弥漫性胸膜间皮瘤

弥漫性胸膜间皮瘤以往被称为恶性间皮瘤，是一种缓慢致死性肿瘤，虽发病率不高，但仍较局限性胸膜间皮瘤多见，是胸膜原发肿瘤中最多见的类型。临床表现与侵袭行为有关，它通常局部侵袭胸膜腔及周围结构。如果不治疗，中位生存期4～12个月。

【流行病学】

1．流行病学　1960年，Wagner等首先报道了南非一个石棉矿场中的33例间皮瘤患者。随后，此病的报道陆续见于美国、西欧、东欧及英国等地区，相关的数据库陆续建立。间皮瘤多于50－70岁方被诊断，并以男性患者为主，这与接触暴露石棉的职业因素有关。在美国，每年大约有2　500例新发病例的报道，其中男性约2　000例，女性500例，而且这发病率似乎还在上升，尤其是≥75岁的男性人群。而从1983年起，女性和＜75岁的男性的发病率相对稳定，这与20世纪70年代起的政策改变相一致：当时美国职业安全与健康委员会以及环境保护局制定了相应的法规，规定工作环境中的石棉应用和暴露标准，从而限制和规范了石棉的使用。在欧洲，间皮瘤的发病率也在上升：1998年有5　000名男性患者病逝，而到2018年则预计达到9　000人。

2．相关危险因素　石棉是恶性胸膜间皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）的首要致病因素。这主要包括6种可形成极细纤维的硅酸盐矿物：温石棉、青石棉、铁石棉、直闪石石棉、透闪石石棉和阳起石石棉。温石棉属于蛇纹石类矿物，其他属于角闪石矿物。在肺内，温石棉的生物持续性较角闪石短。温石棉、铁石棉和青石棉已被广泛用于工业用途。

第一篇阐述石棉和MPM关系的文章发表于20世纪60年代。由于大部分石棉暴露与工作相关，所以，间皮瘤在大部分病例中为一种职业病，其背景发病率较低。由于过去石棉暴露多见于以男性劳动力为主的职业，所以目前MPM的发病率在男性高于女性。在过去的10年中，人们观察到间皮瘤病例的接触史发生了改变，从最初的石棉工人（处理生石棉材料）到经常接触石棉产品或处理石棉的一线工人，如建筑工人、电工、水管工和暖气工人。石棉暴露后，MPM的平均（范围）潜伏期约为40年（15～67年）。在对1　690例患者的回顾性分析中，潜伏期＞15年者占所有病例的99%。在商用石棉纤维中，青石棉、铁石棉比白石棉具有更高的致胸膜癌的能力。目前尚不能排除短石棉纤维的致癌潜能。

除石棉外，MPM的其他潜在致病因素或协同因素包括：暴露于其他天然纤维（毛沸石和氟浅闪石）或人造纤维（耐火陶瓷）、电离辐射和猿猴空泡病毒40（SV40）。烟草与间皮瘤的发生无关，已发表的数据表明，人造纤维，如矿物纤维（岩棉、玻璃棉和渣棉）对人类无致胸膜瘤的能力。遗传因素可增加MPM的易感性，可能有助于MPM的发生，与家族性间皮瘤有关。

3．流行病学的未来趋势　在世界不同国家中，MPM的发病率有显著差异，从每年百万分之七（日本）到百万分之四十（澳大利亚）不等，该病在欧洲的发病率不到百万分之二十。这种差异是合理的，主要是由于历史上石棉进口和消耗不同，而且诊断技术和对疾病的认识的不同亦可以导致差异。流行病学家认为MPM的最高发病率会在未来10年内出现。20世纪90年代的初步预测最近被重新评价，最高发病率和病例数比原先预计的少。该病在欧洲的最高发病率预计会在2015－2020年出现，而有些国家可能已达发病高峰（美国和瑞典）。目前欧美国家已经禁止了石棉的生产和使用，现今仍大量生产和使用石棉的国家包括：俄罗斯、中国、哈萨克斯坦、巴西和加拿大，此外，还有印度以及其他欠发达国家。专家预计这些国家的恶性胸膜间皮瘤的预期发病高峰会延迟出现，在未来数十年病例数会不断增加，除非这些国家进行强有力的职业健康控制和防护。

【解剖学】

胸膜为具有渗透性的浆膜，由单层扁平细胞组成，来源于胚胎发育期的中胚层。它覆盖胸壁内层、纵隔、横膈和肺脏表面，在肺脏表面的称脏层胸膜，在胸壁表面的称壁层胸膜，两层膜之间形成了一个密闭的腔隙，即胸膜腔。正常胸膜腔内仅有少量液体，此液体由间皮细胞分泌。正常情况下胸膜腔内液体很少，正常人体不到1ml，此液体形成厚约10μm的薄层覆布于壁胸膜和脏胸膜之间，可减少肺舒缩运动时胸膜的摩擦，起润滑作用。正常每100ml含有1～2g蛋白质，大分子蛋白质，像LDH，胸腔内含量比血液内低50%。正常人体1μl胸腔积液内有1　400～4　500个细胞，大多数为巨噬细胞，还有少量淋巴细胞和红细胞。胸膜间皮瘤就是起源于胸膜的间皮细胞或胸膜下的结缔组织的肿瘤。

