移植后糖尿病是器官移植后严重的长期并发症之一，尤其当血糖控制不满意时。现在已经明确，移植后糖尿病的发生可以引起移植物功能减退、移植物功能丧失的危险性增加和受者生存率下降，增加心脑血管疾病发病率，引发感染，严重影响肾移植受者的长期存活率。有文献报道，发生移植后新发糖尿病的受者移植肾功能丧失的危险性增加65%，死亡的危险性增加87%。另外，发生移植后糖尿病是移植受者心血管疾病发病率和死亡率增加的主要决定因素，移植后新发糖尿病受者相对非糖尿病患者缺血性心脏病的危险增加，其中女性受者的危险增加更严重。
长期控制不良的糖尿病患者常出现微血管和大血管并发症，包括视网膜病变、糖尿病肾病、神经病变以及周围血管、脑血管和心血管疾病。这些并发症是糖尿病患者的发病和死亡的主要原因，因此糖尿病治疗的主要任务是预防和改善这些远期并发症。
1．病因 糖尿病是肾移植患者的一个常见并发症，包括术前糖尿病和移植术后糖尿病。其中肾移植后糖尿病是肾移植的主要并发症之一，属继发性糖尿病，与抗排异药物不良反应及移植肾功能有关。现已肯定，肾移植后血糖升高主要有两个原因，大剂量激素的应用是主要原因；其次是应用FK506或CsA，尤以前者多见，FK506除了损害胰岛B细胞，还诱发胰岛素抵抗的出现。由于这些药物对胰岛细胞有一定的抑制作用，使其正常释放胰岛素的功能受限。除药物因素外，糖尿病的发生还与手术应激、高龄、超体重及向心性肥胖症、糖尿病家族史及肾功能异常等因素有一定关系。肾移植后血糖增高的发生率为2%～53%，患者多数早期无症状，逐渐出现多尿、口渴、多食、体重下降等症状。一般术后6个月内确诊的糖尿病其血糖值较高，症状较重；而手术6个月以后确诊的糖尿病患者则病情相对较轻。
2．诊断 肾移植术后由于使用大剂量皮质激素，许多患者会出现空腹血糖升高，但这不应作为诊断糖尿病的证据，这种情况下异常的血糖通常在几天后可自行恢复正常，如果血糖仍高，应检查患者糖化血红蛋白的浓度，如果糖化血红蛋白浓度在5.7%～6.4%，表明患者为“糖尿病高危人群”；若大于6.5%，表明患糖尿病可能性大。鉴于肾移植后患者处于新发糖尿病的高危状况，建议对肾移植患者进行频繁的血糖检测。对于持续空腹血糖升高的患者，应进行餐前和餐后2h的血糖浓度检测，连续检测3～5d，通常可发现有无新发糖尿病。
根据2010年版《中国2型糖尿病防治指南》诊断标准如下。①有典型糖尿病症状（包括多饮、多尿和不明原因的体重下降）或高血糖危象者，随机血糖≥11.1mmol/L 或空腹血糖≥7.0mmol/L，空腹是指过夜禁食至少8h，无剧烈活动、饮咖啡及其他可以影响糖类代谢的因素；或口服75g无水葡萄糖耐量试验（OGTT）2h血糖≥11.1mmol/L。②无糖尿病症状者，需另日重复检查明确诊断。另外2010年美国糖尿病协会（ADA）糖尿病诊断标准除以上标准外，还有一条，有典型糖尿病症状者，糖化血红蛋白≥6.5%（用NGSP认证的方法，并根据DCCT方法标化），无典型糖尿病症状者也需另日重复检查。
另外，糖尿病前期的诊断依据以下三点：①空腹糖调节受损（IFG），空腹血糖在5.6～6.9 mmol/L。②糖耐量减低（IGT），OGTT中2h血糖在7.8～11.1 mmol/L。③IFG＋IGT，空腹血糖及餐后2h血糖高于正常值，但未达到糖尿病的诊断标准。
