【概述】恶性组织细胞病（malignant histiocytosis，MH）简称恶组，是异常组织细胞增生所致的恶性疾病。可发生于任何年龄，但以15～40岁占多数，男女之比约3:1。临床起病急骤，以高热、黄疸、肝、脾、淋巴结肿大、进行性衰竭和全血细胞减少引起的贫血、出血、感染为主要特征，其中发热为最常见的首发症状，用抗生素和激素治疗均不能控制，病程较短，患者多数在半年内死亡。病变还可累及非造血器官，如皮肤病变、胸腔积液、胃肠道症状、中枢神经系统症状等，导致临床表现复杂多变，易造成误诊，须引起重视。
本病的病因和发病机制尚不明确。恶组在病理上表现为多个脏器（包括非造血组织）被异常的组织细胞浸润呈斑片状、粟粒、肉芽肿样或结节状改变，一般无肿块形成，纤维组织增生很少见，与实体瘤有明显区别。受累部位出现异常恶性组织细胞和巨噬细胞，导致大量的血细胞被吞噬。恶组病灶的异形性、多形性及吞噬性是其病理组织学的共同特点。
链接 近年来，随着免疫组化和分子遗传学的发展，对恶组细胞的来源进行了研究，结果表明除个别病例为B细胞来源外，大多数为T/NK细胞淋巴瘤或间变性大细胞性淋巴瘤（ALCL），真正来源于单核-巨噬系统的“恶组”是极为罕见的。2001年WHO造血和淋巴组织肿瘤分类方案中，“恶组”主要被归类为间变性大细胞性淋巴瘤，而在组织细胞肉瘤中少数呈全身性表现，并伴有多器官累及者仍可称为“恶组”。
虽然对恶组的认识正在逐步加深，但在诊断时仍需综合考虑、注意鉴别。如霍奇金病也可见NPM/ALK融合基因，R-S细胞也可表达CD30抗原，所以诊断时需依靠更多的证据，如霍奇金病多为淋巴结内病变，预后比较好，而恶性组织细胞病则病灶多发，常为结外病变，预后较差。对于“恶组”的诊断，要在组织细胞化学、病理学、免疫表型、遗传学及分子生物学等方面更深入研究和提高的基础上，逐步完善其诊断方法，提高诊断水平。
【实验室检查】
1.血象 全血细胞减少是本病的典型表现，随着疾病的进展，会进行性加重。网织红细胞计数多正常或轻度增高。白细胞分类时可见中、晚幼粒细胞。17.71%的病例可在涂片边缘和尾部找到异常组织细胞和不典型的单核细胞。可用血液浓缩白细胞涂片，提高异常组织细胞检出率。中性粒细胞碱性磷酸酶阳性率和积分明显减低或完全阴性。部分病例晚期在外周血中出现大量异常组织细胞，白细胞计数可高达（10～100）×109/L以上，称为“白血病性恶性组织细胞病”。
2.骨髓象 有核细胞多数增生活跃或明显活跃，各系正常造血细胞仍可见。疾病进展到晚期，骨髓多增生低下，涂片中见到多少不一、形态各异的异常的组织细胞（图14-1，图14-2），是本病的最重要特征。由于异常恶性组织细胞呈散在或成堆分布，故不同病例恶性组织细胞数量差异很大。为提高阳性检出率，应做多次多部位骨髓穿刺或骨髓活检。
图14-1 异常组织细胞和多核巨组织细胞
图14-2 异常组织细胞和吞噬性组织细胞
根据恶性组织细胞形态学特征，可归纳为以下五型。
（1）异常组织细胞：体积较大，直径20～50μm，但大小不等，形态畸异。核呈圆形、椭圆形或不规则形，有的呈分支状，偶有双核；染色质呈细致网状，核仁有的较大，显隐不一。胞质较丰富，深蓝或浅蓝色，深蓝色者常无颗粒，浅蓝者可有多少不一的小颗粒，并且有时出现空泡。此型细胞最多见，对诊断有重要价值。
（2）多核巨组织细胞：体积巨大，直径50～95μm，外形极不规则。胞核多为3～6个，大小不一，彼此贴近或呈分叶状，核仁显隐不一。胞质浅蓝色，常无颗粒或有少量颗粒。此型细胞对诊断有重要意义，但比较少见。
（3）吞噬性组织细胞：体积很大，外形不规则。核呈圆形或椭圆形，偏于一侧，单核或双核，染色质较疏松，核仁大而清晰。胞质中含有被吞噬的红细胞、血小板、中性粒细胞及血细胞碎片等，被吞噬的红细胞可多达20余个。
（4）单核样组织细胞：细胞形态与单核细胞相似，核染色质较粗或着色较深，胞质丰富，透明浅蓝色，可含细小颗粒。
（5）淋巴样组织细胞：大小与淋巴细胞相似，外形类似于淋巴细胞或内皮细胞。细胞呈圆形、椭圆形、不规则形或拖尾状（狭长弯曲）。核常偏位，染色质较细致，核仁偶见。胞质浅蓝色，有时含细小颗粒。
以上5种形态的异常恶性组织细胞中，异常组织细胞和（或）多核巨组织细胞对恶组的诊断有意义。吞噬性组织细胞因在其他疾病中也可出现，故缺乏特异性诊断价值。而单核样组织细胞和淋巴样组织细胞，不作为诊断恶组的依据。
3.细胞化学染色 恶组细胞非特异性酯酶染色和溶菌酶染色均呈阳性。以醋酸α萘酚为基质的特异性酯酶染色，异常组织细胞和单核细胞均为阳性，如改用AS-D萘酚作为基质，恶性组织细胞非特异性酯酶染色仍为阳性，而单核细胞可被氟化钠所抑制。酸性磷酸酶染色阳性，并可被L-酒石酸抑制。β-葡萄糖醛酸酯酶及苏丹黑B染色呈阴性反应。中性粒细胞碱性磷酸酶阳性率及积分均明显低于正常，有助于与因感染引起的反应性组织细胞增多相鉴别。
4.免疫学检验 CD30+、CD14+、CD45+、CD68+、Leu-M+3、63D+3，无T或B细胞的免疫表型和TCR及Ig基因重排。
