尿毒症患者有结石怎么治疗

一、草酸代谢与泌尿系结石

草酸是形成结石的重要成分。常见含钙结石几乎都含草酸钙。含钙结石患者中1/3有高草酸尿。从理化观点看,在尿中形成草酸钙晶体的作用上,草酸的作用比钙大十几倍。

(一)草酸的体内代谢

1.食物中的草酸含量　人体从食物中吸收的草酸数量不但与其含量有关,同时也取决于该食物所含的游离草酸的比例。含游离草酸的比例越高,从食物中所吸收的草酸越多。能引起高草酸尿症的食物有菠菜、大黄、花生、巧克力、草莓和茶叶等。其中,茶叶和菠菜是引起人类高草酸尿症的主要单品种食物。值得注意的是,烹调过程对菠菜内的草酸会起破坏的作用。烹调方法的不同,使菠菜含有的草酸受到破坏的程度也不同。

2.吸收　肠道吸收草酸的数量极少。其中,空肠是外源性草酸吸收的主要部位。仅有小部分的草酸经过结肠吸收,回肠不吸收草酸。草酸在肠道内的吸收主要是浓度依赖的被动渗透形式,然而,当肠腔内草酸的浓度极低时,也可能存在着主动吸收的过程。服入草酸溶液以后,尿的草酸浓度升高2%～12%。但是,口服过量的草酸做负荷试验时,尿液草酸的浓度迅速地升高,4h左右达到峰值,维持高水平达8～14h之久。许多因素对肠道内草酸的吸收有影响。目前已经知道对肠道草酸吸收有影响的因素有:

(1)糖类大量的食糖使尿液的草酸排泄增加。

(2)蛋白质:摄入过量的动物蛋白质会增加诸如羟脯氨酸和色氨酸等草酸前体物质,导致草酸合成增加。

(3)钙:关于钙对肠道草酸吸收的影响作用,目前还有不同的说法。多数人认为肠道内草酸的吸收与饮食钙的含量成反比,当肠道吸收钙增多或者摄入低钙饮食时,肠道内与草酸结合的钙量下降,肠腔游离的草酸根离子增多,从而引起肠道对草酸的吸收增加。Hess等发现,健康人每天摄入2220mg草酸(正常饮食的草酸含量20倍左右)以后,当每天饮食钙的含量为1200mg时,将会出现高草酸尿症。但是,如果每天饮食钙的含量提高到3840mg时,尿液草酸的排泄量却恢复正常水平。Sutton等还发现,结石患者摄入低钙饮食时,尿液草酸的排泄量会增加。由此可见,低钙饮食患者结石复发率高的原因可能与继发性高草酸尿症有关。

(4)胃肠道疾病:手术切除过多回肠或者患慢性肠炎时,肠道对草酸的吸收明显增多。因此,长期慢性肠炎或者肠道短路手术后的患者易患泌尿系结石,这可能与患者的结肠内产甲酸草酸杆菌的活性下降有关。

3.体内合成　草酸是小分子物质,是人体内没有用途的代谢终产物。摄入体内的草酸几乎全部以原形从肾脏排泄,尿液草酸的来源主要是食物中外源性草酸的吸收和体内合成这两个途径。在正常情况下,24h内经尿液排泄的草酸为10～50mg。其中,约85%是内源性合成的草酸。内源性草酸主要有两个来源:一是抗坏血酸经过非酶促的过程转化而来,占尿中草酸含量的40%左右;其余的部分(40%～50%)由乙醛酸代谢而产生。乙醛酸、脯氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸与草酸的内源性生物合成有关。此外,枸橼酸、木糖醇、羟脯氨酸、胆胺和葡萄糖也可能参与草酸的合成。

4.排泄　摄入消化道内的草酸50%被细菌分解破坏,约剩下25%以原形从粪便中排泄。在人类,草酸是代谢的终产物,它既不被机体代谢,也不被机体贮存,而以原形从尿液中排泄。正常人血浆的草酸浓度维持为1～5mmol/L,利用放射性核素标记的草酸测出肾脏草酸清除率是肾小球滤过率的100%～200%。

(二)草酸代谢紊乱

1.原发性高草酸尿症　原发性高草酸尿症是一少见的常染色体隐性遗传的草酸代谢障碍性疾病。其临床特点是双侧肾脏草酸钙沉着和尿石症,儿童时期或者成年早期的患者可因肾衰竭而死亡。本病临床上分三个类型:①恶性婴儿型,出现肾钙盐沉着,并于早年出现肾衰竭;②少年型,反复发生泌尿系结石、尿路感染和草酸盐沉积,心肌草酸盐沉积可导致心律失常及传导阻滞;③成年良性型,草酸排泄较少,存活时间长。本病的发病机制是遗传性酶缺陷导致了体内的草酸形成过多,并经尿液排泄。由于草酸钙的溶解度低,容易出现结晶并形成结石。