【病因病理】

1．病因　公元前2　800年，有些地区在制陶业中开始使用石棉，直到20世纪60年代Wagner发表文章指出石棉是南非一个石棉矿场中MPM的主要致病因素。有资料指出石棉工人发生间皮瘤的风险为8%～13%，家属为1%，我国资料显示间皮瘤患者中有石棉接触史的只有3．9%，但并未说明与接触石棉无关。在日常生活中石棉被广泛应用，如天花板、房间隔板、贴墙板、车垫和许多小用具，所以许多患者并不知道有石棉接触史。动物实验证明：将石棉注入胸膜腔将引起恶性胸膜瘤，其发生率很高。石棉暴露后，MPM的平均（范围）潜伏期约为40年。除石棉外，MPM的其他潜在致病因素或协同因素包括：暴露于其他天然纤维（毛沸石和氟浅闪石）或人造纤维（耐火陶瓷）、电离辐射和猿猴空泡病毒40（SV40）。已发表的数据表明，人造纤维，如矿物纤维（岩棉、玻璃棉和渣棉）对人类无致胸膜瘤的能力。遗传因素可增加MPM的易感性，可能有助于MPM的发生，与家族性间皮瘤有关。

2．病理学　在恶性胸膜间皮瘤早期，肉眼可见在正常或不透明的脏层或壁层胸膜上有众多的白色或灰色颗粒和结节或薄板块，随着肿瘤的发展，胸膜表面愈来愈厚，长满结节，肿瘤结节向四方延伸，连续成片，包裹肺使其容积越来越小，并使受累胸壁塌陷。在晚期，肿瘤可累及膈肌，肋间肌，纵隔结构，心包及对侧胸膜，尸检发现患者有50%发现有血源性转移，但临床甚少提及。

恶性胸膜间皮瘤是间皮细胞起源的恶性肿瘤，其准确诊断有赖于组织病理学检查。然而诊断并不容易，因为间皮瘤是一种有着多种组织病理学特点的异质肿瘤，而这些特点常导致误诊。此外，胸膜也是转移性疾病的常见部位。与局限性胸膜间皮瘤相反，MPM几乎总有上皮成分，然而其组织学图像多种多样，常为上皮和肉瘤样成分混合物，目前国内将MPM病理类型分为3型：上皮型、肉瘤型和混合型。上皮型（占50%）又可分为以下几种亚型：管状型、乳头型、巨细胞型、小细胞型和黏液样型以及形态学与其他来源癌症类似的类型。

弥漫性胸膜间皮瘤的病理组织学特征如下：①弥漫性间皮瘤多位于壁层胸膜或膈胸膜；②呈弥漫性生长；③病灶大小不等，可使整个胸膜增厚，并可包绕侵袭胸内脏器结构者较多；④40%有纵隔淋巴转移，血行转移也颇常见；⑤病理组织学上细胞成分丰富，有腺癌样、肉瘤样细胞，以上皮型者最为多见，其次为混合型，间质型（肉瘤样型）最少；⑥恶性间皮瘤的上皮样细胞表现多种变异，与腺癌胸膜转移者难以鉴别，常需借助特殊染色、免疫组化、电镜等方法加以鉴别。

【分子生物学】

通过免疫组化分析间皮瘤特异抗原有助于鉴别间皮瘤与其他器官腺癌的转移瘤。这些特异的抗原包括癌胚抗原、CD15（Leu－M1）和上皮细胞膜抗原。在MPM患者中癌胚抗原和CD15是缺如的。MPM的上皮细胞膜抗原具有独特的染色结构，而腺癌则是具有独特的胞质形态。细胞角蛋白5、6和钙视网膜蛋白染色对于MPM的诊断也有相对特异性。当免疫染色模棱两可时，电镜可作为“金标准”对付疑难诊断。MPM在电镜下可见长而多分支的微绒毛，及因此而出现的大量的张力丝和桥粒，因而可与腺癌区分。

MPM的生物学特性了解的较少，流式细胞计数显示胸膜间皮瘤主要为二倍体，并呈中或低度增殖率，研究发现胸膜间皮瘤常见变异的染色体包括染色体1、3、4、9、11、14及22异常，还可以见到染色体7短臂的额外复制，可能是预后不良的一项指标。与人类正常细胞系相比，胸膜间皮瘤细胞系中血小板分化生长因子及其受体均过度表达，抑癌基因p53变异也有报道。

