微静脉畸形

微静脉畸形又称鲜红斑痣(nevus flammeus)、葡萄酒色斑(port wine stains,PWS),为先天性、低血流量的真皮内毛细血管扩张畸形,新生儿发病率约为0.3%,无明显性别差异。传统治疗方法包括硬化剂注射、手术切除、冷冻、放射治疗等,这些方法疗效有限,易产生瘢痕、色素改变等并发症。病变呈粉红色,扁平。随着年龄增长,病变内血管进行性扩张,导致病变颜色逐渐加深,患区增厚,最终表面呈鹅卵石样改变。微静脉畸形约83%发生于头颈部,常沿三叉神经支配区分布,约57%的微静脉畸形沿三叉神经第二支支配区分布,三叉神经第三支和第一支分布区患病者相对较少。Waner和Suen还根据血管扩张的程度(血管直径)将这类畸形进一步分为4级。

微静脉畸形面积大小不等,大的可累及几乎全面部或半侧躯干。往往出生时即表现为明显的粉红色、平坦、界清的斑块,压之能褪色。随着年龄增长,颜色加深变红、变紫,　65%的患者在40岁前可增厚和出现结节,创伤后易出血。病灶面积随着机体生长而相应增大,终生不消退。

微静脉畸形常以综合征的形式出现,常见有Sturge-Weber综合征、Klippel-Trenaunay三联征、Parkes-Weber综合征和Beckwith-Widemann综合征等。

微静脉畸形过去采用过多种治疗,包括冷冻、人工文身、外科切除并修复、药物注射、硬化剂、电凝固、皮肤磨削、敷贴中药、激光非选择性光热作用治疗等,但效果均不理想。面部微静脉畸形值得推荐的是用氩离子(Ar)激光或氪离子(Kr)光动力疗法治疗,疗效较好。

1.微静脉畸形的病理特点、光吸收特性及临床分型

(1)病理特点:微静脉畸形的病变主要集中在真皮中上部,随着年龄增长,病变皮肤出现增生变厚,逐渐延伸至皮下组织,由许多异常扩张的成熟毛细血管组成,不伴有内皮细胞增殖。

(2)光吸收特性:微静脉畸形对紫光(380~435nm)、绿光(520~565nm)、黄光(565~590nm)波段的光吸收强,对红光(625~740nm)的吸收较弱。氧合血红蛋白是微静脉畸形激光治疗的靶色基,在415nm处有大的吸收峰,接着在540nm和577nm处有小的吸收峰。415nm激光虽然吸收最强,但穿透能力差,达不到真皮的血管组织,并且415nm激光还能被表皮中的黑素强烈吸收,造成术后皮肤色素减退等;而靠近540nm和577nm波长的激光穿透性较好,是治疗血管性病变理想的激光波长。对于部位较深的血管病变,577nm附近的波长更加理想。若单从吸收来考虑,倍频Nd:YAG和KTP　(532nm)、氩(514.5nm,488nm)、铜蒸汽(577nm)、脉冲染料(585nm,595nm)等激光凝固血红蛋白都很有效。但直接的激光治疗,要达到皮肤真皮层,对表皮的影响不可避免,对较深的脉管畸形也难以达到治愈的目的。由于激光治疗的局限性,采用光动力疗法,具有对光敏剂的组织吸收特性和对激光穿透深度的双重选择,使微静脉畸形的治疗效果更趋完美。

(3)临床分型:根据微静脉畸形的病变颜色和增生情况,目前国内比较公认的临床分型是将其分为粉红型、鲜红型、紫红型和结节增厚型。

2.治疗微静脉畸形的常用激光器

(1)氩离子激光器和铜蒸汽激光器:20世纪70年代中后期,应用氩离子激光(波长488~514.5nm)和铜蒸汽激光(波长510~578nm),治疗微静脉畸形有一定效果,但这些激光多为连续波模式,热损伤明显,属于非选择性光热作用治疗,易导致周围正常组织的损伤,术后瘢痕发生率高,故目前只作为光动力疗法的光源。