2.肠源性高草酸尿症　1978年,Smith报道了肠源性高草酸尿症。目前已经知道,各种原因的胃肠道功能紊乱,如肠炎、腹腔疾病、胰腺疾病等都可以伴有高草酸尿症和泌尿系结石。其中,以肠切除尤其是回肠切除术后最为明显。此外,回肠空肠吻合术后患者通常也出现高草酸尿症、低枸橼酸尿症和低镁尿症。其他的消化系统疾病也常常同时存在着高草酸尿症。

肠源性高草酸尿症患者的尿液排泄过多的草酸主要来源是食物而非体内代谢。健康人一般肠道约吸收食物中10%的草酸,但肠源性高草酸尿症患者吸收食物中的草酸高达60%以上。肠道吸收功能紊乱使肠腔内的脂肪酸和胆酸会增加结肠黏膜对草酸的通透性,有利于结肠对草酸的被动吸收。因此,肠源性高草酸尿症患者消化道对草酸的吸收异常增多的部位主要是结肠。

3.维生素过量或缺乏　抗坏血酸是机体内源性草酸合成的直接前体之一。据报道,口服500mg维生素C后,尿液的草酸排泄量即明显增多。每口服1g维生素C,尿液将增加6～13mg　(0.07～0.14mmol)草酸的排泄量。服用维生素C使尿液草酸排泄增加的原因是由于进入体内的维生素C直接转化成草本的缘故。此外,肠道内没有被吸收的维生素C在小肠的碱性环境下,经非酶促的过程降解形成草酸,随后又被肠道吸收,最后经尿液排泄。然而,近年有人发现,每天服入超过4g的维生素C也不会出现尿液草酸排泄的明显增加。即使是连续5d服入1～10g大剂量的维生素C,尿液草酸的排泄量也没有明显升高。

4.轻度代谢性高草酸尿症　轻度代谢性高草酸尿症指24h尿液草酸排泄量在500～1000mmol,并伴有肾脏含钙结石形成。本病尿液羟乙酸排泄增多,提示高草酸尿的原因是代谢异常引起而并非吸收过多的缘故。有报道部分轻度代谢性高草酸尿症与服入维生素B6有关。近年,有人提出所谓“轻度代谢性高草酸尿症”可能是属于不完全性原发性高草酸尿症的看法。

5.继发性高草酸尿症　乙二醇中毒,甲氧氟烷麻醉,经尿道前列腺电切时引起的甘氨酸过量,维生素C过量,曲菌病,服用吡醇羟乙酯(含乙醛酸)均可以引起继发性高草酸尿症。但是,由于它们对机体影响的时间短,因此,这些因素引起的高草酸尿症与肾结石形成的临床关系不大。

(三)高草酸尿症与草酸钙结石

正常人24h尿液草酸的排泄量为91～456μmol,但是,迄今为止,我国健康人群尿液草酸排泄量的正常值还没有统一。据报道,北京地区居民为228～570μmol,广西健康成年人每天草酸排泄量的平均值为464.8μmol。

多年来,人们认为泌尿系结石的严重性与每天尿钙排泄量的关系并不密切,而与尿液草酸的排泄量紧密相关。越来越多的资料表明,轻度高草酸尿症与原因不明的草酸钙结石的发生有关。Robertson认为,对于草酸钙结石的形成,轻度高草酸尿症比轻度高钙尿症更为危险。因为尿液草酸的浓度与尿液草酸钙结晶的过饱和水平有关,尿液草酸浓度的增加对于改变尿液草酸钙饱和水平的影响比尿钙浓度增加的作用大15倍,提示高草酸尿症对于促进草酸钙结石形成的危险性更大。

二、钙的代谢与泌尿系结石

90%以上的尿路结石含有钙的成分,病因学的研究证实了体内钙的代谢异常是引起含钙尿路结石的重要因素之一。因此,体内钙的代谢与肾脏的关系问题,在人类含钙尿路结石的病因学研究中是至关重要的。

(一)钙的体内代谢

体内的钙主要来源于食物。一般情况下,成年人每天从食物中摄入的钙量为0.5～1.0g。肠道中的钙主要在十二指肠以主动转运的形式吸收,进入体内以后,绝大部分以钙盐的形式贮藏在骨骼,其余的部分主要通过粪便和尿液排泄。

