常见异常血红蛋白病

血红蛋白病（hemoglobinopathy）是一组遗传性或基因突变所致的珠蛋白肽链结构异常或合成肽链速率改变引起血红蛋白功能异常所致的疾病。根据其缺陷的不同分为两大类：一类是珠蛋白肽链不能合成或合成不足导致血红蛋白多肽链的数量减少而引起的珠蛋白生成障碍性贫血；另一类为珠蛋白基因突变导致珠蛋白链氨基酸构成异常而引起的异常血红蛋白病，其为常染色体显性遗传性疾病，如常见的HbS、HbE、HbC等。

（一）珠蛋白生成障碍性贫血

因其基因缺陷复杂多样，珠蛋白缺陷的类型、程度及临床症状也表现不一。按合成减少的肽链种类和缺乏的程度，可分为α-珠蛋白生成障碍性贫血、β-珠蛋白生成障碍性贫血和β、δ-珠蛋白生成障碍性贫血（缺乏β链和δ链）等。

1.α-珠蛋白生成障碍性贫血　由于α基因缺失所致，引起α珠蛋白肽链缺乏。α基因位于16号染色体的短臂上，每条染色体上有2个α基因，即正常人从父母双方各继承2个α基因（αα/αα），如果4个α基因仅缺失1个（α-/αα），患者无血液学异常表现，称为α+珠蛋白生成障碍性贫血静止型；若4个α基因缺失2个（α-/α-或- -/αα），红细胞呈低色素小细胞性改变，称为α+珠蛋白生成障碍性贫血标准型；若4个α基因缺失3个（- -/α-），有代偿性溶血性贫血表现，为α0/α+双重杂合子，即HbH病；若4个α基因完全缺失，无α珠蛋白生成，为α0/α0纯合子，即胎儿水肿综合征，又称Hb Barts病。其临床表现如下①轻型：α-珠蛋白生成障碍性贫血：分为静止型和标准型。静止型仅有轻度α链合成减少，无临床症状，可采用α基因探针及限制性内切酶图谱法作出基因诊断。标准型有轻度贫血，红细胞呈低色素小细胞性改变，可出现少量靶形红细胞，网织红细胞轻度减低，渗透脆性轻度减低，偶见红细胞包涵体。②中间型：α-珠蛋白生成障碍性贫血（HbH病）：任何年龄均可发病，α链合成少，β链增多并聚合为HbH，HbH为不稳定血红蛋白，与氧的亲和力为HbA的10倍，氧不易释放而出现缺氧。患者可出现轻到中度贫血，伴肝、脾大和黄疸，血象可出现小细胞低色素改变，靶形红细胞增多，血红蛋白电泳出现HbH和Hb Barts带，大部分细胞中可见HbH包涵体，致使红细胞寿命缩短。热不稳定试验和异丙醇试验均阳性。③重型：α-珠蛋白生成障碍性贫血（巴氏胎儿水肿综合征）：患者完全不能合成α链，多余的γ链自行聚合形成Hb Barts（γ4）即Hb Barts病。Hb Barts 与氧亲和力高，在组织中释放氧极慢，影响胎儿的发育造成胎儿水肿，致使胎儿大多在30～40周死于宫内，或产后数小时内死亡。血象表现为血红蛋白明显降低，靶形红细胞显著增多，有核红细胞增多，网织红细胞明显增多，红细胞寿命缩短，出现严重溶血；血红蛋白电泳 Hb Barts>90%，有少量HbH，无HbA、HbA2和HbF。

2.β-珠蛋白生成障碍性贫血　本病是珠蛋白生成障碍性贫血中发病率最高的一种类型。由于第11号染色体上控制β珠蛋白链合成的基因突变，致使β链合成受到抑制，HbA合成不足，形成小细胞低色素性贫血。正常情况下，α、β链合成速度大致相同，在β-珠蛋白生成障碍性贫血时，杂合子时α链的合成速度比β链快2.0～2.5倍，纯合子时α链合成的速度超过β链更多，甚至可完全没有β链合成；多余的α链导致：①自行聚合成不稳定的四聚体（α4），并形成不溶性的变性产物α链包涵体，沉淀于红细胞膜上，使红细胞僵硬，导致无效溶血或由于红细胞膜缺乏变形性，通过脾窦时易被破坏和撕裂，造成溶血；②δ、γ链代偿性增多，并与多余的α链聚合形成HbA2和HbF，使其含量增高；③α链包涵体形成并沉淀于红细胞膜上，致使红细胞形态变得扁平，细胞中央的血红蛋白偏多，而周边较少，使血红蛋白分布不均匀形成靶形红细胞；④红细胞对钾离子的通透性增加，能量代谢能力降低，生存期缩短，出现慢性溶血性贫血的各种临床表现及骨髓造血增生的改变。

