纵隔巨大淋巴结增生症

纵隔巨大淋巴结增生症（mediastinal giant lymph node hyperplasia），是一种罕见的、原因不明的淋巴结增生性良性病变。该病最早由Castleman等在1954年首次报道，故又称为castleman disease（CD）。本病为单纯性淋巴结增生、增大，可沿淋巴链发生在人体的任何部位，但是最常发生的部位是胸内，特别是纵隔区域，Fiore等（1983）研究发现，约70%的患者发生于纵隔中。其次是颈、腋、腹部等部位。由于该病较罕见，人们对其尚缺乏足够的认识，目前对淋巴结增生组织起源仍旧存在分歧，故无法完全统一命名。临床习惯称其为巨大淋巴结增生症。

【病因学及发病机制】

有学者认为，以浆细胞增生为主的CD与感染（主要是病毒感染）有关，目前被证实与该病相关的病毒为人疱疹病毒8（HHV－8）。此外免疫调节异常也被认为是CD的始发因素，已有较多报道IL－6参与CD的发病过程，如IL－6基因转入小鼠的造血干细胞，可成功获得类似于CD的病理模型。另外，已证实CD的淋巴结生发中心的B淋巴细胞可分泌产生大量的IL－6，病变切除后，随临床病情的改善，增高的血清IL－6水平也随之下降。总之，目前对于该病的病因和发病机制尚不明确，有待进一步研究。

【病理学及分型】

该疾病的共同病理学特征表现为：增大的淋巴结基本结构保持完整；滤泡增生明显；血管增生（浆细胞型仅见滤泡间质）。除上述共同特征外，透明血管型CD突出表现为滤泡血管呈玻璃样变，伴滤泡生发中心萎缩；浆细胞型CD则突出表现为滤泡间质中心以浆细胞为主，而滤泡生发中心增生。CD虽然在组织学上有特征性表现，但其并非为肺特异性病变，药物反应、Sjogren综合征和霍奇金病亦也可出现类似表现。

根据不同的病理表现，CD病分为以下两型。

1．透明血管型（hyaline vascular variant，HV）单发型（unicentric castleman’s disease，UCD）最常见，占90%，增长慢，58%～97%的患者无症状，为局限性疾病。多为偶然查体发现的中、后纵隔或肺门肿物，以支气管旁或肺门部多见，30岁以下者占70%。病理特征为病变淋巴结内广泛毛细导管增生，小生发中心周围以淋巴细胞为主的浸润。个别病例并发Kaposi肉瘤或霍奇金淋巴瘤。

2．浆细胞型（plasmacell variant，PCV）　多发型（multicentric castleman’s disease，MCD）少见，淋巴结受累常为多中心、范围较广（胸、肠系膜和腹膜后）。所谓的“多中心Castleman病”多为此种类型，也常累及浅表淋巴结。仅10%的病例病变局限。组织学表现：滤泡组织内成熟浆细胞层状排列，环绕着正常或大于正常的生发中心，看不到像透明血管型的毛细导管增生，目前已注意到IL－6异常与此型有关。全身症状重，可有发热、体重减轻、中度贫血、肝脾大、ESR增加、免疫球蛋白增高、清蛋白低等。合并非霍奇金淋巴瘤和Kaposi肉瘤相对多见，以50—60岁多见，预后差，死亡率超过50%，中位生存期26个月。

【临床表现】

在临床上CD病又可分为局限型（LCD）和多中心型（MCD）两种类型。以局限型CD为主，多中心型CD较少见，但多中心型CD诊治较困难，预后差。在胸内淋巴结增生症患者中，局限型CD占60%～70%，可发生在胸腔任何部位，最常见于中纵隔和肺门，其次为前纵隔和后纵隔，少数位于叶间裂内，也可见于胸膜及胸壁。

纵隔巨大淋巴结增生症发病以青、中年为主，发病无明显性别差异。本病无侵袭性，亦不发生远处转移。但极个别病例的病变可发生恶变，多中心浆细胞型病例发生恶变的概率较高。

90%胸内局限型巨大淋巴结增生症患者多无明显临床症状，病变常在体检或胸内器官受到压迫症状后X线胸片检查后发现。因此，如出现症状，主要是肿块压迫气管可能会出现咳嗽、胸闷、呼吸苦难或呼吸道感染等症状。多中心型患者约50%可出现贫血、乏力、全身关节疼痛、夜间盗汗或低热等症状。

