相关的血栓形成及治疗

（一）PCI相关血栓形成

PCI时，由于环囊扩张导管对斑块掠夺、内皮损伤，使血小板黏附、聚集、激活，释放活性物质，触发凝血系统，导致血栓形成。20世纪90年代中期，应用冠状动脉内支架术以及联合使用阿司匹林和噻氯匹定，使亚急性血栓形成的发生率降至1．5%以下。氯吡格雷和血小板Ⅱb／Ⅲa受体阻滞药。例如应用替罗非班（tirofiban），使血栓形成发生率进一步降低，急性冠状动脉综合征PCI安全性得到保证。急诊PCI已成为急性ST段抬高心肌梗死患者的首选方法，且临床预后较溶栓治疗明显改善。

血栓形成增加PCI的风险，包括冠状动脉远端栓塞引起慢血流或无再流；急性支架内血栓性阻塞，围术期心肌梗死或死亡。EPIC研究显示，30d严重心脏事件（MACE）和术后完全阻塞的发生率在无血栓组分别为7．6%和＜1%，在可能血栓组为11%和3．6%，在血栓组为13%和2．5%。

支架内血栓形成的原因较多，包括术前血小板计数增高、抗血小板治疗遗忘或用药剂量不足。术中某些操作技术问题也可导致血栓形成，例如病变桥头不全、支架扩张不满意等。冠状动脉内照射治疗和药物洗脱支架术后内皮化不全，以及过早停药也可造成支架内血栓形成。其他因素有，血栓性病变、支架术后慢血流、心功能减退、术后出血并发症。因此，支架内血栓形成涉及病人及病变特征、药物治疗、支架工艺、操作技术等多个因素的相互作用。

（二）围术期抗栓治疗

1．抗血小板治疗

（1）阿司匹林：阿司匹林是PCI时抗血小板治疗的基础，但单独应用不足以充分抗栓。目前主张，急诊PCI前给予300mg负荷剂量，但PCI术后长期治疗则100mg维持量即可。阿司匹林的常见不良反应包括胃肠道出血、皮疹。阿司匹林抵抗发生率为19．2%，但受某些临床因素的影响（如代谢综合征和药物联合使用等），且估价方法有待进一步完善。阿司匹林抵抗使心肌梗死的危险性增高。

（2）氯吡格雷：氯吡格雷与阿司匹林联合治疗已成为PCI的常规用药。其除明显抑制血小板聚集外，也减低心血管事件相关的炎症标志物表达。PCI－CURE研究包括2　658例非ST段抬高患者，其中1　313例接受氯吡格雷治疗，1　345例安慰剂。经30d以上治疗后，心脏事件发生率下降31%。两组的严重出血并发症无显著差异。CREDO研究中，氯吡格雷组1　053例，安慰剂组1　063组，各例PCI后抗血小板治疗1年以上。观察28d死亡、心肌梗死、急诊TVR和1年的死亡、心肌梗死和卒中发生率。结果显示，与安慰剂组比较，氯吡格雷组的28d死亡、心肌梗死和急诊TVR发生率降低36．6%，1年死亡、心肌梗死和卒中发生率降低27%。氯吡格雷的临床疗效可能与剂量有关。PCI术前使用负荷剂量氯吡格雷（300～600mg）有效降低急性和亚急性血栓形成，Grubel等发现，氯吡格雷600mg较300mg更明显抑制血小板聚集，联合应用血小板Ⅱb／Ⅲa抑制药依替巴肽（eptifibatide）可进一步降低血小板聚集。ARMYDA－2研究比较了PCI后4～8h不同氯吡格雷负荷剂量的作用，发现接受600mg负荷剂量患者PCI围术期心肌梗死发生率较接受300mg者显著减低复合一级终点，心肌梗死降低。