(二)影响钙代谢的因素

1.甲状旁腺激素　甲状旁腺素(parathyroid hormone,　PTH)是甲状旁腺分泌的由84个氨基酸组成的单链多肽,对钙代谢的直接影响作用是促进肾小管髓襻粗升支的皮质部分及远曲小管对钙的重吸收,使骨钙释出及肠道钙的吸收增加,从而升高血钙的浓度,但它并不影响近曲小管内尿液的钙浓度。在正常情况下,甲状旁腺素控制着肾脏的钙排泄负荷。动物实验证明,甲状旁腺被切除后尿钙立即增加而血钙迅速下降;随后注射甲状旁腺素,钙的排泄开始减少,同时伴随着血钙回升。血钙回升高于正常水平时,又出现尿钙排泄增加而呈现高钙尿症。当甲状旁腺素水平下降时,体内骨骼释放钙减少,同时肾小管重吸收钙减少,呈现出血钙下降的趋势。

2.降钙素　降钙素是体内C-细胞分泌的激素,人体的C-细胞除分布在甲状腺组织中以外,甲状旁腺和胸腺中也有存在。降钙素可抵消甲状旁腺素对骨的作用,促使肾脏排泄钙和磷增加,血清钙和磷的水平下降。

3.维生素D及其代谢产物　进入体内的维生素D在肝脏微粒体内经羟化酶催化后(需要还原型辅酶I和氧参加),转化成25　(OH)D3,后者既可以经过肝脏P450酶系的作用后转化成无活性的形式,也可以转运到肾脏后,在肾细胞线粒体酶系的催化下,进一步脱氢转化成1,25(OH)2D3。后者能促进骨钙释放及肠道钙吸收增加,从而升高血钙。血钙升高后又直接或间接地抑制甲状旁腺素的分泌,结果导致钙的滤过负荷增加及肾小管重吸收钙的减少,引起尿钙增高。此外,1,25(OH)2D3还具有增强甲状旁腺素效应的作用。当体内1,25(OH)2D3缺乏时,甲状旁腺素使肠道钙吸收和骨骼释放钙的作用减弱。25(OH)D3也具有1,25　(OH)2D3的活性功能,但是,发挥同样的生理效应需要高浓度的25(OH)D3水平。

4.饮食钙的含量及其他成分　饮食钙的含量增加可以使肠道吸收钙增多,进而使尿钙排出增多;葡萄酒、乙醇、高蛋白饮食、糖类等均可以使肠道吸收钙增多,从而提高尿钙的排出量。由于尿钠和尿钙的排泄在近曲小管内是相伴出现的,因此,高盐饮食引起尿钠增高的同时也促进了尿钙的排泄。在髓襻升支内,原尿中钙与镁重吸收的机制可能相似。因此,在高镁血症时,镁可能竞争性抑制钙的重吸收,使尿钙排出增多。

5.生长激素　生长激素促进尿钙排泄而维持血钙水平不变,这是由于生长激素在促进骨骼生长发育的同时也促进肠道钙的吸收增多,并使钙的吸收和排泄长期维持平衡之故。

6.甲状腺激素　甲状腺激素促进正常人和甲状腺功能亢进患者的尿钙和磷排泄,也促进钙经消化道排出增多。甲亢患者体内骨钙转换过度,血清离子钙浓度增高,后者抑制甲状旁腺素的释放,使血钙稍高于正常人。

7.肾上腺皮质激素　肾上腺皮质激素能拮抗维生素D对肠道钙吸收和骨钙释放的作用,并拮抗甲状旁腺激素增加肠道吸收和抑制肾小管重吸收钙的作用,结果使钙经粪便和尿液排泄增加,导致高钙尿症。

8.胰岛素　胰岛素增加尿钙排泄,其作用机制究竟是胰岛素直接抑制肾小管对钙的重吸收,抑或是胰岛素经过细胞内代谢后,促使肾小管内原尿pH的改变,或者是降低甲状旁腺素活性的间接作用的结果,目前还没有完全明了。

9.前列腺素　实验证明,前列腺素合成抑制剂可以明显降低鼠、猴和伴有高钙尿症的复发性尿路结石患者的尿钙排泄。吲哚美辛能使高钙尿症患者的尿钙恢复正常,并抑制实验性鼠肾结石的发生。前列腺素E2能抑制集合管内钙的重吸收,并激活羟化酶,加速25(OH)D3在肾脏转化成为1,25(OH)2D3的过程,使1,25(OH)2D3的形成增加。同时,调节PTH诱导的肾小管对钙的重吸收过程。体内维生素B6缺乏时,刺激体内的肾素和血管紧张素Ⅱ分泌增加。后两者促使肾小球和肾小管上皮细胞内的磷脂酶A2活性增加,使前列腺素合成增加,结果导致肠道吸收钙增多,骨钙释放增多,而肾小管重吸收钙减少,出现尿钙排泄增多。