【临床分期】

迄今学者已提出数个MPM分期诊断系统，但尚未有一个获得广泛认同。最初的分期系统由Butchart等首次提出，较为简单，对预后有一定的相关性，但是对于原发肿瘤以及淋巴结转移描述不够清晰，缺乏预测价值，因此已为人们所不用，取而代之的是TNM系统（表8－9）。最近，国际间皮瘤学会（international mesothelioma interest group，IMIG）根据肿瘤本身的状况和淋巴结转移情况对存活率的影响，提出了一个以TNM为基础的体系（表8－10）。对于恰当的临床分期而言，CT或MRI检查是必需的，但是通过IMIG的分期系统，在条件允许下手术分期比临床分期更显优越。

表8－9　胸膜间皮瘤Butchart分期法

表8－10　IMIG制订的恶性胸膜间皮瘤国际TNM新分期法

（续　表）

【临床表现】

男性多见，2／3的患者年龄为40－70岁，约50%的患者述有石棉接触史。起病缓慢，临床表现多种多样。

在疾病早期，缺乏特异性症状，60%～90%的患者出现呼吸困难、剧烈胸痛、干咳和气短，个别患者可以有发热及全身不舒服等症状。患者常有咳嗽，多为干咳，无痰或痰量很少，亦没有痰中带血。恶性胸膜间皮瘤患者气短的症状很明显，尤其是活动以后胸闷、气短明显加重，休息后症状缓解。呼吸困难继发于胸腔积液，程度随着胸腔积液和肿瘤的增大而加剧。积液早期在胸膜腔内是游离的，然后逐渐局限包裹，最后逐渐为大块肿瘤组织替代。胸痛起初为模糊钝痛，当肿瘤侵袭肋间神经时，疼痛局限。

中晚期表现为大量胸腔积液，肿瘤组织可以包裹压迫患侧肺组织，使肺复张受限。恶性胸膜间皮瘤患者如不经治疗，患者体重减轻、进行性衰竭，最后终因极度呼吸困难窒息死亡。胸痛逐渐加重至患者难以忍受，一般镇痛药难以缓解。疼痛常常出现于病变局部，或放射至上腹部、肩部。未详细询问病史和体格检查，可能误诊为冠心病、肩周炎或胆囊炎。

晚期患者表现为衰弱、恶病质、腹水以及胸腹部畸形。临床表现是肿瘤进行性侵袭而未受到有效控制的结果。某些患者在病晚期，可发现胸壁肿块，其来源于间皮瘤自胸腔向外长出，也可能因胸腔穿刺后针道种植所致。在一些病例也可以出现腹部膨隆。这项临床发现可能说明肿瘤经膈肌侵袭腹腔，在外科意义上讲，意味着不能切除，一旦出现经膈肌侵袭，30%的患者可以出现肠梗阻。

体格检查在病初时大多无阳性体征，以后可发现有明显的胸腔积液，胸部叩诊呈浊音，呼吸音减低，纵隔移向健侧等。病程晚期，胸膜间皮瘤生长很大，充满整个胸膜腔时，胸腔积液却变少，肺容量减小，病侧胸壁塌陷，肋间隙变窄，纵隔被牵拉移向患侧。

除了胸部体征外，患者可有全身体征，瘤伴综合征，虽然较少见，但也可以出现在间皮瘤患者，如：肺性骨关节病、杵状指（趾）、抗利尿激素的异常分泌综合征、自体免疫性溶血性贫血、高凝状态、高钙血症、低血糖及周身淋巴结转移。

血小板计数增多相对常见，在一些调查中，提示预后不良。

【辅助检查】

恶性胸膜间皮瘤的临床表现通常不特异且隐匿，因此，即使对于有石棉暴露史的个体，也不应将临床表现作为诊断标准。

1．影像学诊断

（1）胸部X线片：通常显示一侧的胸腔积液或胸膜增厚，但不能仅凭这一点就诊断恶性胸膜间皮瘤。胸部CT扫描不适合用来确诊，但是弥漫性或结节性的胸膜增厚可能具有提示意义。磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）目前也不适用于间皮瘤的诊断。

（2）胸腔镜诊断：当临床和放射学检查怀疑存在间皮瘤时，胸腔镜检查是最好的确诊方法，因其可获得更多病理学信息。除了有手术禁忌证或是胸膜粘连的患者，均推荐进行胸腔镜检查，以便于明确诊断。

