后预防冠状动脉粥样硬化的发展

PCI围手术期间相当一部分患者发生心脏事件（死亡、心肌梗死、再次血运重建）。介入治疗后5年随访中无心脏事件生存率仅为50%左右。以往许多临床试验研究了多种药物对改善介入疗效的作用，鉴于他汀类药物的多种治疗机制（稳定动脉粥样斑块、抵抗炎性因子，改善内皮功能，抑制血栓形成等），其在PCI后二级预防中的作用开始受到关注，并发挥益处。

（一）他汀类药物改善PCI术后预后

早期的非随机临床研究证明，他汀类药物能有效降低PCI围术期心脏不良事件（包括术中和术后急性心肌梗死、猝死、靶血管重建术等）。Chan等随访5　052例PCI后的冠心病病人，发现早期接受他汀类药物治疗的病人较对照组术后30d病死率明显降低，同时6个月的生存率明显升高。Albei等指出他汀类药物可明显降低PCI术后病人1年的病死率（2．6%∶5．6%）。Herrmann等测定296例PCI病人的术后的CK值，发现术前应用他汀类药物的病人，术后CK值升高不明显，说明术前应用他汀类药物能有效稳定动脉粥样斑块，保护目标血管，避免PCI术中发生非Q波心肌梗死。ARMYDA－1研究测定了阿托伐他汀对减少PCI患者心肌损伤的作用。对153例患者随机分成阿托伐他汀组（40mg／d×7d）和安慰剂治疗组，观察围术期心肌梗死（CK－MB增高大于正常上限2倍）发生率。结果显示，阿托伐他汀组心肌梗死发生率明显低于安慰剂组（5%∶18%，P＝0．025）。因此，PCI术前应用他汀类药物可提高PCI术后病人的生存率，预防严重不良事件的发生。Hteeschen等比较应用他汀类药物和中途停用他汀类药物的作用，发现他汀类药物能有效降低PCI术后1个月的心脏不良事件，且中途停药后心脏不良事件发生率较安慰剂组明显升高。

LIPS研究是至今唯一测定他汀类药物对PCI临床疗效的随机对照研究。其结果显示，介入治疗后应用氟伐他汀能有效控制冠心病病人血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）浓度在100mg／L以下，同时长期应用氟伐他汀能有效降低PCI术后严重心脏不良事件的危险度达22%，降低严重心脏不良事件发生率达19．9%。且糖尿病或多支血管、复杂病变的患者收益更为明显。

（二）他汀类与PCI术后再狭窄

PCI术后再狭窄的机制包括早期弹性回缩，血管内膜增生，附壁血栓形成及动脉几何形态变化（重塑）。PCI造成对血管壁的机械损伤，血小板聚集，组织因子释放，凝血途径激活，血栓形成，使炎性因子浸润，导致血管内膜增生。研究表明，他汀类药物除有效调脂外，还可通过抑制TNF－a，IL－1B和IL－6等炎性因子，对炎症反应、血栓形成、内皮及血管平滑肌细胞进行调节。但以往大规模临床试验如：PREDICT，FLARE，LRT等的结果表明，大剂量普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀等均不能防止PTCA术后再狭窄发生。支架置入术后支架内及支架两端发生再狭窄与多种因素有关，但血管平滑肌细胞的炎性增生是其重要原因。支架术前应用大剂量他汀类药物能否抑制支架内及支架两端血管发生再狭窄尚无定论。Walter等随访258例支架术前和术后应用他汀类药物的病人，发现服用他汀类药物者6个月后靶血管节段的管径减小程度较安慰剂组少。同时有德国学者报道，在糖尿病合并冠心病病人中早期应用他汀类药物能在一定程度上预防支架内再狭窄。而Buneh则提出了相反的意见，认为他汀类药物对支架术后再狭窄无作用。但以上三组试验的样本量均较小，且非随机双盲。大剂量他汀类药物能否防止支架内再狭窄有待大规模临床试验验证。

（三）他汀类药稳定和消退动脉粥样斑块

动脉粥样硬化是一个慢性炎症过程，累及机体的整个动脉系统。PCI仅仅解除局部冠状动脉狭窄，但不能阻断动脉粥样硬化的进程。最近Glaser等对非ST段抬高ACS患者PCI后冠状动脉造影随访发现，每年约7%患者出现新的病变。而且，新粥样斑块病变的发生率与原冠状动脉病变血管支数相关。我们以往的研究显示，这些新发生的冠状动脉病变在引起心肌缺血症状复发和心脏事件中具重要的作用。鉴于非ST段抬高ACS的发病机制，控制冠心病易患因素、稳定动脉粥样斑块、防止血栓形成是二级预防的关键。

大规模临床研究结果显示，他汀类降脂药物可使动脉粥样硬化斑块减小或消退，从而使急性冠状动脉综合征患者急性发作的危险性明显减低，提示他汀类降脂药物使不稳定斑块变成稳定斑块。他汀类降脂药物可能通过多个作用环节对急性冠状动脉综合征患者产生有益作用。首先，该类降脂药物可通过直接或间接作用改善内皮功能。动物实验证明，降低血浆胆固醇可提高内皮功能。他汀类药物可激活内皮源性NO合成酶和内皮依赖性冠状动脉扩张。此外，动物实验和临床试验均证明，他汀类药物能减少动脉粥样斑块中炎性细胞，减轻斑块的炎症反应和增加斑块的稳定性。