【实验室检查】

1．外周血　轻度至中度正细胞正色素性贫血，部分病例有白细胞和（或）血小板减少也可表现为典型火罐网的慢性病性贫血。

2．骨髓象　部分患者浆细胞升高为2%～20%，形态基本正常。

3．血液生化及免疫学检查　肝功能可异常，表现为血清转氨酶及胆红素水平升高，少数患者肾功能受累血清肌酐水平上升，血清免疫球蛋白呈多克隆升高，较为常见，少数血清出现M蛋白，红细胞沉降率也相应增快。部分患者抗核抗体类风湿因子及抗人球蛋白试验阳性。

4．尿常规　尿蛋白轻度升高，如伴发肾病综合征，则出现大量蛋白。

5．胸部X线摄片　纵隔淋巴结增生症病变位置可位于胸腔中线的一侧或两侧，多呈孤立性块影，常为椭圆形，偶有分叶，好发于前上纵隔。同时该病变与气管、奇静脉、主动脉弓、心脏或支气管关系密切，胸部X线片上易误诊为胸腺瘤或前上纵隔肿瘤。

6．血管造影　血管造影检查对纵隔巨大淋巴结增生的诊断有一定价值，可以显示出该病变的解剖特点和血管供应情况。其中透明血管型巨大淋巴结增生有许多的滋养血管，血管造影对其诊断帮助较大，但对浆细胞型的诊断意义较小。

此外，利用血管造影技术可对巨大淋巴结增生患者进行滋养血管的术前栓塞，减少病变内的血液供给和术中出血，有利于手术操作。

7．胸部CT　胸部CT扫描检查有利于巨大淋巴结增生和纵隔囊性肿块的鉴别诊断。血管滤泡型巨大淋巴结增生在CT的增强扫描中可见到其肿块影得到迅速的增强，而浆细胞型则缺乏此征象。同时对于起源于心膈角的巨大淋巴结增生的鉴别诊断有帮助，尤其对位于心膈角的心包囊肿的诊断价值更大。另外，胸部CT检查有助于显示患者后纵隔左、右侧的巨大淋巴结增生。同时对后纵隔的体积较小，在普通X线平片上未能显示的病变。通过胸部CT的检查，可以帮助将巨大淋巴结增生与纵隔内其他的实质性肿瘤与囊肿鉴别，但最后确诊依靠组织学检查。

【诊断】

局限型纵隔巨大淋巴结增生症多无明显的临床症状，影像学多表现为边界清楚，密度较均匀一致的纵隔肿物，术前很难与纵隔其他良性肿瘤相鉴别。多中心型纵隔巨大淋巴结增生症常伴有外周淋巴结大和多系统功能损害，因此，当临床上遇见患者出现纵隔肿物和外周淋巴结大，同时伴有多系统功能受累时，要想到该症的可能，可尽快行外周淋巴结穿刺活检及证实。特征性的淋巴组织增生性的病理改变在诊断中起关键作用。

【鉴别诊断】

1．淋巴瘤　虽然两者都有淋巴结大但表现各有不同，淋巴瘤可有持续或周期发热，全身瘙痒，脾大，消瘦等表现。而本病临床症状轻微，仅有乏力或脏器受压后产生的症状，最主要的是病理上的不同，本病组织学特点是显著的血管增生。

2．血管免疫母细胞淋巴结病　是一种异常的非肿瘤性免疫增殖性疾病。临床上多见于女性，表现为发热，全身淋巴结增大，可有皮疹及皮肤瘙痒；辅助检查可见白细胞增多，红细胞沉降率加快；抗生素治疗无效，激素可改善症状。淋巴结病理表现为淋巴结破坏，毛细血管壁增生为免疫母细胞。血管内皮细胞间PAS阳性，无定形物质沉积，细胞间有嗜伊红无结构物质沉积。活检可鉴别。

3．原发性巨球蛋白血症　该病主要为淋巴样浆细胞增生分泌大量单克隆巨球蛋白，并广泛浸润骨髓及髓外脏器。血清中出现大量单株IgM，无骨骼破坏，无肾损害，临床上有肝、脾、淋巴结大，约50%的患者伴高黏滞血症。