10.性激素　雄激素和雌激素都可以抑制骨钙的吸收,使尿液排钙减少,但不影响血清钙的结合率。近年来,有人注意到雄激素有促进实验性鼠体内草酸钙结石形成的作用,但对钙代谢的影响作用仍然了解不多。有人发现睾酮促进肾脏草酸钙结石形成的原因与甘氨酸氧化酶的活性增强有关,后者是人体催化乙二醇转化成草酸的产物酶。相反,雄二醇能够降低甘氨酸氧化酶的活性,使鼠肾脏草酸钙结晶的形成减少。

(三)高钙尿症与尿路草酸钙结石

由于受饮食等因素的影响,正常人24h尿钙的排泄量变异较大。一般来说,欧美国家的人群比生活在亚洲国家的人群每天排出更多的尿钙。目前多数人认为,24h尿钙的排泄量超过200～　300mg或男性超过7.5mmol、女性超过6.5mmol,即属于高钙尿症。据估计,约1/3的含钙尿路结石患者存在着高钙尿症。其中,在相当部分的患者中,高钙尿症是体内存在的主要代谢紊乱形式。

三、胱氨酸尿症

胱氨酸的溶解度很小,在pH5～7的尿液中,每天只能溶解2.49～3.32mmol。胱氨酸尿症患者每天排出胱氨酸的量4.15～　8.3mmol,这种氨基酸在尿液中经常呈过饱和的状态。因此,有从尿液中析出并形成结石的趋势。

胱氨酸尿症是一种遗传性疾病,通常为常染色体隐性遗传。其病理基础是肾小管和肠黏膜上皮细胞吸收、转运胱氨酸和二羟氨基酸存在着缺陷,导致尿液中排出过多的胱氨酸、赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸。患者平均每天排泄胱氨酸0.73g,赖氨酸1.8g,精氨酸0.83g,鸟氨酸0.37g,并且,这种状态可能终身持续而不变,临床的主要表现是尿路形成胱氨酸结石。这是因为虽然赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸也同时大量地从尿液中排出,但是,它们的溶解度高,在尿液中能充分地溶解,因此不参与结石的形成。

在临床上,本病的男女发病率相等,但男性患者的病情较为严重。虽然本病在出生时已经存在,但是不少的病例直至20-40岁以后才逐渐出现明显的临床症状。当然,也有个别病例早在1岁内,或者晚至90岁以后才发病的。

四、嘌呤代谢紊乱

在体内,嘌呤核苷酸可以由氨基酸及其他小分子化合物合成,食物中的相应碱基或核苷可以直接地转变成核苷酸,嘌呤核苷酸中的腺苷酸与鸟苷酸也可以互相转变。人体内嘌呤代谢的最终产物是尿酸、二氧化碳和氨。每天尿酸的排泄量是3～　5mmol/24h,肾脏对尿酸的清除率是10mmol/min,5%～10%经肾小球滤过的尿酸随尿液排出。

健康人血清尿酸盐的浓度上限男性为0.42mmol/L,女性为0.36mmol/L。24h尿液尿酸排出量在3.6～4.75mol以下,其中男性尿酸排出的正常值上限高于女性,如果2～3次尿液尿酸的排出量>36mmol,即为高尿酸尿症。尿酸结石的发病率与高尿酸尿症的程度有关。当尿酸的排泄量<18mmol/L时,11%的痛风患者出现尿酸结石;而当尿酸的排泄量>66mmol/L时,50%的患者形成尿酸结石。

尿酸的溶解度取决于尿量、尿中尿酸的数量和尿液的pH。尿酸结石形成的主要原因是高尿酸尿症、脱水和pH<5.5的酸性尿。虽然尿液中尿酸的分泌增多和慢性脱水的患者尿中尿酸的浓度增高,容易引起尿酸结石。但是,最重要的是各种原因导致持续的尿液酸化状态,它更容易诱发尿酸性结石的形成。在酸性的环境中,离子化的尿酸逐渐成为不可溶性尿酸。当pH>6.5时,尿酸主要以离子化尿酸盐的形式存在,几乎不会形成尿酸结石。相反,当pH<5.5时,尿酸处于非离解状态。一旦溶液出现过饱和,尿酸结石便形成。至今为止,还没有发现尿液中存在着尿酸结石形成的抑制因子。