在PROVE－IT研究中4　162例急性冠状动脉综合征患者在住院10d内随机每天接受40mg普伐他汀和80mg阿托伐他汀，随访24个月。治疗期间，大剂量阿托伐他汀使LDL显著降低（62mg／dl比普伐他汀95mg／dl，P＜0．001），全因死亡或主要心血管事件一级复合终点发生率进一步降低16%。而且，临床事件的降低见于治疗的早期（30d时两条曲线即明显分离）。这些结果使ATPⅢ指南对极高危患者的治疗推荐意见发生改变，将LDL胆固醇治疗目标定为＜1．82mmol／L（70mg／dl）。在A－to－Z研究的Z期，4　487例急性冠状动脉综合征患者随机接受早期他汀治疗（辛伐他汀40mg／d，1个月后改为80mg／d）或延迟保守他汀治疗（包括饮食控制＋安慰剂，4个月后改为辛伐他汀20mg／d，持续2年）。1个月时，平均LDL胆固醇水平在40mg辛伐他汀组为1．77mmol／L（68mg／dl），安慰剂组为3．17mmol／L（122mg／dl）；8个月时，平均LDL胆固醇水平在20mg和80mg辛伐他汀组分别为2mmol／L（77mg／dl）和1．64mmol／L（63mg／dl）。强化他汀治疗组心血管死亡、非致死性心肌梗死、再入院、卒中的综合一级终点较延迟保守组显著降低（14．4%∶16．7%）。尽管最初4个月时无明显差异，但4个月后大剂量辛伐他汀组的一级终点显著降低25%。

PROVE IT－TIMI－22和A－to－Z试验的发现得到了REVERSAL血管内超声研究的支持，后者显示，502例慢性稳定型冠状动脉疾病患者动脉粥样硬化发展在经80mg阿托伐他汀治疗后较40mg普伐他汀延缓。ESTABLISH研究应用一系列血管内超声检查发现，非ST段抬高ACS患者20mg阿托伐他汀治疗后使非罪犯病变的斑块容积较安慰剂明显降低。同样，用主动脉磁共振显像也显示斑块逆转和反向重构的表现；而且斑块逆转与20～80mg辛伐他汀治疗后LDL减低的程度密切相关。

目前，除病理学检查直接评价斑块的质和量外，还可利用多种技术对动脉粥样斑块进行定量测定以及对斑块的性质进行估价，包括血管内超声显像（直接测定冠脉斑块体积）、颈动脉B型超声［测定颈动脉中层厚度（IMT）］、血管镜（斑块的特性估价）、磁共振显像、近红外光谱分析、光学相干断层扫描、18FDG－PET等。以往的研究证明，他汀类药物能显著降低LDL－C和抗炎症，稳定和消退动脉粥样斑块。ASTEROID研究显示，瑞舒伐他汀40mg／d治疗，2年后冠状动脉粥样斑块容积明显减小。REVERSAL研究发现，阿托伐他汀80mg治疗后，冠状动脉粥样斑块容积与基线相比无增加。阿托伐他汀治疗使颈动脉斑块显著逆转。

临床研究表明，动脉粥样硬化斑块稳定性对心血管事件的发生和患者的预后起着十分重要的作用。但是，目前对斑块稳定性的估价尚缺乏敏感而有效的工具，血清学检查仅提供机体的总体炎症状态，而对局部冠脉斑块的稳定性估价缺乏特异性。CTA，MRI和虚拟组织学血管内超声检查等技术的应用，有望进一步提高不稳定、易损斑块的检出率。

（四）他汀类药物改善POI疗效的作用机制

目前，已知他汀类药物除能显著降低血清LDL－C外，还有抵抗炎性因子，改善内皮功能，抑制血栓形成，防止斑块破裂等多方面的作用。

他汀类药物通过抑制肝内合成胆固醇的限速酶3－羟基－甲基戊二酸辅酶A，减少内源性胆固醇合成。同时，使外源性胆固醇与LDL受体结合，转运至肝，从而使血清LDL－C降低。作者以往的研究发现，PCI后长期他汀类药物治疗明显减缓动脉粥样硬化速度，减少靶血管以外的血管节段后期发生新病变，并防止原有病变的进行性发展和降低PCI术后严重心脏不良事件的发生。

（Zasscells等认为，粥样斑块周围温度升高为炎性因子浸润斑块的结果，提示斑块处于不稳定状态。Stefanadis等提出他汀类药物能降低粥样斑块周围温度，稳定动脉粥样斑块。Lekakis等通过测量冠心病病人的桡动脉增量指数来反映血管弹性，发现他汀类药物能降低冠心病病人桡动脉增量指数（19．1∶24，P＜0．05），改善血管弹性及内皮功能，减缓血管粥样硬化速度。