由于患者可从父母继承一个或两个异常β基因，β链合成减少或不能合成，从而出现不同类型。①轻型杂合子。β-珠蛋白生成障碍性贫血：父母双方仅一方患病，多数杂合子患者无临床症状和贫血，常在普查时被发现。少数患者可有贫血，其特点为轻度小细胞低色素性贫血，靶形红细胞和网织红细胞增多，红细胞渗透脆性试验脆性轻度减低，血红蛋白电泳HbA2轻度增高（4%～8%），HbF正常或轻度增加。②重型纯合子：β-珠蛋白生成障碍性贫血：父母双方均为轻型β-珠蛋白生成障碍性贫血，患者出生时接近正常，但出生6个月后，贫血进行性加重，临床表现为发热、腹泻、黄疸、肝脾大，未能生长到少年期就死亡。由于骨髓造血代偿性增生，导致颅骨发育异常而出现眼间距增宽、鼻梁骨塌陷、颧骨隆突的特殊面容。血象呈小细胞低色素性贫血，靶形红细胞多达10%～35%，并伴有白细胞增生和核左移，网织红细胞增多。骨髓红系极度增生，细胞内外铁增多，红细胞渗透脆性试验脆性显著降低。HbA缺乏或极度减少，HbA2多减低，HbF显著增高>30%。③中间型：β-珠蛋白生成障碍性贫血：β-珠蛋白生成障碍性贫血纯合子型或双重杂合子型，其可以表现为实验室检测结果象重型而临床表现不像重型，或实验室检测结果像轻型而临床表现又较重。

【实验室检查】

1.血象　根据类型贫血轻重不一，外周血成熟红细胞大小不均，靶形红细胞增多（>10%）。嗜碱性点彩红细胞增多，网织红细胞增多。可见红细胞内变性珠蛋白小体。

2.骨髓象　红系增生明显活跃，以中、晚幼红细胞增生为主，粒红比例显著倒置，呈无效性增生和原位溶血，成熟红细胞形态改变与外周血象相同，但α-珠蛋白生成障碍性贫血静止型骨髓象可正常。

3.红细胞渗透脆性试验　红细胞脆性减低。

4.血红蛋白电泳　通过pH8.5及pH6.5醋酸纤维薄膜电泳检查，β-珠蛋白生成障碍性贫血患者HbA2增加（>3.8%）、HbF增加（>30%），α-珠蛋白生成障碍性贫血患者HbH和Hb Barts 增加。

5.基因诊断　因珠蛋白生成障碍性贫血均为基因突变所引起，利用体外珠蛋白比率分析、基因探针及限制性内切酶图谱、聚合酶链反应（PCR）、特异性寡核苷酸杂交法等检测进行基因分析可用于该疾病的诊断和分型，以及骨髓移植和基因治疗的研究。

【诊断和鉴别诊断】

1.α-珠蛋白生成障碍性贫血　轻型主要是Hb Barts 可见增高，出生后逐渐消失。HbH病一般有轻度到中度的贫血，可有黄疸、肝脾大，靶形红细胞多见，外周血HbH包涵体检测为阳性，能确诊的是血红蛋白电泳出现HbH带（5%～40%）。Hb Barts病血红蛋白明显降低，血红蛋白电泳 Hb Barts>90%。

2.β-珠蛋白生成障碍性贫血　轻型多无症状，可有轻度贫血，外周血中可出现少量靶形红细胞，HbA2升高（>3.5%）可确定诊断。重型多有重度贫血，肝大明显，黄疸，生长发育缓慢，特殊面容，靶形红细胞较多（10%～35%），骨髓红系增生极度活跃，HbF>30%。而中间型介于以上两者之间，HbA2和HbF增高。

珠蛋白生成障碍性贫血多为小细胞性贫血须与缺铁性贫血相鉴别。

（二）异常血红蛋白病

异常血红蛋白病（hemoglobinopathies）是因控制遗传的珠蛋白基因发生突变所致珠蛋白一级氨基酸构成发生异常。异常血红蛋白最初是按照发现的先后按英文字母命名如HbC、HbD、HbE、HbG等，后因英文字母远不够用而改用发现的地名、医院名、民族名或国名，如Hb Constant Spring、Hb Alabama、HbG Chinese。目前血红蛋白病以变异的肽链、氨基酸序号、氨基酸置换形式来命名，如HbS病β6（A3）谷→缬。目前已发现异常血红蛋白600多种，现介绍几种重要的血红蛋白病。

1.镰状细胞贫血（sickle-cell anemia）（HbS病） 该病好发于非洲裔人群，是常染色体显性遗传疾病。因β链上第6个氨基酸谷氨酸被缬氨酸替代形成HbS（Hbα2β26谷→缬），当氧含量过低时，HbS互相聚集，形成多聚体并生成镰变红细胞。镰变后的红细胞失去正常的可塑性和变形能力，在微循环中易破坏发生溶血。镰变的红细胞也可使血液黏滞性增加，血流缓慢，引起微血管堵塞，加重组织缺氧、酸中毒，从而进一步诱发更多的红细胞发生镰变。这种恶性循环的结果，不仅加重溶血，还易感染，引起肝、脾大，并导致组织器官的损伤和坏死。严重时可出现“镰状细胞危象”。在临床上，HbS病有3种表现形式①纯合子形式：即镰状细胞贫血；②杂合子形式：即镰状细胞性状；③HbS和其他异常血红蛋白的双杂合子状态：如血红蛋白S-β-珠蛋白生成障碍性贫血、血红蛋白C病和血红蛋白D病。

