脉管畸形是由于在血管发生(vasculogenesis)、血管生成(angiogenesis)和淋巴管生成(lymphangiogenesis)期间发育缺陷所导致的脉管系统的局限性结构异常。脉管畸形在生物学、组织学和临床表现上均不同于血管瘤:与常见的血管瘤(占婴幼儿10%~12%)不同的是,脉管畸形在出生时即存在,随着个体的发育成比例生长,并不自行消退。遗传型可导致新发病灶的出现,后者通常在出现后终身保持为小病变。脉管畸形无性别优势而且具有正常的内皮细胞更新(endothelial cell turnover),血管瘤反而具有增殖期。
脉管畸形相当少见,其发病率约为0.3%。可根据其所累及的特殊血管成分和多普勒超声等技术检测的血流特征进一步分类。因此,脉管畸形包括低流速的毛细血管畸形、静脉畸形和淋巴管畸形,高流速的动脉畸形及其混合型。病变的数量(单发或多发,后者更常见于家族性遗传型)、范围(孤立性或巨大弥漫性)和部位(皮肤、黏膜-皮肤或位置深在累及内脏、神经、骨骼或肌肉)各不相同。有时可合并其他症状和体征,如在某些综合征中。
当前几种脉管畸形遗传基础的鉴定已取得重大进展,如静脉球变畸形(glomuvenous malformations,GVMs),有时与静脉畸形鉴别困难而应采取不同的治疗措施。在某些情况下,致病基因的鉴定甚至可准确地描述一种新的疾病,如毛细血管畸形-动静脉畸形(capillary malformation-arteriovenous malformation,CM-AVM)。除了辅助诊断以外,对疾病遗传基础的认识为可获得关于病变致病过程和发病机制提供有用信息,从而也可为这些分子在正常发育中的作用和功能提供线索,并为我们提供有益的可能治疗靶点。为此,体外和体内动物模型广泛地应用于研究脉管畸形相关的各种基因。
脉管畸形的病理生理学改变机制尚不完全清楚。在胚胎发生期血管的形成包括血管发生和血管生成两个过程。血管发生即成血管细胞直接分化为血管内皮细胞,并构成毛细血管丛初级结构的过程,而血管生成则是预成的血管通过发芽、分裂、合并形成新的血管系统。在血管生成的过程中,有许多血管内皮上的受体和配体调节,一旦发生缺陷就会阻碍血管的新生,这也是脉管畸形多发生在血管生成阶段的原因。毛细血管畸形在组织学上表现为真皮内(多为乳头状或网状真皮层)血管内皮细胞增多和血管膨胀。有研究证实,部分毛细血管畸形病例属常染色体显性遗传,显性基因包括CMC1、RASA1和Del-1。静脉畸形大部分在组织学上表现为浸润型,病变血管壁薄且缺乏平滑肌。而另一类静脉畸形即血管球瘤恰恰相反,表现为异常分化的血管平滑肌细胞。静脉畸形中Tie2基因的突变导致了血管内皮细胞Tie2受体活性增强,进而导致毛细血管丛异常出芽、分叉,最终形成静脉膨胀。Fachinger、Deutsch和Risau认为血管内皮的酪氨酸磷酸激酶对Tie2的过度活化有保护作用。动静脉畸形主要由于原始血管丛退化失能,导致静脉膨胀和动脉肥大。有研究证明,在毛细血管畸形和动静脉畸形中均有RASA1表达p120-RASGAP过多,而在后者则有EPHRINS及其受体表达缺陷,另外有关SLP-76、SYK信号蛋白及NOTCH信号转导途径的异常与动静脉畸形发生的关联仍在研究中。淋巴管畸形与淋巴管生成的胚胎期有关,包括同源异型基因PROX1或VEGFR-3过度表达及信号蛋白SLP-76、SYK异常表达等。脉管畸形的遗传学特征,见表7-1。
表7-1 脉管畸形的遗传学特征
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