以往大量研究表明，粥样斑块的发展与炎性因子浸润有密切关系。C－反应蛋白（C－reactive protein，CRP）能反映体内组织损伤和炎症活动。血清CRP＞20mg／L为冠心病发病的高危因素。Gaspardone报道，PCI术后CRP正常的患者预后良好，且在1年的随访中严重心脏不良事件的发生率较CRP升高组病人降低，CRP可作为PCI术后发生严重心脏不良事件的独立预测因素。多项大型临床试验均表明，他汀类药物除调脂作用外，还可显著降低冠心病病人血清CRP值。Walter等发现，通过调脂治疗，CRP升高的病人支架术后1年的心脏不良事件（包括术中和术后急性心肌梗死、猝死、靶血管血运重建术等）明显降低。而CRP正常的病人则减低不明显。Kontsiopoulotl等研究证明，应用他汀类药物的冠心病病人血清炎症因子如IL－6（7．0∶5．9），TNF－a（3．4∶2．7），sVCAM－1（5．85∶4．90）较安慰剂组明显降低。

Stephen等发现，PCI术后血清CK值升高为预后不良的表现，CK值升高5倍的病人较血清CK正常的病人PCI术后4个月内的病死率增加7倍。Herrmann等研究表明，术前应用他汀类药物能有效防止PCI术后CK值升高，降低PCI术中非Q波心肌梗死的发生。

其他研究证明，他汀类药物还有增加氧化亚氮（NO）的释放，抑制纤溶酶原激活剂抑制因子1（PAI－1）的释放，减少斑块内巨噬细胞浸润、抑制金属蛋白酶对纤维帽的破坏，抑制粒细胞和血管内皮的相互作用，从而起到改善内皮功能，抑制血栓形成，防止斑块破裂的作用。

（五）他汀类药物的应用策略

1．PCI术前早期应用他汀类药物　越来越多的临床试验表明，术前早期应用他汀类药物能有效稳定斑块，保护靶血管，以及降低PCI术后严重不良事件的发生率。Kruk等比较了82例术前应用他汀类药物及86例术后应用他汀类药物的冠心病病人，发现术前应用他汀类药物的病人术后靶血管重建术（9%∶20%，P＝0．038）及严重心脏不良事件（12%∶31%P＝0．003）均较术后应用他汀类药物的冠心病病人明显降低。术前应用他汀类药物是降低术后严重心脏不良事件发生的独立预测因素。Hterrmann等发现术前应用他汀类药物的病人，术后CK值升高不明显，说明术前应用他汀类药物能防止PCI术中非Q波心肌梗死的发生。ARMY－DA－1研究的结果也充分证实了这一点。

2．PCI术后长期应用他汀类药物　尽管非随机临床研究表明他汀类药物能有效降低PCI术后6个月至1年心脏不良事件，但LIPS试验指出，PCI术后严重心脏不良事件的降低主要发生于长期服用氟伐他汀1年后。1年内氟伐他汀组和安慰剂组之间PCI术后心脏不良事件的发生率无差异。

Heeschen等比较了应用他汀类药物、中途停药及服用安慰剂的PCI术后病人，发现中途停用他汀类药物后心脏不良事件发生率较长期服用他汀组明显升高，且高于安慰剂组。因此，PCI后无论血脂高低，均应接受他汀类药物治疗，并长期坚持服药，防止中途停药。

3．高危病人更需尽早服用　流行病学调查估计糖尿病病人与冠心病病人有相似的心肌梗死发生率。糖尿病病人冠状动脉狭窄发生率较高，且多支血管病变、弥漫性C型病变增多。LIPS研究表明，早期应用氟伐他汀的糖尿病合并冠心病病人，PCI后严重心脏不良事件的危险性下降幅度较无糖尿病组（47%∶17%）明显增大。同时经他汀类药物治疗后多支血管病变组病人发生心脏事件的危险性较单支血管病变组（34%∶14．9%）减少更显著。这些提示高危病人（糖尿病，多支血管病人）更能从早期他汀类药物的应用中得益，这些病人无论从预防心肌梗死到减少PCI术后不良事件发生等均应积极接受调脂治疗。

最近，ARMYDA－ACS研究测定了他汀药物（阿托伐他汀）对急性冠脉综合征患者PCI的有益作用。191例计划48h内行PCI的急性冠状动脉综合征患者随机分为阿托伐他汀组（40～80mg／d）和安慰剂组（术前12h），发现阿托伐他汀治疗组患者的一级终点（死亡、心肌梗死和紧急血运重建发生率）明显改善，不良事件发生率下降88%。

目前，对他汀类药物稳定动脉粥样斑块、抵抗炎性因子，改善内皮功能，抑制血栓形成，防止斑块破裂等方面的研究已取得一定进展，尽管其确切机制仍有待阐明。对于接受介入治疗的冠心病病人无论其血脂基线水平如何，均应在术前早期、术后长期应用他汀类药物治疗。高危病人（如糖尿病或多支血管病变）更应积极进行调脂治疗。随着对他汀类药物研究的不断深入，他汀类药物作为抗冠状动脉粥样硬化药物必将具有更广阔的应用前景。