氯吡格雷600mg的抗血小板作用呈时间依赖性，服用2h后达到充分抗血小板。Hochholzer等对1　001例患者在服用600mg氯吡格雷前和导管室内不同时间测定血小板聚集，发现服药2h后血小板聚集充分抑制，提示氯吡格雷的负荷剂量经2h后才发生作用，这些在治疗急性冠状动脉综合征时尤应注意。

PCI术后长期氯吡格雷治疗可显著降低MACE及再次PCI和急诊冠状动脉旁路术。

氯吡格雷抵抗发生率为4．8%～11．4%，其临床意义最近得到重视。Gurbel等对20例发生支架内亚急性血栓形成患者进行血小板研究，并与100例年龄匹配的无血栓形成对照者比较。发现与对照者比较，前者在5μmol／LADP时存在不完全P2Y12受体抑制，血小板聚集增高。在另一个192例患者的研究中，ADP诱导的血小板反应性能预测PCI后缺血事件的发生，其中血栓长度最佳。以往的研究指出，增加剂量可能减低氯吡格雷抵抗的发生。对60例患者的随机研究发现，600mg氯吡格雷负荷剂量4h时血浆代谢活性产物浓度较300mg时明显增高，血小板聚集显著减低，提示氯吡格雷的吸收有一定的限度。

（3）血小板Ⅱb／Ⅲa受体阻滞药：以往大量的随机、双盲、对照研究（EPILOG，CAPTURE，EPISTENT，ES－PRIT等）证明，血小板Ⅱb／Ⅲa受体阻滞药能降低PCI术后30d死亡和心肌梗死发生率。为此，2004年AHA／ACC和ESC的专家共识是，对PCI者应阿司匹林联合氯吡格雷治疗，或加用tirofiban／eptifibatide。ISAR－REACT2研究包括2　022例非ST段抬高急性冠状动脉综合征行PCI患者，发现术前500mg阿司匹林和600氯吡格雷负荷剂量术中加用血小板Ⅱb／Ⅲa受体阻滞药后使死亡、心肌梗死和急诊靶血管再次血运重建的一级终点发生率降低，且并不增加出血并发症。最近，对93例高危急性冠状动脉综合征行PCI的患者研究显示，血小板Ⅱb／Ⅲa受体阻滞药上游（CCu内）给药较下游（导管室）内治疗PCI前和后心肌组织灌注改善，troponin减低。我们最近对急性心肌梗死急诊PCI治疗研究结果也证明，在患者到达急诊室后立即静脉应用tirofiban较导管操作开始时用药更能获得梗死相关动脉开通率，心肌组织血液灌注近期临床预后改善。ACCP对中、高危非ST段抬高急性冠状动脉综合征的早期治疗推荐应用阿司匹林和肝素，加用eptifibatide或tirofiban。对那些已明确冠状动脉解剖并于24h内行PCI的患者，也可用阿昔单抗。

（三）抗凝治疗

普通肝素已广泛应用于PCI的抗凝治疗。TI－MI　11B和ESSENCEE研究显示，低分子肝素较普通肝素能显著降低急性冠状动脉综合征患者1个月死亡、心肌梗死和急诊冠状动脉血运重建率。sLenestrand等回顾分析6万余例非ST段抬高急性冠状动脉综合征患者的临床治疗情况，发现低分子肝素加PCI的30d（2．2%）和1年病死率（4．3%）较其他治疗方式明显降低。进一步分析SYNERGY研究中6　138例一致性（consistent）抗凝治疗患者（其中2　440例随机前未抗凝治疗，3　698例随机前后的抗凝治疗相同）的疗效，发现低分子肝素组的30d死亡和心肌梗死硬终点（12．3%）显著低于普通肝素组（15．9%）。TIMI严重出血发生率分别为9．3%和7．9%（P＝0．05）。CRUSADE研究也有类似的结果。为此，AHA／ACC对非ST段抬高急性冠状动脉综合征的治疗推荐是，在抗血小板治疗的基础上短期使用普通肝素，优于不用肝素；根据体重调整普通肝素剂量。急性期，低分子肝素治疗优于普通肝素；低分子肝素治疗不需常规监测aPTT。应用血小板Ⅱb／Ⅲa阻滞药者，低分子肝素安全性优于普通肝素。如果冠状动脉干预需延迟，可考虑延长低分子肝素的治疗，后者作为血运重建的桥梁。最近，ISAR－COOL研究比较了非ST段抬高急性冠状动脉综合征患者用药物稳定（86h后）或即刻（2．5h）PCI的疗效，发现前者的30d死亡和心肌梗死发生率（11．6%）明显低于后者（5．9%）。鉴于这些研究发现，最近欧洲心脏病协会制定了2005年非ST段抬高急性冠状动脉综合征的治疗指南。