3．防治措施
（1）预防措施：目前应该对进行肾移植患者的潜在致糖尿病的危险因素进行筛选。这些筛选应该包括检查空腹血糖水平和口服糖耐量实验（OGTT），以便检查出未确诊的糖尿病或糖尿病前期。如果有1型糖尿病（自身免疫性疾病）的易患因素存在，则有必要进行抗自身胰岛细胞抗体等的检测，尽量降低一些危险因素。①皮质激素减量和（或）撤除。②有糖尿病倾向者避免应用FK506。③合理减少CsA用量。但停用激素、减量药物或更换药物过程中都有可能增加急性排斥反应的危险，因此应由医生根据具体情况确定用药治疗方案，患者不应自行调整药物治疗方案。
对已确诊为糖尿病的患者，应经常检查空腹血糖和糖化血红蛋白水平。对于移植前就患有糖尿病的患者，在肾移植后开始几个月内以及使用大剂量激素进行抗急性排斥反应期间，应每天检测三餐前、后2h和夜间睡前共7次血糖，必要时加测晨间3点血糖，这些监测对激素减量或撤除以及避免在肾功能不全期间发生低血糖是非常重要的。一旦患者血糖控制在正常范围之内，血糖的监测次数可以减少。糖化血红蛋白水平最好每3个月检测1次以确定适当的治疗，明确血糖控制是否合适。为了减少心血管并发症的危险，患者空腹血糖应控制在7.0mmol/L以下，糖化血红蛋白低于7%范围内。并积极检测和控制餐后血糖水平。
（2） 治疗措施：一般处理肾移植后糖尿病与普通人群的糖尿病患者处理原则基本相似，即运动+饮食控制、口服降糖药物治疗和注射胰岛素治疗。对于肾移植后糖尿病患者更应该严格控制血糖及合理选择降糖药物：将空腹血糖控制目标为＜7mmol/L和糖化血红蛋白小于7%的范围内。肾移植后糖尿病患者的治疗必须考虑其肾功能和肝功能的变化，以及药物尤其是激素的致糖尿病效应。总的来说，一旦决定开始应用药物治疗，首先考虑的是药物安全性问题，应谨慎使用磺脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类和二甲双胍、Ⅳ型二肽基肽酶（DPP-4）抑制药、人胰高糖素样多肽-1（GLP-1）类似物等降糖药。
对于血糖轻度升高的患者，一般通过减少免疫抑制药物用量和限制饮食可使血糖控制在正常水平；对经适当饮食控制血糖仍高于正常者需要通过口服降糖药控制，但对于血糖较高尤其是围术期发生的高血糖患者，最好采用胰岛素治疗，胰岛素具有促进蛋白合成，有利于术后身体康复。对移植手术6个月以后发生的糖尿病，可按原发2型糖尿病处理，以口服降糖药物为主，辅以饮食控制，一般均能取得较好的治疗效果。至于抗排斥药物的调整，目前多数学者主张必要时可首先减少或撤除泼尼松的方案，但这样处理有增加排斥反应的风险，尤其对移植后6个月以内的患者应慎重。FK506对糖代谢的影响大于CsA，移植后如发生糖尿病时，最好采用低剂量或改换为CsA。
①饮食治疗、体育锻炼以及生活方式的改变：饮食治疗和体育锻炼对移植受体的糖尿病治疗尤为关键，坚持糖尿病饮食能极大地改善血糖的控制效果。减少热量摄入和减轻体重是控制血糖的两个重要因素。体育锻炼有助于减轻体重和改善血糖控制。积极戒烟，改变不良生活方式。