2．病理学诊断　作为一种从浆膜腔的间皮细胞进展而来的恶性肿瘤，间皮瘤的准确诊断是建立在组织病理检查基础上的。然而，诊断依旧是困难的，因为间皮瘤是有多种细胞异型性的癌症，从而产生很多误导组织病理学确诊的陷阱。并且，胸膜也是转移性肿瘤的好发部位。间皮瘤在其自然进展过程中是多变的。其他恶性肿瘤可能有假间皮瘤样表现（如胸腺瘤、癌、淋巴瘤和血管瘤等），最常发生胸膜转移的肿瘤是肺癌和乳腺癌（分别为7%～15%和7%～11%），在标准切片固定进行HE染色的条件下，其细胞形态容易和间皮瘤相混淆。

通常，胸腔积液是恶性胸膜间皮瘤的首发临床征象，临床上也常常先进行胸腔积液细胞学检查。但目前不推荐仅凭细胞学检查结果来诊断恶性胸膜间皮瘤，对于细胞学检查提示的间皮瘤疑似病例，应行进一步组织学检查。

只有通过取材于典型肿瘤，并有充足的组织量允许进行免疫组化检查，并具有相应的临床、影像学和（或）术中发现，才能获得明确的恶性胸膜间皮瘤诊断。

在诊断过程中，应该首选胸腔镜进行胸膜外观检查，同时进行多点、较深和组织量较大的活检，必要时可包括脂肪和（或）肌肉组织，以评估肿瘤的侵袭程度。胸腔镜检查可为90%的病例提供确切诊断。

不推荐细针穿刺活组织检查作为间皮瘤诊断的首选，因为其敏感性较低（30%）。也不推荐通过冷冻组织切片来对恶性胸膜间皮瘤进行诊断。

（1）免疫组化检查：恶性胸膜间皮瘤的诊断应基于免疫组化检查。免疫组化方法取决于间皮瘤的肿瘤亚型，是上皮样的还是肉瘤样的。

为了从腺癌中分辨出上皮样间皮瘤，推荐采用两种具有间皮瘤阳性诊断价值的标志物，如抗钙视网膜蛋白和抗Wilms瘤抗原1抗体，或者膜标志物抗上皮膜抗体（EMA），对于上皮样间皮瘤，可采用抗细胞角蛋白抗体（CK）5／6，抗D2－40或抗间皮素抗体等，以及两种具有阴性诊断价值的标志物以确认诊断。

为了鉴别肉瘤样间皮瘤与鳞状细胞癌和移行细胞癌，推荐使用两种广谱的抗角蛋白抗体和两种具有阴性预测价值的标志物（如抗CD34抗体和抗B细胞淋巴瘤2抗体标志物、抗结蛋白抗体、抗S100抗体）以明确诊断。单一抗体的免疫染色阴性并不能排除间皮瘤诊断。

对于不典型的间皮细胞增生，目前还没有可用的免疫组化标志物来鉴别其良性、恶性。

（2）光镜检查：由于间皮瘤细胞形态的多样性，光镜下恶性间皮瘤组织学分型尚不统一。世界卫生组织曾将弥漫性恶性间皮瘤（diffuse mesothelioma of pleura，dMM）分为上皮型、肉瘤型和混合型。Adams等根据胸膜dMM尸检材料将该瘤分为上皮样型、腺管乳头状型、肉瘤样型、黏液样型、硬纤维瘤样型及混合型，并提出在弥漫性胸膜肿瘤中，如发现肿瘤细胞产生胶原物质就可确定其为dMM。否则，就应存在胞质内微小空泡和均匀的轻到中度核／浆比。有学者根据瘤细胞排列方式、瘤细胞分化不同及一种瘤细胞成分至少占50%以上将该瘤分为11种类型，即腺管样型、腺管乳头状型、未分化型、纤维母细胞型、印戒样细胞型、黏液样型、肌纤维母细胞型、淋巴组织细胞样型、血管母细胞型、小细胞型及混合细胞型。并认为以下几点有助于从光镜方面诊断此瘤：①结合该瘤发生的特殊部位；②寻找肿瘤双向分化，尤其当怀疑此瘤时应多取材制片观察；③瘤细胞移行过渡现象；④多种不同类型瘤细胞混合存在；⑤临床表现危重，但瘤细胞核分裂象较少见。

（3）电镜检查：瘤细胞表面及瘤细胞内腔面有细长的蓬发样微绒毛，胞质内丰富的张力微丝及糖原颗粒，有双层或断续的基底膜，瘤细胞间有较多的桥粒为dMM的超微结构特征。并将微绒毛、中间丝和细胞质内新腔称为间皮瘤三联征。而腺癌微绒毛粗而短，胞质内有分泌颗粒，细胞外腺腔形成为腺癌特征。研究发现dMM平均微绒毛长宽比值均＞11，而胸膜转移性肺腺癌平均毛绒长宽比值均＜5，提出平均微绒毛长宽比值可作为dMM与腺癌鉴别的一个指标。胸膜dMM和胸膜转移性腺癌之间桥粒平均长度差异不明显，但胸膜dMM均有不同数量桥粒长度超过1．5μm，而胸膜转移性肺腺癌均无桥粒长度＞1．5μm。因此，应用超微结构测量最大桥粒长度对胸膜dMM诊断及与胸膜转移性腺癌的鉴别诊断亦有一定价值。