4．多发性骨髓瘤　是浆细胞疾病的常见类型骨髓内增生的浆细胞（或称骨髓瘤细胞）浸润骨骼和软组织引起一系列器官功能障碍，临床表现为骨痛、贫血、肾功能损害及免疫功能异常、高钙血症。骨髓瘤细胞多浸润肝、脾、淋巴结及肾。CD淋巴结增大明显，淋巴结活检可鉴别。

5．Crow－Fukase综合征　又称POEMS综合征，是以多发神经病变、器官增大、内分泌病变、M－蛋白、皮肤病变、刚毛等症状为主要特征的一种累及多系统的疾病。该病的发病机制不详，有人推测可能与异常浆细胞分泌的某些细胞因子如IL－6有关，其病理组织学改变与CD难以鉴别，应结合临床鉴别诊断。

6．胸腺瘤　发生于纵隔的Castleman病易与胸腺瘤混淆，要注意胸腺瘤呈现上皮细胞巢并伴有鳞状细胞分化，较少见浆细胞浸润，另外胸腺瘤患者往往还伴有重症肌无力症状。鉴别主要依靠活检。

7．套细胞淋巴瘤（MCL）　结节增生型MCL常呈现围绕原淋巴滤泡生发中心的套细胞高度增生，可与CD混淆，但套细胞淋巴瘤瘤细胞组成相对单一，结节内无增生的小血管，CD5，CyelinD1阳性。

【并发症】

1．AID　文献报道MCD或UCD均可发生AID，AID发病可先于、同时或滞后于CD。

2．POEMS综合征　文献报道50%以上POEMS综合征患者可合并CD，甚至有报道把CD作为诊断POEMS综合征的次要标准之一。

3．PNP和OB CD合并PNP者多见，亦可同时合并OB，CD同时合并PNP和OB者死亡率较高。

4．蛋白尿或肾功能不全　肾病理改变可以是淀粉样变性、膜增生性肾炎和血栓性微血管病等。

5．淀粉样变性　系统性淀粉样变性及心肌淀粉样变性，均属MCD患者。

【治疗】

由于CD较为少见且存在异质性，目前难以确定统一、标准的治疗方案。LCD通过手术或放疗可能治愈；MCD预后较差，中位生存期为14～30个月，严重感染、多脏器功能衰竭及向恶性肿瘤（特别是非霍奇金淋巴瘤）转化是该类患者死亡的主要原因。近年来，抗CD20单抗或抗IL－6受体的单抗单药或联合化疗治疗MCD已成为研究的热点。

1．外科切除或局部放疗　对于LCD，无论是HVV还是PCV，手术切除几乎均可治愈，包括腹部病变。若局部病变不适合手术切除，可选择放疗，有效率高达72%。MCD需要全身治疗，具体治疗方法应结合患者的自身意愿和一般状况而定，手术切除受累淋巴结或脾可以改善部分MCD患者的全身症状，其原因可能与肿瘤细胞的“减灭”效应有关，但是疗效短暂；少数没有症状的患者可能只需观察，不需干预。

2．糖皮质激素　糖皮质激素的应用可以迅速缓解CD的临床症状，尤其是改善淋巴结增大和纠正实验室检查异常，但是作用短暂，减量或中断治疗后可反复，持续缓解者少见。长期使用激素可增加严重细菌感染的风险。因此，只有当最终治疗方案尚未确定或延迟时，方可单独使用激素。化疗MCD大多具有侵袭性，与淋巴瘤同属于淋巴组织增殖性疾病，因此，治疗可选择非霍奇金淋巴瘤的治疗方案，目前推荐多药联合化疗，但尚无统一化疗方案，常根据疾病侵袭程度进行选择。联合化疗方案如CVP（环磷酰胺＋长春新碱＋泼尼松）或CHOP（环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松）效果较为明显。由于联合化疗时感染的风险升高，因此需要密切监测。HIV相关MCD患者是联合化疗的高危人群，尽管高效抗反转录病毒（highly active antiretroviral therapy，HAART）治疗提高了患者对化疗的耐受性，但可能存在药物之间的相互作用，此外，HAART的应用可促进MCD恶化。对于HIV相关MCD患者，若一般情况较差或无需迅速起效的患者，可选择单药化疗，包括口服苯丁酸氮芥、环磷酰胺、长春碱类或依托泊苷，干扰素也有一定疗效。