②调整免疫抑制药物治疗方案：一些患者通过调整免疫抑制药的种类或剂量可改善血糖控制效果。尽量减少皮质激素的用量能够降低空腹血糖水平。以CsA为基础的免疫抑制治疗方案，不能盲目撤除激素，否则会增加急性或慢性排斥反应的发生。以FK506或西罗莫司（雷帕霉素）为基础的免疫抑制治疗方案也有同样的危险。若因应用FK506引起的高血糖，最好采用低剂量或改换为CsA，如果准备更换宜尽早更换，因为越早更换，控制血糖的效果越好，一些患者血糖会恢复正常，而那些使用FK506超过1年的糖尿病患者，改为CsA对控制血糖的效果较差。
③常用的降糖药物
α-葡萄糖苷酶抑制药：阿卡波糖和米格列醇能减缓肠道对葡萄糖的吸收。理论上该药在胃肠道吸收甚微，故无全身毒性反应。其主要不良反应为腹胀和腹泻，对于服用MMF作为免疫抑制药治疗的患者应注意鉴别，不要轻易停用MMF。尽管无全身毒性，但对于中重度肾功能不全的患者还是应避免使用，肝功能不全时不必调整剂量。
磺脲类药物：其作用机制刺激胰岛B细胞，增加胰岛素的分泌，是轻度或中度高血糖症的首选药物，具有中度作用的效果，持续作用时间较长。但由于大部分磺脲类药物通过肾排泄，因此，任何程度的肾功能不全或可能导致肾功能不全的情况下，均应避免使用。格列吡嗪和格列美脲是半衰期较短的磺脲类药物，可在轻度肾功能不全时使用，但在肝功能不全时应慎用。
二甲双胍类药物：二甲双胍能抑制肝葡萄糖的代谢，并且在胰岛功能存在下产生药效。该药不会导致胰岛素分泌增加，并可能有利于减轻体重，对于超重的糖尿病患者是一个较好的选择。此外，二甲双胍对脂肪代谢可产生积极影响。二甲双胍类药物能安全用于肌酐浓度稳定于120μmol/L以下的肾移植患者。如果单独使用二甲双胍未能控制血糖，应加用一种磺脲类、噻唑烷二酮类或胰岛素联合治疗。二甲双胍可引起少见而严重的乳酸酸中毒，但在肾功能正常的患者一般不会发生。当发生肾功能不全，即使是短暂的肾功能不全都应及时中断使用二甲双胍。
噻唑烷二酮类药物：该类药物是通过提高胰岛素敏感性和增加外周组织对糖的摄取来降低血糖，可单独应用或者与磺脲类、二甲双胍或胰岛素联合使用，在肾功能受损时并不需要调整剂量。因此，当二甲双胍使用禁忌时可以使用该类药物。但该类药物经肝代谢，因此在使用这类药物治疗开始的第1个月内，应每周监测血清转氨酶水平1次，在随后治疗的第1年内应每2个月检测1次。对于肝功能不全患者应慎用。常用药物有罗格列酮和吡格列酮。
人胰高糖素样多肽-1（GLP-1）类似物：GLP-1是一种内源性肠促胰岛素激素，能够促进胰腺B细胞葡萄糖浓度依赖性地分泌胰岛素，能轻微延长胃排空时间，同时可通过减轻饥饿感和能量摄入降低体重和体脂量。每日1次皮下注射。它以一种与大分子蛋白类似方式进行代谢，无特定器官为主要消除途径。但由于应用经验有限，不推荐用于任何程度的肝功能损害患者。在轻度肾功能损害患者不需要剂量调整，但中度肾功能不全，应用经验有限，不推荐应用重度肾功能损害患者。
Ⅳ型二肽基肽酶（DPP-4）抑制药：该类药物通过DPP-4对GLP-1的降解，而增加GLP-1的血浆浓度，发挥GLP-1的降糖效果，是治疗糖尿病的新药。目前上市有磷酸西格列汀和维格列汀，可单用或联合二甲双胍、吡格列酮治疗糖尿病。肝功能异常患者无需调整剂量。主要通过尿排泄，对于肾功能不好的患者，应适当减少其用量。如磷酸西格列汀对于轻度肾功能损害（内生肌酐清除率为30～50ml/min）患者，只需用药量的1/2，对于重度肾功能损害（内生肌酐清除率＜30ml/min）患者，只需用药量的1/4。