(2)脉冲染料激光器:脉冲染料激光器(pulsed dye lasers,PDL)属液体激光器,工作物质为染料,如若丹明6G等,溶剂有乙醇、苯类、水及其他物质。最大特点是脉宽在一定范围内连续可调,治疗微静脉畸形时常用的有波长585nm,脉宽350~450μs,光斑直径5mm、10mm,最大能量密度20J/cm2;波长595nm,脉宽1.5~40ms,光斑直径7mm,能量密度10~15J/cm2。脉冲染料激光的工作原理为“选择性光热作用”,高能激光脉冲作用到靶区毛细血管,被血红蛋白特异地吸收,从而破坏红细胞,产生凝固;同时,脉冲激光压力效应的爆破作用,造成管壁封闭或破裂;激光脉宽短于靶组织-毛细血管的热弛豫时间,因此对周围正常组织细胞的热损伤较少。

自1992年脉冲染料激光问世以来,其对粉红型和鲜红型微静脉畸形治疗的有效率达75%以上,对紫红型及增厚型治疗有效率和治愈率分别为30.97%和11.00%,较传统方法已取得很大进步。波长为585nm的PDL被认为是治疗微静脉畸形的金标准,因其波长与血红蛋白的吸收峰吻合,穿透深度可达真皮乳头层,既选择性地破坏了血管,又不损伤周围的正常组织,但临床疗效还取决于血管的深度、厚度和直径,也与患者的年龄及皮损部位有关。第二代PDL将波长增至595nm,脉宽增至ms级,亦增加了能量选择及动态冷却系统,能够作用于更深的血管,虽然临床上没有能够实现清除能力的飞跃性进展,但痛苦少,并发症发生率下降,清除率稍升。据统计,闪光灯泵浦脉冲染料激光(波长585nm)经过平均3.6次治疗后,56.2%的患者清除率达60%。多位学者对不同波长染料激光治疗微静脉畸形的效果进行了不同角度的对比研究,除去脉宽的影响因素,　585nm与595nm激光治疗效果无显著差异。国外有学者通过对闪光灯泵脉冲染料激光与氩-泵染料激光对比研究,发现前者临床效果好于后者,但没有明确的组织学证据。无论哪种波长的染料激光,在权衡其临床效果和最大限度降低不良反应的前提下,适度的重复脉冲可以提高血管损伤的深度约为30%。有研究报道,PDL治疗对年龄越小、颜色越淡、病变表浅的微静脉畸形患者疗效较好,对增厚型治疗困难,疗效差。另外,病灶部位和大小对疗效亦有影响,与面部相比,四肢微静脉畸形对治疗的反应差,即使相同解剖部位的微静脉畸形对治疗的反应也不尽相同,面中央部位(面颊中部、上唇、鼻)的反应不如眼眶周围、前额、颞部、两侧面颊、颈部和下巴部位理想;而且病灶面积越大,需要治疗的次数越多,疗效越差。治疗过程中同步应用自动冷却系统可以降低热损伤,因而允许采用更长的脉宽、波长和更高的输出能量,且治疗后瘢痕等并发症还相对减少,应用领域有所拓宽。

首选脉冲染料激光治疗微静脉畸形在于其波长和脉宽可调,有相对较好的治疗效果和较少不良反应,特别是较少产生瘢痕。其对儿童鲜红型或粉红型的皮损疗效卓越,但因其波长和脉宽较短,对深层较大血管治疗困难。

(3)倍频Nd∶YAG激光器:Nd∶YAG激光(波长1064nm)通过肽氧磷酸钾(KTP)晶体后,可产生频率倍增而波长减半为532nm的绿色激光。长脉宽倍频Nd∶YAG激光,输出波长为532nm,光斑直径为2~10mm,能量密度为5~12J/cm2,脉宽2~10ms可调,可根据靶血管直径选择合适的脉宽。治疗原理是利用激光的热效应,采用可调脉宽技术,当绿光照射增生血管时,可被血红蛋白强烈吸收,使之吸收激光能量变热凝固坏死,达到封闭异常血管增生的目的。