3．利妥昔单抗　利妥昔单抗是抗CD20的单克隆抗体，对伴或不伴HIV／HHV－8感染的CD患者有效，该药治疗经验目前仍然有限。Marcelin等采用利妥昔单抗治疗了5例HIV阳性患者，结果显示其中3例达到完全缓解，缓解持续时间为4～14个月。Casquero等报道12例接受利妥昔单抗治疗（初治或复发后治疗）的MCD患者（其中2例HIV阴性），9例（75%）完全缓解，3例死于原发病；另有3例HIV相关的MCD使用利妥昔单抗治疗后，Kaposi肉瘤恶化，具体机制不明确。一项前瞻性Ⅱ期临床试验显示，24例联合化疗后复发的HIV相关MCD患者采用利妥昔单抗治疗（375mg／m3，每周1次，持续4周）后，1例患者死于疾病进展，23例（95．8%）达完全缓解（CR）。治疗结束后60d内持续缓解率为92%，治疗结束后1年内，1例死于原因不明的急性呼吸衰竭，4例复发，17例（71%）持续缓解，总体生存率92%。患者对利妥昔单抗耐受性良好，主要不良反应是轻度至中度感染，8／12例患者Kaposi肉瘤轻度恶化。总之，利妥昔单抗单药治疗CD20＋的MCD前景广阔，是否可以与治疗非霍奇金淋巴瘤的疗效相媲美还需进一步观察。

4．抗病毒治疗　体外试验表明，更昔洛韦、西多福韦等多种抗病毒药物能够明显抑制HHV－8 DNA复制，使部分HHV－8感染的MCD患者得到不同程度缓解。目前用于患者的临床试验仅为个例报道，且疗效存在差异。Casper等报道3例MCD患者给予更昔洛韦治疗后，HHV－8DNA复制减少，缓解时间达12～18个月。Berezne等报道8位与HHV8相关的MCD患者接受西多福韦或更昔洛韦联合化疗后血清中的病毒负荷和临床症状均无改善。2008年11月，美国国家癌症研究所启动了针对伴HHV－8感染的MCD患者的Ⅰ／Ⅱ期临床试验，选择齐多夫定或缬更昔洛韦抗病毒治疗，结果尚待揭晓。

5．IL－6拮抗药　动物实验显示，抗IL－6受体的抗体治疗转基因鼠模型效果明显。2005年6月，日本批准tocilizumab（抗人IL－6受体的人源化单克隆抗体）治疗CD，目前该药尚处于Ⅱ期临床试验阶段。Nishimoto等采用tocilizumab治疗了28例HIV阴性患者，结果显示患者淋巴结增大等体征、临床症状及实验室指标均有改善；15例需要长期激素治疗的CD患者中，11例激素可减量或停用。部分患者的治疗长达3年，不良反应轻微，仅为轻度渗出相关症状和短暂的白细胞减少。

6．新的靶向治疗药物　CD的重要病理特点为新生血管形成，而沙利度胺能够抑制血管生成，尽管沙利度胺单药治疗CD的经验有限，但是已经在伴或不伴HIV的患者中表现出持久的效果。

硼替唑米是一种蛋白酶抑制药，可抑制IL－6自分泌，同时也可减少输血和降低前炎症因子水平，已经有硼替唑米联合利妥昔单抗治疗HIV相关的MCD达到完全缓解的个例报道。这些病例报道为未来治疗提供了方向。

综上所述，CD是一种异质性疾病，可表现为连续的疾病谱或不同疾病的集合。疾病的异质性和少见性对治疗提出了挑战。然而，该病的病理生理基础为治疗提供了干预机会。未来针对CD病理生理机制的新式治疗将发挥重要作用。

【预后】

本病为局灶性病变，预后较好，而多中心性并伴单克隆高丙球蛋白血症时，预后较差，易发性恶变转化或淋巴瘤等。

（徐志飞　唐　华　薛　磊　丁新宇）

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