开发新型涂层技术，提高的安全性

第一代DES表面不可降解的多聚物涂层，多数多聚物涂层可导致过敏反应，也可导致血管壁炎性反应及延迟内皮化，同时DES表面的抗增殖药物也对新生内皮的修复起到了延缓的作用，致血栓反应增强，诱导平滑肌细胞凋亡等不良后果。

基于以上病因，研发新一代的DES，从源头上防治晚期血栓的发生才是理想的策略。近年来，针对DES血栓问题进行了大量的基础和临床研究，主要包括新型生物可降解涂层支架、内皮祖细胞捕获和种植支架、完全生物可降解支架等新型器械的实验和研发，其中部分新型支架已应用于临床实践并取得了初步的循证证据，如中国医生对无涂层的他克莫司洗脱DES（Janus支架）进行了单中心的随机对照临床研究，发现其术后应用4个月双联抗血小板药治疗血栓事件发生率与BMS相比无明显增加；又如，在国产生物降解涂层的雷帕霉素洗脱DES（EXCEL支架）单中心临床注册研究取得预期结果的基础上，由中国医生牵头及时开展的多国多中心大规模临床注册研究（CREATE研究）。CREATE研究术后6个月、12个月临床随访结果和9个月造影结果应邀在美国TCT2007，ACC2008等重要国际会议上报告，与全世界的心血管医生们进行了交流并得到认可和关注。初步的研究结果显示，这种国产生物降解涂层雷帕霉素洗脱DES在术后应用6个月双联抗血小板药治疗的情况下，18个月血栓事件发生率仅0．8%，初步达到了在“真实世界”冠心病介入治疗实践中能既减低再狭窄，又减少血栓事件的双重优化效果，标志着中国心血管介入医生在国际心血管介入某些领域实现从“跟跑”到“领跑”迈出的实实在在的一步。此外，抗血栓和抗再狭窄的基因治疗技术从理念到实践的循证之路上也不断取得进步，有可能在冠心病介入领域占有一席之地。

第一代DES（SES或PES）采用多聚物涂层，研究显示，为提高DES的长期安全性，众多厂家纷纷投入开发新型涂层材料。主要包括：①BioLinx，由美敦力公司开发的一种新型复合多聚物（Co－polymer），用于Endeavor Resolute支架系统。②羟磷灰石，MIVT公司（MIV Therapeutics，Vancouver，BC，Canada）将羟磷灰石用于支架涂层，羟磷灰石具有生物相容、生物活性和生物可再吸收等特征，另外，其多孔结构也十分有利于作为药物释放载体。③纳米碳，最近研发的一种纳米碳涂层采用多孔、玻璃状的热解碳，也有望用于支架涂层。ISAR－TEST研究显示，在降低再狭窄率等方面，采用非多聚、微孔涂层控释Sirolimus的Yukon支架（Translumina GmbH，Munich，Germany）并不劣于采用多聚涂层的PES支架。④可降解涂层，目前，已合成多种生物降解聚合物。例如，Teromo的Nobori支架采用白蛋白和PLA可降解涂层。XTENT公司的Custom NX DES支架采用PLA可降解涂层。Biosensor公司的BioMatrix支架也采用PLA聚合物与Biolimus混合，仅在支架的管壁面涂布白蛋白，制作成非对称性可吸收涂层。Sahajanand公司（Sahajanand Medical，Saiyedpura，Surat，India）开发的Infinnium和Supralimus支架均采用复合可降解涂层，分别控释紫杉醇与雷帕霉素。该涂层由聚－L－乳酸（PLLA）、聚乳酸／乙醇酸共聚物（poly－DL－lactide－co－glycolide，PLGA）、聚乳酸－己内酯共聚物（poly－L－lactide－co－ca－prolactone）和聚乙烯烷酮（polyvinyl pyrrolidone，PVP）组成。此外，国内吉威公司的Excel支架也采用了PLA可降解涂层，在6个月内可完全降解。⑤肝素涂层：Sahajanand公司还设计了一种双层肝素－SES，将Sirolimus对抗增生作用与肝素涂层的良好的生物与血液相容性相结合，两种药物几乎同时洗脱，其作用分别可持续50d和60d。最近有学者提出，可将肝素与聚－L－乳酸（poly－L－lactic acid，PLLA）相偶联，形成可吸收肝素化多聚物（absorbable heparinized polymer）用于药物释放。

1．Endeavor Resolute支架（Medtronic）　该支架采用BioLinx系统，该系统主要由C10聚合物、C19聚合物和聚乙烯烷酮（PVP）组成。C10聚合物为亲脂性／疏水性，能刺激药物控制释放；C19主要为亲水性，其生物相容性较好，有利于药物洗脱；PVP则为亲水性，能增加初始药物释放，并提高药物洗脱率。在2008年PCR年会上，荷兰学者Patrick W．Serruys报告了Endeavor Resolute的临床前资料与初步临床研究（CE Mark）的结果。