5.遗传学及分子生物学检查 本病的染色体变化以多倍体常见，如二倍体和超二倍体，此外可有染色体易位，恶组细胞的恒定断裂点位于第5号染色体长臂（5q35），同时在2号染色体短臂有第二断裂点，相关的易位有t（2；5），易位还可涉及1号、3号、6号染色体。Morris等作染色体区的分子分析，证明易位涉及两个基因，NPM基因位于5q35，ALK基因位于2p23，形成NPM/ALK融合基因。
6.病理组织活检 骨髓正常结构遭到破坏，脂肪细胞和正常造血组织均减少，可检出异常巨大的组织细胞。除骨髓外，还可累及肝、脾、淋巴结、肺、肾、皮肤等处。其中淋巴结常最先受累，可见其组织结构的改变。
7.其他 本病47.6%的患者血沉加快，62%有谷氨酸氨基转移酶增高，54.3%的尿素氮增高，部分患者还有乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶、血清胆红素及血清铁蛋白的升高。
【诊断与鉴别诊断】目前国内诊断标准如下。
1.临床表现 长期发热，以高热为主，伴进行性全身衰竭，淋巴结、脾、肝进行性肿大，还可有黄疸、出血、皮肤损害和浆膜腔积液等，病情凶险，预后不良。
2.实验室检查
（1）全血细胞进行性减少，血片中可有少量异常组织细胞和（或）不典型的单核细胞，偶可出现幼稚粒细胞和有核红细胞。
（2）骨髓涂片发现数量不等的多种形态的不正常组织细胞，异常组织细胞和（或）多核巨组织细胞是诊断本病的细胞学主要依据。
3.病理检查 骨髓或肝、脾、淋巴结及其他受累组织的病理检查中可见各种异常组织细胞浸润，这些细胞呈多样性，混杂存在，成灶性或片状，松散分布，极少形成团块，组织结构可部分或全部破坏。
凡具有上述标准中1加2或1加3，且没有T或B淋巴细胞的免疫表型及TCR和Ig基因重排及能排除反应性组织细胞增多症者可诊断本病。
本病的诊断应注意与反应性组织细胞增多症和噬血细胞综合征相鉴别。反应性组织细胞增多症（reactive histiocytosis）是指由各种原因引起的继发性全身性组织细胞反应性增生的一类疾病。感染是其常见的病因，如病毒、细菌、寄生虫感染等，另外某些药物、肿瘤也可引起本病。临床表现随原发病而异，但大多数患者有发热（以高热居多）、盗汗、体重减轻、关节和肌肉酸痛等症状，并可进行性加重。查体肝脾或淋巴结肿大、皮疹十分常见。严重肝损害或并发弥散性血管内凝血（DIC）时，可引发多部位出血。虽然多数病例随原发病好转，尤其是感染得到控制后而逐渐缓解，但部分患者仍可能因为多脏器功能损害或凝血障碍而死亡。实验室检查全血细胞进行性减少，分化良好的组织细胞增多，细胞形态大多正常或仅有轻微的畸形。其与恶性组织细胞病的鉴别要点见表14-1。
表14-1 恶性组织细胞增多症与反应性组织细胞增多症的鉴别要点
噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）于1979年首先由Risdall等报道。是一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病。原发性噬血细胞综合征多为常染色体隐性遗传病，有阳性家族史，多数病例在2岁以前起病。继发性噬血细胞综合征多与感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、药物过敏等有关，无阳性家族史。临床以继发性噬血细胞综合征多见。几乎所有患者在病程早期即可发生发热、肝、脾大，还可见皮疹、淋巴结肿大、神经系统症状、胃肠道症状和呼吸系统的症状。
实验室检查多为全血细胞减少，以血小板减少明显，观察血小板的变化，可作为本病活动性的一个指征。病情恶化时，首先血小板下降；而在病情缓解时，血小板亦首先上升。骨髓、脾或淋巴结中可见到噬血细胞现象，但无恶变证据。疾病早期噬血现象不明显，晚期出现阳性率高，故应进行连续多次、多部位穿刺，以便发现噬血现象。噬血组织细胞吞噬的多为红细胞、血小板及粒细胞。另外部分患者还可有高三酰甘油血症、低纤维蛋白原血症和NK细胞活性减低等表现。
（马菲菲）
思考题
患者，男，35岁，因“发热2周在当地卫生所医治无效”来我院就诊，查体：体温39.4℃，血压96/65mmHg，轻度昏迷，四肢红色丘疹，瞳孔等大等圆。肝、脾大。心电图大致正常。辅助检查：头部MRI未见异常。血常规：白细胞3.0×109/L，血红蛋白70g/L，红细胞2.67×1012/L，血小板47×109/L；生化检查：ALT 865U/L，AST 985U/L，UREA 11.9mmol/L，CO2-CP 17.6mmol/ L。血涂片检查：全血细胞减少，可见少量幼稚粒细胞、少量异常组织细胞和不典型单核细胞。骨髓象检查：骨髓增生活跃，粒红比3.5:1，可见异常组织细胞和吞噬性组织细胞，占有核细胞的比例为24.8%。请问：
（1）依据上述描述，最有可能是什么疾病？
（2）如需确诊，要继续做哪些实验室检查？
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