（4）组织化学检查：dMM分泌透明质酸，可被奥辛蓝或胶质铁染色。预先用透明质酸酶处理后呈阴性反应。而少部分腺癌亦可呈阳性反应，但用透明质酸酶处理后仍阳性。肺腺癌分泌中性黏蛋白，PAS－D染色阳性。而dMM因含大量糖原，PAS染色可阳性，但预先用淀粉酶处理后阴性。故组织化学染色在dMM与肺腺癌鉴别诊断中有一定帮助。但透明质酸为水溶性，在标本固定、染色过程中易丢失。而50%以上肺腺癌不产生中性黏蛋白。故组织化学染色假阴性率高，将逐渐被免疫组化取代。

（5）免疫组织化学检查：免疫组织化学检查是dMM鉴别诊断中最常用的辅助诊断方法。但目前尚没有哪一种抗体对间皮瘤或腺癌是完全特异性的，大多数常用抗体仅对腺癌有反应。间皮瘤的诊断是建立在阴性反应的基础上。常联合应用数种抗体来降低假阴性率。而近年出现的间皮相关抗原，或特异性低，或敏感性差，或仅适用于冷冻切片，故未能广泛应用。

（6）细胞学检查：dMM常伴有胸腔积液。因此，胸腔积液细胞学检查仍是最常用、最重要的检查方法。胸腔积液中恶性间皮细胞常呈乳头状、结节状分布，典型者呈“桑椹”样，可伴纤维血管样核心；亦可呈单一细胞散在分布，或两者混合存在。恶性多核巨细胞伴细胞质浓染和微小的周围型空泡为有用的诊断特征。细胞核及核仁轻度不规则，但核／质比基本正常。而其他类型恶性肿瘤细胞大小和形态差异很大，一个恶性细胞的大小可以是另一个恶性细胞大小的数倍，核仁大，核／质比值上升。但上述任一特征均非特异性的，胸膜间皮瘤是建立在各种异常发现的综合评价上。dMM胸腔积液细胞学阳性率低，因此，如临床怀疑dMM而胸腔积液的细胞学检查阴性，应进行其他方法检查，如胸部CT、经皮胸膜活检、胸腔镜检查，开胸胸膜活检等。薛立福等报道胸腔镜检查对胸膜间皮瘤的诊断率达100%，可代替开胸胸膜活检。

（7）胸腔积液细胞遗传学检查：细胞遗传学检查能够在克隆水平辨别恶性肿瘤细胞数量上和（或）结构上异常，并发现间皮瘤细胞存在一致性染色体畸形，其中大部分为特异染色体区域的丢失，最常见染色体丢失区为1号、3号、9号染色体短臂和22号染色体长臂。其中9号染色体着丝点的丢失最常见，其发生率为73%±3%，丢失部分恰好为mTS1基因所在部位。推测mTS1基因的丢失与dMM的发生有关。其他类型肿瘤细胞，包括非小细胞肺癌，亦可出现dMM特征性的染色体区域性丢失。但dMM的核型没有腺癌核型复杂，肺腺癌有10种以上克隆性畸形，且在每一细胞内有多克隆的改变。而恶性间皮瘤克隆改变不超过10种，且细胞间极少变异。因此，细胞遗传学检查可以作为dMM细胞学检查的一个有用的辅助诊断方法，在鉴别反应性间皮细胞和恶性间皮瘤细胞方面具有重要价值。

（8）胸腔积液透明质酸测定：由于dMM分泌大量透明质酸，肺腺癌分泌中性黏蛋白。故胸腔积液中透明质酸测定有助于dMM与肺腺癌的鉴别。但某些良性浆膜腔积液中透明质酸浓度亦可升高。用电泳方法测定浆膜腔积液中透明质酸浓度超过50mg／L时，82%是由间皮瘤引起的。用高效液相色谱法测定的透明质酸值为75mg／L时，对间皮瘤的特异性达100%。

【诊断及鉴别诊断】

1．症状、体征　患者出现胸痛、进行性呼吸困难、咳嗽及消瘦等临床症状，体检时发现有胸腔积液，呼吸音减弱或消失，体表淋巴结增大，胸部压痛，胸膜摩擦音或心包摩擦音。约10%的患者体检无任何阳性体征。