临床前研究显示，BioLinx为非炎性、亲水性聚合物，其局部血管愈合快速且完全，内皮细胞功能保留良好，是目前较为安全的多聚物之一。一种安全的多聚物必须具备生物相容性良好、无致血栓作用等条件。只有血管尽快愈合，内皮细胞快速完全恢复功能，才能确保安全。良好的生物相容性要求多聚物为亲水性、无炎性反应；致血栓作用则与致血栓基因的表达以及血小板的黏附作用有关，具体如下。①亲水性与生物相容性：一般而言，水滴在多聚物表面形成的接触角度可反映多聚物的亲水性。亲水性越强，则成角越小。研究显示，Cypher，Taxus，Xience V和Endeavor Resolute4种支架使用的多聚涂层（分别为PBMA，SIBS，Fluoro Polymer和BioLinx）的表面成角分别为115°，118°，129°和94°，由此可见，BioLinx具有良好的亲水性和生物相容性。②致血栓作用：与PBMA和SIBS相比，BioLinx和磷酸胆碱（PC）两种涂层与对单核细胞的黏附作用最弱。疏水多聚物（如PBMA，SIBS，Fluoro Polymer）可刺激炎性与致血栓基因的表达，而BioLinx对平滑肌细胞核内皮细胞基因表达无作用，并能对抗PBMA和SIBS所导致的致血栓基因表达上调。③炎性反应：病理研究发现，与Cypher支架相比，置入Endeavor，Endeavor Resolute后28～180d的炎症积分（inflammation score）均较低。动物实验发现，置入Endeavor Resolute后7～365d的内皮细胞覆盖率与BMS相当，28d后支架完全内皮化，无血管瘤、贴壁不全、中膜坏死、迟发性血栓或充盈缺损。④内皮细胞功能：置入Endeavor Resolute后，其安全性能较好，与操作有关的不良事件发生率极低，未见支架血栓。局部eNOS的表达水平显著高于Cypher支架。采用乙酰胆碱刺激评价置入支架后血管舒缩反应发现，置入Endeavor Resolute后28d内皮细胞功能有改善的趋势，而置入Cypher支架后内皮细胞功能明显降低。

2．Infinnium和Supralimus支架（Sahajanand）　两种支架均采用复合可降解涂层，药物以弥散方式通过多孔表面释放，9d与48d药物释放率分别为50%与100%。多聚物可分解为二氧化碳和水，7个月后局部无聚合物残留。在2008年的PCR会议上，巴西学者Pedro A．Lemos报告了多中心PAINT试验的结果，该研究采用1∶2∶2方式，将280例患者随机分为Matrix BMS，Infinnium PES和Supralimus SES　3组，所有患者服用氯吡格雷1年，并行造影、IVUS和临床随访。9个月造影结果显示，Infinnium和Supralimus的后期管腔丢失与再狭窄率显著低于Matrix支架。10个月临床随访发现，Infinnium和Supralimus的靶病变血运重建率也更低。尽管Supralimus的后期管腔丢失较Infinnium更小，但两组TLR（4．5%，4．6%）和MACE（9．4%，8．4%）发生率相当。

3．Nobbri支架（Terumo）　该支架采用改良的S支架平台，采用白蛋白涂层、PLA可降解多聚物控制释放Biolimus A9，兼顾了疗效和安全性，为前景较好的DES之一。在2008年PCR会议上报告了多项有关Nobori支架的研究结果。法国学者Bernard Chevalier和德国学者Sigmund Silber分别报告了NOBORI　1的长期结果（第一阶段2年、第二阶段1年）。与Taxus Express或Liberte相比，Nobori的支架内后期管腔丢失（主要终点）和造影再狭窄率（0．4%，4．6%，P＜0．01）更低，Nobori的其他多数造影与IVUS指标均优于Taxus。Miodrag Ostojic等报告了Nobori内皮功能研究的结果。该研究分别选择54例和53例置入Nobori和Cypher支架的患者，于术后9个月行QCA，采用心房起搏发行内皮功能检测。结果显示，置入Nobori支架后内皮功能恢复情况明显优于Cypher支架。

此外，XTENT公司的Custom NX DES支架选择Xtent独特的多节Custom NX支架系统，采用生物可降解PLA涂层控释Biolimus A9。Renu Virmani在2008年PCR会议上报告的实验研究结果显示，180d后95%的药物已被释放。置入90～180d后局部无炎症反应，开始自行愈合。