有研究发现,使用532nm Nd∶YAG激光治疗微静脉畸形,颈部及眼部皮损疗效较好,平均治疗2~3次,而面部、躯干、四肢则需较多次数治疗,尤其适用于小儿及眶周、上唇、颏部区域病变。有报道显示,细血管病变用较短脉宽效果好,而粗血管病变则用长脉宽效果佳。另有资料表明,用低能量密度(不会导致出血的脉冲)多次治疗可能会引起累积性、选择性、更为缓和和更为完全的微血管损伤,这给临床医师带来了很大机动性,可根据不同病情设计出最适合的治疗参数。此激光在被治疗血管的热弛豫时间内增加脉宽可避免紫癜的产生,且不影响疗效,故可有效地治疗对其他激光无效的顽固病灶。但亦有报道,　532nm激光对亚洲患者效果差,且有出现很高并发症的风险。

相对于染料激光,532nm Nd∶YAG激光属长脉宽激光,可治疗较大管径血管,且脉宽可针对不同血管直径进行调节。另外,波长位于血红蛋白的吸收峰值附近,能较好地被血红蛋白选择吸收。但穿透深度有一定局限性,对较深的血管病变治疗受限。1064nm Nd∶YAG长脉冲激光也可用于治疗微静脉畸形,因为该波长穿透深,对深红色微静脉畸形疗效较好。但由于这个波长需要更高的能量才能使红细胞热凝固,因此萎缩性和增生性瘢痕的发生率相对较高,即使采用“最低紫癜剂量”和充分的表皮冷却,瘢痕也不可避免。由于患者宁愿接受不是很明显的紫癜,也不愿意接受瘢痕的产生,故目前该激光仅用于其他激光治疗无效的增厚型深红色病灶。

(4)强脉冲光:强脉冲光(intense pulsed light,IPL)是经滤光片过滤的宽光谱高能强脉冲光,其输出波段为500~1200nm,脉宽2~15ms,能量密度35~65J/cm2,光斑大小8mm×15mm或8mm×35mm。根据治疗目的不同,可选用不同的滤光片将不需要的光谱滤除,只有较短波长的光对微静脉畸形具有较好的治疗作用。IPL治疗时激光头与皮肤之间均匀涂抹一层薄薄的冷凝胶,可以起到很好的耦合光线作用,并能在一定程度上吸收IPL在表皮中产生的热量,以保护表皮。强脉冲光的出现使层次较深或直径较大的微静脉畸形病变血管获得有效治疗。有报道,微静脉畸形皮损颜色越深,IPL治疗效果越好。Bjeming等报道,对经多次PDL治疗无效的微静脉畸形,有50%的患者经IPL治疗后取得显著效果。因IPL的脉宽、波长、能量、频率等有较宽的调节范围,因此对治疗人员的经验要求较高。如果能用适当的滤光片将IPL的光谱范围控制在500~600nm,并采用更加有效的冷却方式,其治疗微静脉畸形将会产生更好的效果。此外,合适的患者、正确的诊断也是保证治疗效果的必要条件。

(5)超脉冲CO2激光器:波长为10　600nm的CO2激光属远红外不可见光。除了对扩张血管有热凝固作用外,还可以通过汽化作用去除结节状病灶,并使增厚的病灶变平,使外形得以恢复,再用PDL或IPL治疗剩余的红斑。CO2激光的优点是止血精度高,并由于脉冲的高能量可使组织瞬间汽化,从而避免了周围组织的热损伤。对于结节状病灶,我们的观点是最好使用超脉冲CO2激光或IPL治疗。