2．X线检查的特异性表现

（1）胸膜结节性增厚。常被胸腔积液所遮盖，需将胸腔积液抽净，必要时注入空气做切线位摄片。

（2）肺裂胸膜增厚。一般为不规则形，结节状，并伴有叶间积液。

（3）局限性肿块。可单发或多发，但都是边界清晰、质地均匀的阴影。

（4）患侧胸腔容量大减，在CT片会显示得更清楚。

（5）其他还可有胸腔积液、肋骨破坏、肋膈角变钝、纵隔增宽、心影增大等非特异性表现。

3．胸腔积液检查　初次胸腔积液大多为血性，生长也较快。胸腔积液找癌细胞非常有用，阳性率约81%；胸腔积液测定透明质酸含量增高，可＞80mg／L，比肺腺癌的胸腔积液要高40～230倍，硫酸软骨素的含量也比肺癌高出11～87倍。

4．B超检查　可作为动态观察方法，对胸膜肿块增大有诊断意义。

5．病理组织学检查　B超定位后行胸膜针穿刺活检、胸腔镜活检、剖胸活检及锁骨上淋巴结活检等，均可获得活组织病理学资料，其中以胸腔镜活检为最好手段，阳性确诊率达90%以上。

【鉴别诊断】

1．结核性胸膜炎　弥漫性间皮瘤不伴发胸腔积液者，应与一般结核性胸膜增厚者相鉴别。在X线胸片上，前者呈凹凸不平的结节影或驼峰样阴影；后者沿胸壁有较平整的密度增高阴影。弥漫性间皮瘤伴大量胸腔积液者，积液多为血性，增长迅速，胸痛剧烈，不发热；而结核性胸膜炎的胸腔积液常为浆液性，增长慢，胸痛不明显，抗结核治疗和抽取胸腔积液后，胸腔积液常迅速吸收。

2．肺癌　临床表现有咳嗽、胸痛，当肺癌阻塞气管时也可以出现气急、胸闷；晚期肿瘤在肺内广泛播散，侵犯胸膜而出现大量胸腔积液。局限性间皮瘤在一般X线平片上，有时呈圆形块状阴影，也易与肺内肿瘤相混淆，这时应做CT检查，以判断肿块与肺组织的关系，必要时做胸膜活组织检查。

3．转移性胸膜肿瘤　转移性胸膜肿瘤在X线片也显示胸膜肿块，由于恶性胸膜间皮瘤细胞结构的复杂性、多样性，容易与胸膜转移性癌相混淆，鉴别一般通过病史、临床表现、仔细地全身体检、相关系统的影像学检查，寻找原发病灶，采用反复的胸腔积液细胞学检查和胸膜活检术。近年来应用胸腔镜活检，提高了对胸膜肿瘤的诊断率。

4．其他原因引起的胸腔积液的鉴别　临床上有很多种疾病都可以引起胸腔积液，不同病因引起的胸腔积液，性质和成分也就不同，而内含的成分又是决定性质的主要因素。临床上常见的胸腔积液分为漏出液、渗出液和乳糜液。

（1）漏出液：产生机制主要是微循环静水压升高或微血管循环胶体渗透压降低或胸膜腔内压降低。一般为淡黄色透明的液体，细胞计数少于0．1 ×109／L，蛋白质含量低于30g／L等，较常见于内科疾病，如充血性心力衰竭、肝硬化、肾病综合征、尿毒症、心包缩窄、上腔静脉阻塞等。

（2）渗出液：产生原理是微血管循环通透性升高，胸膜腔淋巴引流受阻。其液体的颜色一般较深、微浑，当合并感染时浑浊更明显，细胞计数常＞0．5×109／L，蛋白含量亦高，可自行凝固。当胸腔积液中红细胞数＞5×109／L时，可见胸腔积液呈粉红色。渗出性胸腔积液常见的病因有肿瘤（转移性肿瘤、原发性间皮瘤）、感染（结核性胸膜炎、细菌性感染、寄生虫性感染、病毒感染）、肺栓塞、结缔组织疾病（类风湿胸膜炎、系统性红斑狼疮）等。

（3）乳糜液：淋巴瘤所引起的胸腔积液中约2／3为乳糜胸液，胸液呈淡乳白色，像牛奶样，不凝固。

【治疗】

1．手术治疗　手术目的是通过去除脏层肿瘤组织以解除压迫所致肺不张。通过去除壁层肿瘤组织可缓解限制性通气不足和胸壁痛。这一过程可通过开胸手术或闭合式电视辅助胸腔镜手术（VATS）来完成，应优先考虑VATS。胸膜部分切除术／剥离术达不到治愈目的，但能缓解症状，特别是对于化学性胸膜固定术无效、且有肺不张综合征的患者。

根治性手术的定义是指从半侧胸廓去除所有肉眼可见的肿瘤。通过胸膜外肺切除术切除整个胸膜、肺、心包膜、膈膜，并进行系统淋巴结清扫，可达到此目的。研究显示，根治术后患者中位生存期为20～24个月，术后死亡率降至5%，而复发率较高，约为50%。