原发性痛风的发病与高尿酸血症、高尿酸尿症以及持续的尿液酸化有关,尿酸生成过多和肾小管泌酸能力下降是本病的基本代谢紊乱。痛风患者由于持续性的高尿酸尿症和尿液酸化状态,因此更容易患尿酸盐结石。其中,持续性的尿液酸化可能是痛风患者容易形成尿酸盐结石的最重要因素。在正常的情况下,进食后胃酸分泌增加,提高了血清重碳酸盐的水平,从而使尿液的pH升高。痛风患者由于肾小管分泌氨减少,即使进食后尿液的pH也不会高于6.0。因此,尿液呈持续性的酸化状态。有人根据尿酸生成的不同情况将痛风患者分为尿酸盐生成过多、尿酸清除过少和隐性痛风三类。所有患者的共同特征都是持续性的酸性尿,都有形成尿酸结石的危险性。

约12%的痛风患者伴有泌尿系含钙结石,在临床上,经常见到高尿酸尿症与持发性高钙尿症同时存在的情况。有人发现约25%的泌尿系含钙结石患者存在着高尿酸尿症。但是,也有人发现,含钙结石患者与健康人对比,前者的血清尿酸浓度并非高于健康人,尿液尿酸的排泄两组之间也没有明显的不同。甚至有人发现,结石患者的血清尿酸浓度还稍低于对照组。尽管如此,尿酸与泌尿系含钙结石的关系十分密切,是极为引人注目的问题之一。

五、枸橼酸代谢紊乱与泌尿系结石

枸橼酸是尿液中含钙结石结晶形成的抑制物,它通过与尿液中的钙结合形成螯合物的形式来降低尿液的饱和度,并具有直接抑制钙盐结晶形成的作用。肾结石患者通常伴有低枸橼酸尿症,低枸橼酸尿症又常常与各种类型的酸中毒同时存在。其中,主要是远端肾小管性酸中毒、慢性腹泻、噻嗪类利尿药诱导的低钾血症,剧烈运动和高动物蛋白饮食等。然而,部分低枸橼酸尿症的病因目前还不完全清楚。

在正常情况下,它们两者保持着一定的适当比例,以保证尿液中的游离钙离子大部分与枸橼酸结合。目前已经证实,不少的含钙泌尿系结石患者伴随有低枸橼酸尿症,其发生率为19%～　63%。约10%的肾结石患者体内代谢异常仅有低枸橼酸尿症存在,其余的患者可能合并有其他的代谢紊乱。低枸橼酸尿症患者由于尿液中溶解度高的枸橼酸—钙螯合物减少,尿液中钙的饱和度增高,促进了尿液中结晶的自然成核和增长过程,容易诱发形成含钙泌尿系结石。

六、L-甘油酸尿症

甘油酸尿症是一种临床上以复发性草酸钙肾结石为特征的罕见的遗传性疾病。多数患者在年幼时即发病,个别病例发病时间可以推迟至青年期以后。患者反复出现尿路感染,但是单纯性甘油酸尿症很少导致患者发生肾衰竭。患者一般都有复发性肾结石的病史,实验室检查主要异常包括草酸钙结晶尿、高草酸尿症和尿中出现大量的L-甘油酸(196～638mg/d),而尿液中羟乙酸的排泄正常。一般情况下,即使应用敏感的放射性核素标记测定技术检查,正常人的尿液也不会出现甘油酸。包括伴有羟乙酸尿症的原发性高草酸尿症、特发性高钙尿症或者肾小管性酸中毒等其他原因引起的肾结石患者,其尿液甘油酸的检测也是阴性的。

关于L-甘油酸尿症的遗传学系谱,目前还没有完全明了。患者的前辈都没有肾结石病史,男女性别均可以发病,多数患者母亲血液白细胞内的D-甘油酸脱氢酶活性在正常值的一半左右,父亲的血白细胞内D-甘油酸脱氢酶活性在正常低值范围,提示本病可能属于常染色体隐性遗传。

关于L-甘油酸尿症对机体的影响,目前仅认识到它合并的高草酸尿症所引起的草酸钙结石,以及由此可能诱发的尿路感染的危害。此外,体内单纯性L-甘油酸积累的后果目前还不清楚。因此,临床上对L-甘油酸尿症的治疗主要是控制高草酸尿症、增加尿液中草酸盐的溶解度以及给予大剂量的磷制剂或氧化镁。