脑海绵状血管畸形

脑海绵状血管畸形(cerebral cavernous malformation,CCM)为呈散发性或具有不完全外显率的常染色体显性遗传的脑血管畸形。其以扩张的毛细血管样管腔为特征,内衬无紧密连接的单层内皮细胞,位于致密胶原基质内而不累及脑实质。病变主要发生于脑,也可见于视网膜、脊髓和皮肤;皮肤病变呈深红色、形态不规则的角化过度型皮肤毛细血管-静脉畸形(hyperkeratotic cutaneous capillary-venous malformations,HCCVMs)。脑海绵状血管畸形的症状包括头痛、癫和脑出血,但是基于大样本磁共振成像和尸体解剖的结果估计患病率为0.5%,因为其通常无症状使临床发病率更低。迄今为止,已经明确3个不同基因的截断突变(truncate mutation)和(或)大基因缺失(large genomic deletion)是导致疾病发生的原因:CCM1(定位于7q21-22的KR1T1基因)、CCM2(定位于7pl3-15的malcavernin基因或MGC4607基因)和CCM3(定位于3q26.1的PDCD10基因),同时具有可能定位于3q26.3-27.2的第四个位点。在这些基因中已经确定数以百计的基因突变的截断性质(truncating nature)表明单倍剂量不足(haploinsufficiency)所致功能缺失是疾病调控的核心。但是,可能需要额外的体细胞“第二击”突变(“second hit”mutation),以产生完全的局限性功能缺失从而导致病变形成,这已经通过在1例散发性脑海绵状血管畸形患者中发现2次体细胞突变和1例已知具有遗传性KRIT1基因突变的患者中发现双击突变(double-hit mutation)得到证实。

虽然3个已知的CCM基因的确切功能还不清楚,但是许多对这些基因性质的研究为我们提供一些深入的了解。KRIT1　mRNA主要在神经细胞、星形胶质细胞和上皮细胞中表达,而其蛋白质已经在血管生成早期的血管内皮细胞中及成年人毛细血管和小动脉中检测到。其由多种蛋白质相互作用结构域和细胞骨架相互作用结构域组成,包括一个NPXY基序、一个锚蛋白重复序列和一个C-末端FERM结构域。已经发现其可与分选连接蛋白SNX17(sorting nexin protein,SNX17)和整合素胞质结构域关联蛋白-1α(integrin cytoplasmic domain-associated protein-1α,ICAP-lα)相结合,依次通过与β1-整合素相结合对细胞黏附和迁移起作用。KRIT1可与ICAP-lα竞争与β1-整合素的相互作用,从而在整合素信号通路下游影响内皮细胞结构和功能。因为ICAP-1α和KRIT1均可在细胞核和细胞质之间穿梭移动,同时在细胞核内前者可与后者螯合,因此KRIT1也具有转录因子的作用。KRIT1-/-小鼠在孕中期即死亡,伴有动脉异常分化。这提出了其在动脉发育中具有重要作用的可能性;否则,默认静脉表型可产生脑海绵状血管畸形的血窦。此外,KRIT1+/-小鼠中未发现脑海绵状血管畸形样血管病变,可能是因为其缺乏局部第二击突变所致。

CCM2是参与p38　MAPK通路MEKK3激酶依赖性激活过程的一种支架蛋白,可与肌动蛋白和小G蛋白RAC1(small GTPase RAC1)相互作用,在肌动蛋白装配(actin organization)中起重要作用。CCM2与CCM1的重叠分布非常相似,而且的确已被证明可与CCM1发生相互使用并在细胞核内与其螯合。其相互作用可能通过CCM2磷酸酪氨酸结合结构域(phosphotyrosine binding domain)发生,类似于ICAP-1α;而且已经发现3个分子形成一个复合物。也已经发现CCM1和CCM2可与MEKK3形成复合物,而且因为具有致病突变的病人之间具有相似的表型,提示这两种蛋白质直接位于同一个信号转导通路(可能为整合素信号通路)。一种可能的差别是HCCVMs的存在,而这仅见于KRIT1突变的家族性病例。但是鉴于这些皮肤病变的低发生率(迄今为止仅报道了7个家系,每个家族均有多人发病,需要更广泛的研究来确定其相关性)。纯合性CCM2基因缺失与CCM1一样可导致小鼠胚胎期死亡,而且吗啉介导的CCM基因失活可导致心脏扩张和胚胎期死亡。最后,CCM3基因PDCD10具有与CCM1和CCM2非常相似的表达谱,而且其表型也相似,再次提示其功能与其他CCM基因相关。但是对其编码蛋白及其功能仍知之甚少。