脉细弱等现象,结合我们以往对头颈肿瘤高危人群体质病理学进行的临床流行病学研究结论,气虚体质是贯穿于肿瘤患者全过程的本质性病机特征,我们认为,接受放射治疗的患者即使表现为热毒伤阴现象明显,这也只是暂时的表象,终究会转归于其气虚的基本病机特征,只不过兼有不同程度的阴虚等其他病机因素而已。因此,在放射治疗过程中,不能不兼顾其气虚本质,需从气阴两伤角度考虑放疗不良反应。

【辨证论治】　虽然各个不同部位的恶性肿瘤对于放射线的生物学反应基本类似,但不同部位的组织器官出现放射反应的具体症状表现并不完全一样,即所谓与“同病异治”原理相同的病理基础不一样,使得其临床表现各有差异,因而放射治疗不良反应的中医辨证论治也随之而不同。所以,不同部位恶性肿瘤放射治疗不良反应的辨证论治方法,当分别参见各个部位不同肿瘤放射治疗不良反应辨证论治的相关内容。但是,作为一种“热毒”样性质的治疗手段,从“以毒攻毒”的治法角度看,其所产生的治疗结果,必然在攻击肿瘤瘤灶的同时,对机体也带来难以避免的放射性损伤,即可能出现正气与邪毒两败俱伤的尴尬局面。因此,在放射治疗的过程中,具体的辨证论治方法当依据不同部位肿瘤患者所表现的特殊证候特征而决定治法处方的策略,以收获最佳疗效。即便如此,由于作为“热毒”样性质而发挥效应的放射治疗手段,其病理效应还是具有共同的生物学基础,即“热毒”样病理因素的特征性表现,体现于特定的耳鼻咽喉-头颈肿瘤患者,就是具有共性的“热毒伤阴”病机所引发的临床证候。在临证辨证治疗之际,当于不同患病部位各个具体证型的基础上,兼顾其共性阴伤津耗这一带有共性特征的基本病机。同时,如上所述,尚需结合头颈肿瘤患者的气虚体质这一基本病理特征,适当兼顾气虚病机的调治,予以相应的针对性损余补虚,尽力趋向于恢复机体的阴平阳秘态势,保证放疗计划的顺利完成,促进放疗效应的最大化,并将放疗不良反应消减至最低,尽可能改善患者生活质量,有利于肿瘤病灶(或残灶)的消失,或置于有效控制压力之下,维持机体与肿瘤的“和平共处”状态。

因此,临床上常以益气养阴方(经验方)应用于耳鼻咽喉头颈肿瘤患者放射治疗的增效减毒领域。组成:党参15g,黄芪20g,桔梗5g,天花粉12g,枸杞子15g,丹参15g,麦冬12g,黄连5g,茯苓12g,甘草5g。加减:根据气阴虚损的程度不同,分别加重益气或养阴药物的用量,并酌加解毒抑癌之品。适用于放化疗后的康复期患者。需注意耳、鼻、咽部相关并发症的加减用药。

【其他用药方案】　饮食疗法:放疗期间,因大伤肺阴,宜进滋阴养血之饮食,多食新鲜蔬菜、鲜水果,如菠菜、白萝卜、冬瓜、莲藕、核桃仁等。

(三)中西医结合

【思路】　在耳鼻咽喉-头颈肿瘤的放射治疗过程中,不良反应主要是口腔、咽、鼻腔、喉腔、气管与食管黏膜的放射性损伤,不仅有明显甚至严重的局部不适或疼痛等表现,更重要的是这些部位或器官的功能障碍,如吞咽困难而影响进食,鼻腔黏膜肿胀而妨碍鼻窦引流,咽鼓管黏膜肿胀而妨碍中耳气压平衡等问题,严重者甚至遗留局部狭窄或粘连,进一步造成其相关功能障碍,明显影响患者生活质量和身体康复。对于这类问题的处理,不仅需要专科技能的应用,还需要适当药物的全身与(或)局部处理,以加速其愈合。由于局部组织放射性损伤病理过程的特殊性,显然,单纯的抗生素类药物或对证处理药物都难以承担痊愈这类问题之重任,必须结合其他有效措施,特别是中医药疗法全身自稳机制调节效应的优势,方能够更加可靠地干预这类不良反应。