（1）实验室检查。血象：血红蛋白降低（一般为50～100g/L），网织红细胞增加（常>10%）；红细胞大小不等，多色性红细胞及嗜碱性点彩红细胞增多，有核红细胞、靶形红细胞、Howell-Jolly小体多见，镰状红细胞不多见。骨髓象：有核细胞增生活跃或明显活跃，粒红比值下降，红系增生活跃，以中、晚幼红细胞增生为主。红细胞镰变试验阳性，红细胞渗透脆性试验脆性明显下降。血红蛋白电泳可见HbS带，位于HbA和HbA2间，占80%以上，HbF增多（2%～15%），HbA减少。

（2）诊断。根据种族、病史、家族史及临床表现和血红蛋白电泳出现HbS为主要成分、红细胞镰变试验阳性等实验室检测结果，结合临床表现，诊断不困难。目前采用聚合酶链反应（PCR）和限制性内切酶片段长度多态性（RPIP）方法，或PCR合并寡核苷酸探针（ASO）杂交法，可作出基因诊断。

2.血红蛋白E病　血红蛋白E（hemoglobin E，HbE）是β链第26位谷氨酸被赖氨酸替代（α2β226谷→赖）的血红蛋白病。东南亚一带常见，为我国南方地区最常见的血红蛋白病，属常染色体不完全显性遗传，包括HbE纯合子、HbE特征和HbE/β珠蛋白生成障碍性贫血3种类型。HbE溶解度与HbA相似，在氧化剂作用下不稳定而引起溶血，临床表现一般为小细胞低色素性贫血，轻度溶血，脾不大或轻度增大，易感染并使贫血加重。因类型不同，其临床表现轻重不一，实验室检查结果也有差异。

（1）实验室检查。HbE病多为小细胞低色素性贫血，血中靶形红细胞明显增多，红细胞渗透脆性减低，血红蛋白电泳显示HbE明显增高，占75%～92%；在pH8.5缓冲液电泳时，HbE区带与HbA2重叠，不能分开，正常情况下HbA2含量占8%以内，而若HbE病时，HbE含量高达30%～45%，由于含量不同有助于鉴别。另外，HbE不稳定，异丙醇沉淀试验阳性和热变性试验弱阳性，变性珠蛋白小体检查阳性。

（2）诊断。HbE基因纯合子型表现为小细胞低色素性贫血，血涂片中可有25%～75%的靶形红细胞，血红蛋白电泳显示HbE含量高达57%以上。HbE病一般无临床症状，血中有少量靶形红细胞，血红蛋白电泳HbE占30%～45%，其余为HbA。HbE/β珠蛋白生成障碍性贫血，是HbE与珠蛋白生成障碍性贫血的杂合子状态，贫血多严重，血红蛋白电泳显示HbE明显增多（60%～80%），并有珠蛋白生成障碍性贫血的血红蛋白电泳特征。

3.不稳定血红蛋白病　由于控制基因突变，肽链上某些维持稳定性的氨基酸被取代或缺失，致使血红蛋白结构不稳定，发生变性和沉淀，从而形成红细胞内变性珠蛋白小体（Heinz body），称为不稳定血红蛋白（unstable hemoglobin，UHb）。不稳定血红蛋白沉淀形成的变性珠蛋白小体附着于红细胞膜上，使红细胞膜的变形性下降，在血液循环中尤其是在脾内被破环，引起溶血性贫血。不稳定血红蛋白病部分患者表现为常染色体共显性遗传，另一部分患者无家族史，可能为自发性体细胞性基因突变所引起。不稳定血红蛋白病已发现130余种，各种不稳定血红蛋白的不稳定程度各异，其临床表现差异很大，可从完全无症状到伴显著脾大和黄疸的严重慢性溶血性贫血。多数病例由于骨髓代偿性增生而不出现贫血，当发生感染或服用氧化药物后，引起急性溶血发作。

（1）实验室检查。对本病诊断有重要意义的是变性珠蛋白小体试验、热变性试验和异丙醇沉淀试验阳性；一般用异丙醇沉淀试验作为筛选，再做热变性试验和变性珠蛋白小体检查。外周血常规检查多为正细胞性贫血，红细胞大小不均，有异形红细胞和红细胞碎片，有时可见靶形红细胞，网织红细胞增高。血红蛋白电泳仅有部分病例可出现异常血红蛋白区带。通过分辨率高的聚丙烯酰胺凝胶电泳，有利于不稳定血红蛋白和异常血红蛋白分离。

（2）诊断。证明不稳定血红蛋白的存在是诊断本病的主要依据。应用异丙醇试验、热变性试验和变形珠蛋白小体试验可进行不稳定血红蛋白的常规检查，再结合临床表现进行诊断。通过珠蛋白链的氨基酸组成分析，可确定不稳定血红蛋白异常的部位。