3.目前微静脉畸形激光治疗的趋势

(1)光动力疗法:光动力疗法(photodynamic therapy,PDT)也称光辐射疗法(photoradiation therapy,PRT)、光化学疗法(photochemical therapy,PCT),它是利用光动力反应进行疾病诊断和治疗的一种新技术,形成于20世纪70年代后期,临床上主要用于肿瘤的诊断、治疗和许多非肿瘤性疾病的治疗。目前,PDT已成为国内一些医院微静脉畸形的首选治疗方法,国外光动力疗法只用于治疗浅表肿瘤。当体内注入光敏剂后,迅速被血管内皮细胞吸收,其吸收速度与浓度远高于正常的皮肤组织细胞,这两种组织光敏剂含量的差异(浓度差和时间差)即光敏剂的组织吸收特性,光敏剂经激光(或其他光源)激励后产生光化学反应,反应产物如单态氧、自由基等具有细胞杀伤作用,导致血管内皮细胞损伤,管壁破坏,组织机化后毛细血管闭锁,病变褪色。光动力疗法具有双重选择性,皮肤表皮层无血管,故虽能被激光穿透但无光敏剂分布,真皮深层有血管分布,可以吸收光敏剂但激光作用达不到其深度,而真皮浅层血管既能被激光穿透又能优先吸收光敏剂,这决定了光动力疗法作用的靶部位在微静脉畸形病变血管所在的真皮浅层。

目前,国内应用于微静脉畸形实验研究及临床治疗的光敏剂主要有血卟啉衍生物单环酸A(benzoporphyrin derivative monoacid ring A,BPD-MA)、癌光啉(PSD-007)、5-氨基酮戊酸(5-aminolevulinic acid,5-ALA)、血卟啉单甲醚(hematoporphyrin monomethyl ether,HMME)、竹红菌素等。应用较多的激光器有脉冲染料585nm激光器、铜蒸汽激光器、KTP(倍频Nd∶YAG532nm)激光器等。2000年以来,半导体激光器及其泵浦的固体激光器发展迅速,它只需单相电和风冷却,体积小、耗电低、使用方便,大有取代其他激光器的可能。以铜蒸汽激光为例,光动力疗法治疗微静脉畸形的能量密度为140~　240J/cm2,光斑作用时间为15~30min,给药量为3~6mg/kg,激光功率为5~7W。国内对光敏剂的研究资料表明,与HpD-PDT相比,HMME-PDT具有反应轻、愈合快、不良反应少、安全度大、避光期短、色素沉着轻、护理容易、重复治疗间隔期短的优点。也有研究表明,治疗3个疗程后,癌光啉(PSD-007)组患者完全治愈率为33.3%,明显高出HMME组的6.7%;显效率前者为100%,而后者仅为80%。故PSD-007作为光敏剂的光动力学疗法的疗效优于血卟啉单甲醚(HMME-PDT)。但不足之处是,PSD-007为复杂的卟啉混合物,纯度不够,组成不定,结构尚有争议;作用光谱不理想,对630nm的红光吸收较差,组织穿透能力较差;给药至光照的时间间隔长;排泄缓慢,易发生光毒反应,用药后需避光1~3个月。据报道,接受5-氨基酮戊酸光动力(ALA-PDT)治疗的患者仅需要短时间避光,无明显不良反应。对粉红型疗效较好,基本上一次即可获得满意疗效,对于增厚型疗效较差。