ExTRACT－TIMl25研究为75岁以上急性心肌梗死患者低分子肝素与溶栓药物的联合应用提供了确实的证据。与普通肝素组比较，依诺肝素组主要终点30d死亡和心肌梗死发生率降低，次要终点（死亡、心肌梗死和心肌缺血导致紧急血运重建）也明显降低。严重出血和轻微出血的发生率增高，但脑出血无差异，包括死亡、心肌梗死和致残性卒中的净获益，依诺肝素组较优。

STEEPLE研究是第一个PCI术中应用低分子肝素与普通肝素比较的大规模临床试验，结果显示依诺肝素组严重出血减少57%。该研究证实了PCI术中应用低分子肝素的合理性。在PCI中依诺肝素与tirefiban或埃替非巴肽联合应用是安全的，有报道在PCI术中应用达肝素与阿昔单抗联合应用获有益结果。PCI术后继续应用低分子肝素并不能显著减少早期心肌缺血事件发生，因此对成功且无并发症的PCI，术后无需常规低分子肝素治疗。

最近，ACUITY研究表明，单用直接凝血酶抑制药比伐罗定（bivalirudin）其一级终点与肝素和血小板Ⅱb／Ⅲa阻滞药联合应用时相似，出血并发症明显降低。

（四）PCI时血栓形成的处理

PCI时，如冠状动脉内（尤其在左前降支或回旋支近端）存在血栓，一般不要操之过急。通常在抗凝治疗后3～5d，再行介入治疗，安全性大。PCI术中血栓的处理包括导管抽吸，即对冠脉近端（尤其是右冠状动脉）的严重血栓直接用5F导管深插或应用血栓抽吸导管，将血栓抽出。也可用导管技术使血栓尽量位于冠状动脉的远端，以及去除血栓（Ex－cisor，Rheolytic和Angioget系统）。对静脉桥血管行PCI时，通常使用远端保护装置，减少慢血流和无复流的发生；溶栓和抗凝以及使用血小板Ⅱb／Ⅲa阻滞药，我们通常在PCI发生冠状动脉内血栓形成或无复流时，自冠状动脉内直接注入tirofiban，并继以静脉滴注维持，收到显著临床疗效。

ROBUST试验研究了冠状动脉内溶栓治疗静脉桥血栓形成。多中心登记107例患者，低剂量尿激酶静脉桥内溶栓（10万U／h，输注24h）。排除标准为年龄＞75岁，24h内心肌梗死，静脉桥直接闭塞。该研究中，估计30%患者静脉桥闭塞＞1个月。结果显示，69%患者达到初始通畅；17%CK升高；5%Q波心肌梗死。卒中3%；需输血事件发生率为19%。住院病死率6．5%；随访期再阻塞发生率为60%。

药物洗脱支架内亚急性血栓形成的处理策略是，如TIMIⅡ级血流，则首选抗栓治疗；如血管闭塞，则应尽快开通靶血管，恢复TIMI血流，挽救心肌。如条件许可，则冠状动脉或静脉内应用血小板Ⅱb／Ⅲa受体阻滞药。如有较大的血栓，可考虑应用抽吸导管，抽吸出较大的血栓，避免无再流现象。当怀疑亚急性血栓形成可能与支架未充分贴壁有关时，可用短球囊再次高压扩张。如亚急性血栓形成可能为支架近或远端内膜撕裂、支架未完全覆盖病变所致，可再次置入支架。如冠状动脉支架狭窄或夹层已适当处理，但仍TI－MI血流Ⅲ级以下，提示微小血栓阻塞远端灌注血管。如明确存在阿司匹林或氯吡格雷抵抗，可首选血小板Ⅱb／Ⅲa受体阻滞药。