2．放射治疗　姑息放疗主要目的是缓解疼痛，对于因侵及胸壁而引起疼痛的患者，可考虑应用。但预防性放射治疗仍然存在争议。而有关术后放疗的资料则仅限于回顾性研究。胸膜切除术或剥离术后不推荐进行放射治疗。对于放射治疗在恶性胸膜间皮瘤中的作用，还需要进一步深入研究。

3．化疗　过去20年间，蒽环类药物（尤其是多柔比星）被认为是恶性间皮瘤治疗的金标准药物，总体蒽环类药物缓解率不超过15%，中位生存期不超过10．5个月，铂类药物治疗恶性间皮瘤的缓解率为8%～16%，中位生存期为5．0～8．0个月。一项跨度1965—2001年的荟萃分析显示顺铂可能是最有效的单药之一，但很少单独使用，常常作为联合用药。

目前，第三代化疗药物中紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、雷替曲塞、培美曲塞等较多用于恶性胸膜间皮瘤的治疗，而应用较多的联合方案是以铂类为基础的方案。培美曲塞是一种多靶点叶酸抑制药，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。其作用位点包括胸苷酸合成酶，二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶。培美曲塞通过运载叶酸的载体与细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内，并在叶酰多聚谷氨酸合成酶的作用下转化为谷氨酸形式，成为胸苷酸合成酶与甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制药。培美曲塞是目前惟一被认为适用于恶性间皮瘤治疗的细胞毒药物。2004年2月和2004年9月美国FDA和欧盟分别批准培美曲塞用于治疗恶性胸膜间皮瘤。培美曲塞联合顺铂是目前一线治疗恶性胸膜间皮瘤的标准方案。

化疗的最佳疗程目前尚不清楚。患者在一线化疗药物治疗后，如果临床症状改善和病情缓解，复发可以再使用相同的化疗方案。

4．生物调节制药　在恶性间皮瘤的生物治疗中，干扰素和白细胞介素是主要的试验性药物，目前，这两种药物的单药疗法未发现疗效，也不推荐在临床试验之外使用。各个临床试验的剂量、给药方法（胸膜内、皮下、肌内和静脉）、药物类型和疾病分期各不相同，故对这些研究结果的解释需要谨慎。

5．靶向治疗　一些生物靶向治疗在肺癌、结肠癌和乳腺癌中显现出了疗效，但很少有研究适用于恶性间皮瘤。目前已进行试验的药物包括以下几种。

（1）沙利度胺（抗血管生成药物）：临床试验表明，接受治疗的患者疾病稳定时间＞6个月，中位生存期为230d。

（2）贝伐单抗（单克隆抗体，血管内皮生长因子抑制药）：有研究显示，采用顺铂＋吉西他滨进行治疗的情况下，如再联合贝伐单抗，并未提高疗效。

（3）吉非替尼：研究表明，吉非替尼对恶性间皮瘤患者没有疗效。

（4）伊马替尼：现有研究提示，其对恶性间皮瘤无效。

（5）厄洛替尼：Ⅱ期临床研究未观察到患者客观缓解。

6．综合疗法　单纯的外科手术不能治愈恶性间皮瘤，因为胸膜内层（特别是在心包膜和纵隔）边缘的1～2cm不能被切除。故目前认为，在恶性胸膜间皮瘤治疗中，所有外科操作均为R1（切缘有残余瘤），这是综合治疗的理论基础。

此外，整个半侧胸壁的放疗是受限的，由于有重要器官，如双侧肺、肝，特别是心脏，此外，还有脊髓和食管。因此，对于这样大的体积，实施总剂量超过54Gy的照射是很困难的，因为这要求精益求精的治疗技术，并需要通过外科医生和病理学医师所见来进行定向。

适应证：在接受任何多模式的综合治疗前，患者均须接受以下检查，并满足相应条件。①体格检查。肋骨和腹部无肿瘤生长的征象，而单侧胸廓萎缩是疾病晚期的一个信号。②肺功能检查。肺切除术后的肺功能数值应满足正常生活需要。③要有充足心功能储备，无肺动脉高压和心律失常。④放射线检查。可排除超出胸廓向膈的扩散、向对侧扩散以及多点受累及的扩散。⑤组织学检查。预后最好的恶性间皮瘤组织学亚型是上皮型。⑥性别。尚无有力的资料证实，不同性别间的治疗效果有何不同。

7．症状的控制

（1）疼痛的治疗：间皮瘤引起的疼痛通常是损伤性疼痛、神经性疼痛和炎症因子综合作用的结果。疼痛控制应该遵循癌症疼痛治疗的原则。除使用阿片制剂外，患者还经常需要辅助镇痛。对于肿瘤小结节引起的疼痛，推荐应用姑息放射治疗。