1992年,顾瑛等报道应用氩离子激光光动力治疗PWS取得了较满意的疗效。周国瑜等在488nm波长氩激光与混合氩激光光动力比较研究的基础上,提出“光敏剂与激励激光匹配理论”,选择与光敏剂PsD-007吸收峰对应的413nm波长的氪激光,旨在提高光动力效应,降低激光照射的功率密度,以减少由热效应造成的皮肤损伤。应用氪激光开展光动力治疗微静脉畸形538例,平均4~8个疗程,285例病灶消除率>75%,231例病灶消除率为50%~74%,22例病灶消除率为25%~49%。538例均未发生永久性不良反应。另有研究报道,铜蒸汽激光加血卟啉单甲醚治疗微静脉畸形,由于光敏剂在体内滞留所致的照光部皮肤色素沉着为一过性改变,无需特殊处理即可自行消失,不遗留永久性色素沉着,故铜蒸汽激光用于光动力学疗法治疗微静脉畸形具有很好的选择性、安全性及无创伤性。有临床报道显示,采用氪激光和PsD-007(血啉甲醚)为光敏剂光动力治疗的20例患者均有显著疗效,显效率为100%,术后无色素减退,瘢痕形成。皮肤光度计测量显示,经治病灶红色指数下降。有报道显示,光动力治疗微静脉畸形136例,患者经过1次治疗后治愈率及有效率分别为45.6%和80.0%,显著优于激光治疗,尤其对颜色较深、病灶增厚的微静脉畸形患者有较好的疗效。

光动力治疗原理和激光完全不同,处于领先地位的国内临床实践已经证实其具有消退均匀、治疗次数少等特点,在多方面具有优势和潜力,但治疗对经验依赖更高,而且目前已报道的各种方法都有皮肤渗出、结痂脱落的过程,毛细血管破坏而周围正常皮肤组织细胞不损伤的选择性作用很难真正实现,故严重阻碍了光动力疗法治疗技术的发展。另外,光敏剂的发展将会使PDT治疗的推广突破瓶颈,带动临床研究,成为最重要的方向之一。

(2)联合疗法:联合使用各种激光或光动力治疗微静脉畸形,可以取长补短,提高临床疗效。有将PDL联合超脉冲CO2激光治疗,其治愈率约为11%。有报道称光动力疗法联合脉冲染料激光疗法可以缩短疗程、提高疗效、减少并发症。强脉冲光(IPL)联合脉冲染料激光(PDL)治疗紫红型和增厚型PWS疗效可靠,并发症少,经过8次的联合治疗方案后有一半以上的病例得到明显改善,有12.5%的病例可以得到临床治愈。

(3)冷却装置:表皮黑素可与血红蛋白竞争性地吸收激光,引起表皮温度升高,造成表皮热损伤,导致色素减退、瘢痕等并发症。这就有必要在治疗时使用冷却装置使表皮热损伤程度降至最小。带冷冻剂的激光能够有效保护表皮层,减轻光热作用所致的非特异损伤,还可以使患者更能耐受疼痛,术后瘢痕、水疱的发生率较低。近来的冷却方法有液态冷却、冷空气冷却和动态冷却。冷空气可以节省经济成本,并使用方便,是一种可选择的减轻患者疼痛的方法。动态冷却系统是目前最有效的冷却方式,可为表皮提供快速、有效而精确的冷却,将表皮损伤的程度降至最低。有学者通过对比研究指出,虽然冷冻剂的使用可以帮助提高治疗能量,对治疗效果影响不大,但能促进微静脉畸形的消除,降低皮肤损伤,同时减少疼痛,防止色素改变。表皮的冷却能增加有效光热作用的穿透深度,治疗前使用冷却可增加激光能量至9~10J/cm2,而不会增加瘢痕和色素改变的发生率,如果不使用冷却,只能用6~7J/cm2的激光能量。

4.问题与展望　微静脉畸形的治疗虽取得了很大进步,但至今尚无完美的治疗手段。激光对靶血管的热效应受多个因素的影响,血管深度、管径大小、血管内红细胞充盈度及激光波长、脉宽等多种因素都可能影响激光的治疗效果,故近年来的工作仍集中于探索更精确的激光治疗的最佳波长及能量参数,以达到更好的治疗效果。另外,如何在减少治疗次数、提高临床治愈率的同时减少并发症,以及提高对增厚型和结节型微静脉畸形的治疗效果都是将来需要解决的难题。