（五）新抗栓剂的研究

新的thinopyridine P2Y12受体拮抗药prasugrel的血小板抑制作用已在正常健康人中得到验证。负荷剂量（60mg）4h后的血小板聚集抑制作用强于300mg氯吡格雷（78%∶32%）。每天10～20mg，2d后抑制血小板聚集达60%～70%。每天5mg，10d后抑制血小板聚集高于75mg氯吡格雷。最近，对350例急诊或选择性PCI患者，比较了（芬达肝素磺达肝癸钠，fondaparinux）与普通肝素的作用。出血发生率在普通肝素为7．7%，在芬达肝素2．5mg时为3．4%，5．0mg时为9．6%。MACE在普通肝素与芬达肝素时相同（6%）。PCI　6～12h后凝血标记分析，芬达肝素较普通肝素更易阻止血栓形成。新近，OASIS－5研究包括2万余例急性冠状动脉综合征患者，在应用阿司匹林、氯吡格雷和必要时静脉血小板Ⅱb／Ⅲa受体阻滞药后，随机分成芬达肝素（2．5mg，每天1次）和依诺肝素（1mg／kg，每天2次）。尽管两组9d的死亡、心肌梗死和难治性心肌缺血无显著差异，但芬达肝素的严重出血并发症明显减少。30d时，芬达肝素组的病死率显著降低（P＝0．022），严重出血并发症减少（P＜0．000　1）。6个月时，芬达肝素组的病死率和（或）心肌梗死发生率也较依诺肝素组显著降低，出血并发症减少。对PCI患者的亚组分析显示，芬达肝素组的血管穿刺部位并发症（假性动脉瘤和大血肿）显著减少，死亡、心肌梗死和严重出血总的发生率在芬达肝素组（8．1%）也显著低于普通肝素组［10．1%（P＜0．001）］，即使是发病24h的最初PCI治疗时。总之，用芬达肝素替代依诺肝素，每治疗1　000例急性冠状动脉综合征患者，减少10例死亡或心肌梗死，4例脑卒中，25例严重出血。OASIS－5研究明显地证明，在治疗急性冠状动脉综合征患者时，芬达肝素应是优先选用的抗凝药。

（六）晚期支架内血栓形成的预防

随着药物洗脱支架应用的日益普及，再狭窄的问题正在逐步得到解决。2006年，ESC会议上荟萃分析报道和BASKET－LATE研究18个月随访结果公布，显示以死亡和心肌梗死为终点事件者药物洗脱支架的临床疗效较普通金属裸支架为差，提示盲目地用药物洗脱支架替代普通金属裸支架是不可取的。但最近对一系列SIRIUS和TAXUS研究的综合分析发现，在On－label应用指征时，无论在支架内血栓形成发生率和死亡及心肌梗死发生率等方面均无显著性差异，提示药物洗脱支架的安全性仍是可信赖的。但应该指出，药物洗脱支架的晚期或极晚期血栓形成发生率则明显高于普通金属裸支架。

目前认为，晚期支架内血栓形成的发生率＜1%，但一旦发生，其危害性很大，为20%～45%发生死亡、心肌梗死。支架内血栓形成与多种危险因素有关，其中是停用抗血小板药物（尤其是氯吡格雷）药。其他相关因素还包括其他疾病（如糖尿病、慢性肾功能不全、心力衰竭）、冠状动脉病变（多支血管病变、长病变、分叉等复杂病变）、PCI操作因素（冠状动脉严重撕裂、无复流、支架贴壁不良或断裂等）。