放射治疗所用的射线,不仅对肿瘤细胞具有杀伤效应,同时也对机体正常细胞具有损伤作用,由此而造成放射治疗的不良反应。放射线对机体正常组织的这类损伤性不良反应,类似于热毒之邪对人体的致病作用,可以在损阴耗津的基础上,表现热毒伤阴之证,也就是平时所谓的“放疗伤阴”之说。临证之际,在全身辨证论治的基础上,适当参考这类病理机制选方用药,可以更好地提高疗效。

(四)注意事项

恶性肿瘤治疗失败原因,主要为局部及区域肿瘤未控和(或)复发,远处转移,治疗后患者的生活质量很差等。对于绝大多数恶性肿瘤尤其是中晚期实体瘤患者,若单一使用目前常用治疗手段,如手术、放疗、化疗、生物治疗,均难以使肿瘤治疗获得成功。肿瘤外科医师已逐渐认识到一味强调广泛手术切除的无用性和治疗对患者生活质量的负面影响。目前也开始着手联合其他治疗,使手术术式朝着保存器官结构和功能方面发展。相对于手术而言,放疗是一种受解剖结构影响较小而有效的治疗手段,但存在诸多临床、放射物理和生物等因素影响了肿瘤放疗的疗效,包括放疗本身对患者机体的不良反应。因此,近年来,临床医师越来越多地强调多学科的综合治疗,尤其是对于中晚期肿瘤患者,以减轻不良反应,提高综合疗效。

化疗和放疗综合治疗是众多综合治疗模式中一种,是集放疗的局部和化疗的全身作用为一体的治疗模式。其中放疗可以是不同的射线、不同时间剂量分割、不同照射方式,化疗也有口服、静脉等不同的给药途径和不同用药方法。化疗和放疗综合治疗最初目的是提高肿瘤局控率、降低远处转移或两者兼之。近年来,应用此模式也可达到保存器官结构和功能的目的。但是,二者联合应用的结果,有可能造成不良反应的增加,需要加倍小心,及早采取包括中医药疗法在内的相应措施,预防或治疗相关不良反应,有助于更好地实现化疗和放疗综合治疗的三个目标,即①提高肿瘤局控率:肿瘤局控是治愈肿瘤重要因素之一,几乎全部脑胶质瘤、绝大部分头颈及妇科肿瘤、大多数肺癌、消化道和泌尿道肿瘤致死的主要原因之一是肿瘤局控问题。提高肿瘤局部和区域性控制将会显著提高患者生存率,即使局部晚期或已有远处转移者,提高肿瘤局控也会起到姑息作用,提高患者生存质量。②降低远处转移:根据不同肿瘤的生物学特性,在放疗前、中、后不同时期使用化疗能消灭患者体内的亚临床病灶,进而降低远处转移率。对于一些被认为可能是全身性疾病局部表现的肿瘤,如淋巴瘤等,使用放疗对一些特殊部位,如化疗药物难以到达的区域如中枢神经系统等进行照射,可降低该特殊部位肿瘤出现,进而可能延长患者生存期。而且,对肿瘤局部加用放疗可消灭耐药的细胞亚群,进而降低远处转移率。③器官结构和功能的保存:应用化疗和放疗综合治疗,可使部分患者避免手术和因此所致的器官缺如,功能显著降低或丧失,进而显著改善患者生活质量,也减少了患者精神和心理的负担。对喉癌、食管癌等肿瘤,化疗联合放疗的综合治疗均有一定器官结构和功能的保存作用。结合中医药疗法后,通过显著的增效减毒作用,在有效控制放化疗联合应用所造成的不良反应基础上,将更有利于促进综合治疗优势的发挥,进一步提高控制肿瘤病情的疗效。

中、晚期恶性肿瘤治疗失败的常见原因包括肿瘤细胞的不可接近性,即血供分布差,放疗或术后纤维化,血循环中存在肿瘤细胞等;肿瘤细胞对治疗的反应不一,如原发或继发抗治疗肿瘤细胞亚群出现,乏氧肿瘤细胞存在,多种克隆性肿瘤干细胞存在等;治疗措施的不良反应大,尤其肿瘤侵犯多个解剖部位时,治疗毒性出现叠加;患者耐受性差,特别是合并其他疾病和高龄患者;肿瘤负荷增大,肿瘤细胞疗程中加速再增殖及转移表型出现。对于这些不利因素,通过包括免疫疗法和中医药治疗方法在内的综合处理,借助扶正祛邪、活血化瘀、祛湿化痰等治法手段,更有利于达到消肿散结、促进康复的目标。