（2）呼吸困难的治疗：如果在疾病早期实施了胸膜固定术，或者在胸腔积液形成包裹和（或）肺固定而不能完全肺扩张之前，应该避免反复抽吸胸腔积液。对于有复发性胸腔积液且非常虚弱的患者，偶尔行反复抽吸或胸内引流是最为实际的处理方法。胸膜固定术对预防复发性胸腔积液有效，可优先选择无菌滑石粉。通常在疾病早期实施胸膜固定术的疗效最好，但是在未获得足够的组织用于诊断之前，不能实施胸膜固定术。

口服小剂量吗啡对减轻呼吸困难的感觉有效，同时能减轻相关的焦虑。吸氧或许有帮助，但必须在出现血氧饱和度降低时才能使用。

（3）其他症状的治疗：对于咳嗽，应该使用镇咳药如可待因糖浆或福尔咳定。重要的是，要排除或治疗共病，如肺部感染或心力衰竭。

应注意补充高能量，少食多餐，治疗口腔念珠菌感染，避免脱水和便秘。对于出汗，可通过增减衣服、使用风扇、服用药物如西咪替丁得到改善。

吞咽困难或许是由于口腔念珠菌感染或肿瘤对食管的外在压迫所致。氟康唑治疗念珠菌有效。

便秘是由于不活动，进食差造成，也是服用阿片制剂不可避免的结果。应积极规律地使用通便药。便秘也是肿瘤通过膈向腹膜腔扩散的征兆。

由于化疗的不良反应，患者可发生呕吐，止吐药治疗有效。呕吐也可能是阿片类镇痛药不良反应引起，更换药物可能有效。

【并发症】

1．胸膜粘连　胸膜粘连是本病最常见的并发症，由于患者胸腔积液穿刺吸出后很快又会出现，用化学药物注入胸膜腔内，造成胸膜粘连，大多数患者的胸腔积液得到控制，这样胸膜固定术如果失败或在拟行诊断性开胸的患者，应考虑做胸膜剥脱术。

2．感染　感染是肿瘤化疗最常见的并发症，特点是病情发展快，一旦发生感染易发展为败血症；又由于感染多发生在化疗后白细胞减少时，加上此时化疗反应未完全恢复，有时原发病的症状甚至比一般败血症为重，这些临床特点造成诊断上的困难。此时不一定等待化验结果，即可开始治疗，宜用广谱抗生素，而且用量要足，但疗程不宜太长。不要应用磺胺类药物或氯霉素。在治疗过程中应密切注意混合感染或二重感染。

3．恶性体腔积液　恶性体腔积液虽可作为恶性疾病的首发症状出现，但多数患者的恶性积液为肿瘤或转移瘤所引起的并发症。主要表现为胸腔积液、腹水和心包积液。恶性体腔积液在最初可能对生活质量影响不大，但如进展可导致病情恶化及死亡，应及时采取相应措施，迅速给予姑息治疗。弥漫性腹膜恶性间皮瘤易并发恶性腹水。

【预后】

恶性胸膜间皮瘤患者从确诊开始中位生存时间为12个月。男性患者预后差，此外预后差相关因素还包括广泛期病变、PS评分差、白细胞计数增多、贫血、血小板增多、组织学为肉瘤型或者PETCT高代谢值。某些肿瘤标记物如COX－2和 VEGF表达、P16INK4a甲基化、血管生成增加以及肿瘤SV40病毒阳性也提示预后差。

治疗恶性胸膜间皮瘤必须有准确的临床分期。早先的分期系统主要因不同医疗机构各自的临床经验不同而异。欧洲呼吸学会和胸外科学会认为：因为缺乏统一、稳定和有效的分期系统，建议使用最新的TNM分期系统。患者行为状态评分和组织学亚型是目前临床治疗的惟一预后因子。恶性胸膜间皮瘤化疗高度耐药，极少患者可获得外科根治。

因为诊断前的时间以及疾病进展率差异巨大，胸膜间皮瘤的预后难于评估。胸膜间皮瘤重要的预后因素是分期、年龄、行为状态以及组织学类型。多种外科手段可使某些患者获得长期带瘤生存。积极外科治疗对于上皮组织类型、淋巴结阴性和切缘阴性者可以提高生存，该类患者淋巴结状态是重要的预后因素。局限期恶性胸膜间皮瘤的中位生存时间为16个月，广泛期者为5个月。在进行胸膜外肺切除术前，可通过纵隔镜尽可能多地了解纵隔淋巴结受累情况。Ⅰ期胸膜间皮瘤的预后明显好于较晚期者。因为发病相对较少，不同分期的确切生存信息有限。

（付向宁　杨世疆）