为了安全起见，AHA／ACC和ESC均对指南作了修订，建议在当前第一代药物洗脱支架术后阿司匹林和氯吡格雷联合应用至少12个月。如果12个月内做外科手术的患者，宜选择普通金属裸支架，或择期手术推迟到一个妥善的抗血小板治疗疗程结束后。如需要暂时停药（例如冠状动脉搭桥术），则一般仅需停用氯吡格雷5～7d，且在术后尽快恢复正常治疗。特别应该指出的是，在给患者决定药物洗脱支架前，一定要调查清楚患者是否能耐受长期联合应用阿司匹林和氯吡格雷治疗，否则应选择普通金属裸支架。今后的研究方向是在保持药物洗脱支架降低再狭窄的良好临床疗效的基础上，开发新一代的药物洗脱支架。在减少晚期支架内血栓形成方面，研制生物相容性极佳的或可降解（吸收）的涂层；尝试将雷帕霉素或紫衫醇等与促进内皮愈合的药物相结合，或与抗炎症药物和（或）与抗血小板药物相结合，甚至可吸收的新型药物洗脱支架，这将成为将来的研究领域。

（七）PCI围术期出血问题

由于许多高危冠心病患者和复杂冠状动脉病变接受PCI治疗，同时多种抗栓药的联合应用，使PCI术后出血发生率增高，引起并发症和死亡。对1991—2000年单中心1万例以上接受PCI治疗的患者的回顾性分析发现，严重出血发生率为5．4%，这些患者的住院期病死率增加3．5倍。同样，对GRACE研究中2．4万例以上的急性冠状动脉综合征患者分析显示，5．5%PCI患者发生严重出血，且住院期病死率明显增高。同时，PCI后出血使住院时间延长，费用增大。

许多研究报道了与PCI后严重出血相关的临床和手术操作因素，包括年龄、女性、肾功能不全、糖尿病、心力衰竭、应用多种抗栓药物及其剂量、溶栓疗法、介入治疗策略、机械性再灌注或血运重建等。在过去的5年中，已非常明确急性冠状动脉综合征早期出血并发症对预后产生严重不良影响，增加病死率、心肌梗死率和卒中发生率。与无出血患者比较，出血者的30d死亡、心肌梗死和卒中发生率增加4～5倍。

出血使预后不佳的机制是多方面的，包括血流动力学障碍、失血和低血压引起肾上腺素高反应状态所致的心肌缺血加重、炎症反应加剧。出血也使抗栓治疗过早停用，产生血栓形成的危险。同时，荟萃分析发现，需要输血的急性冠状动脉综合征患者30d死亡危险性较非输血者增加3～4倍。这是由于库血缺乏2，3－二磷酸甘油酸盐（2，3－diphospho－glycerate）和氧化亚氮，使组织水平释氧减低，加重心肌缺血。同时，输血可引起全身血管收缩，对预后产生不良作用。出血引起的贫血也预测缺血的危险性（基础血红蛋白与缺血事件发生率呈J形关系）。贫血使心肌供氧减低、心率增快（心肌需氧增加），加重病情的发展。

以往对非ST段抬高急性冠状动脉综合征的大规模研究结果显示，减低9d出血危险性对30d和6个月的死亡、心肌梗死和卒中发生率。因此，许多作者认为，预防出血与预防缺血一样重要。出血与缺血的危险因素有明显的重叠，因此对这些患者进行危险分层和治疗选择时作同样仔细的考虑（尤其是双联或三联抗栓治疗及其剂量），特别是老年或肾功能不全患者。

Nikolsky等提出预后危险积分系统，以总体评价不同危险因素对发生严重出血并发症的作用，依此将患者分成出血并发症低危、中危和高危组。该系统可用于检出PCI后出血的极高危人群，有利于PCI术后对其密切和长期的观察。但是，现有的积分系统主要依据经股动脉途径的PCI操作和特定的选择人群，因此，经桡动脉PCI和临床“真实世界”病人的情况如何，还有待进一步研究。