胰岛素：胰岛素剂型的选择主要取决于患者高血糖症的严重程度、1d内血糖浓度的波动幅度以及患者和医生的偏好。一般在下列情况应当考虑应用胰岛素治疗，第一，部分新诊断糖尿病的患者，有下列情况时应考虑起始胰岛素治疗。空腹血糖超过13.9 mmol/L，HbA1c＞11%；糖尿病难以分型或1型糖尿病；有药物治疗禁忌证；患者本人希望使用胰岛素强化治疗。第二，在生活方式干预基础上应用2～3种口服药物治疗，3～6个月血糖不能达标的患者。第三，出现任何代谢失代偿情况包括症状性高血糖，尤其是伴有酮症时。第四，出现严重感染等并发症。常用的治疗方案有胰岛素强化治疗或胰岛素泵强化治疗。所谓胰岛素强化治疗包括每日1次或多次中效胰岛素注射液或每日1次超长效胰岛素注射液+餐前短效或超短效胰岛素注射液。新诊断的2型糖尿病开始胰岛素的总量为10～30U/d，可根据空腹血糖和患者的肥胖程度计算。大部分使用皮质激素治疗的患者其夜间血糖都较高，标准的每日2次长效中性精蛋白胰岛素或每日1次超长效胰岛素注射液很难控制，这些患者每次进餐前常需要使用短效或速效胰岛素。血糖控制不满意时可通过加用阿卡波糖或二甲双胍得到改善。
如果单一口服降糖药物不能达到满意的临床控制效果，可以考虑联合应用作用机制不同的药物。对于那些应用大剂量胰岛素仍未能使血糖控制在正常水平的患者，应考虑加用噻唑烷二酮类和或二甲双胍类降糖药。由于使用皮质激素免疫治疗的患者普遍存在胰岛素分泌减少和胰岛素抵抗，故应考虑联合治疗方案。增强胰岛素联合二甲双胍可能限制胰岛素导致的体重增加，并能改善血糖的控制。对于每天胰岛素总量超过100U仍未能满意控制血糖的患者，应请糖尿病专家会诊，排除可能存在其他胰岛素抵抗的疾病，做进一步检查评估。
由于糖尿病患者常伴发高脂血症和高血压，而积极给予降血脂和降压治疗可以使心血管疾病发病率和病死率进一步下降，因此在积极控制血糖的同时也应积极控制高血脂和高血压。移植后糖尿病受者降低血压的目标值设为130/80mmHg较为合理。
4．注意事项
（1）对于有明显肝脏疾病、以前患有1型糖尿病或多次空腹血糖大于16.7mmol/L的患者首选胰岛素治疗。
（2）在单独使用胰岛素、胰岛素促分泌剂、噻唑烷二酮类或磺脲类药物不能将血糖控制在正常水平时，才考虑将二甲双胍类药物作为第二选择药物。
（3）肝肾功能正常者才能服用二甲双胍类药物。
（4）肝功能正常的患者，胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类在空腹血糖低于16.7mmol/L并无酮症者可作为首选药物；单独使用胰岛素、瑞格列奈或磺脲类药物，不能将血糖控制在正常水平时，可将其作为第二选择药物。
（5）磺脲类药物和瑞格列奈有相似的作用机制，因此，它们不应联合应用。
（6）2型糖尿病患者开始使用胰岛素治疗时，应中断使用磺脲类和瑞格列奈药物。
（7）在发生移植排斥反应、急性肾衰竭、重症疾病、感染或心肌梗死期间，必须密切监测血糖浓度，用口服药物控制血糖的患者此时可能需要胰岛素治疗，服用二甲双胍类药物的患者应立即停药。
附：随机监测血糖后常用胰岛素剂量
随机监测血糖后常用胰岛素剂量
（续 表）
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