如何使用细胞导向的免疫抑制药物

1．环孢素A（CsA）

（1）简介：是20世纪70年代发现并用于临床的一种强效、选择性免疫抑制药，CsA的应用极大提高了肾移植的成功率，被公认为是器官移植免疫抑制药物发展史上的一个里程碑。CsA是一种从真菌代谢产物中提取出来的免疫抑制药，属于钙神经磷酸酶抑制药（CNI），主要是选择性地抑制辅助淋巴细胞，通过干扰淋巴细胞活性，阻断参与排斥反应的体液和细胞效应机制，防止排斥反应的发生。但它不影响抑制性T淋巴细胞的功能，也不破坏机体对细菌感染的抵抗力。CsA主要沉积于肝，其次是胰腺和肾。其代谢也主要在肝中进行，胆道系统是主要的排泄途径，因此对有肝胆疾病患者应慎用。目前临床上用的主要是微乳化的CsA，全胃肠道均能吸收，不受食物、脂肪、胆汁分泌及酸性物质的影响。

目前进口的CsA为诺华制药的新山地明胶囊；我国生产的CsA有华北制药的田可胶囊、华东制药的赛斯平胶囊（环孢素）、温州瑞邦的强盛胶囊等。

（2）规格

新山地明胶囊（诺华）　赛斯平（华东）　　 田可（华北）　　　　 强盛（温州瑞邦）

10mg，60粒/盒　　　10mg，50粒/盒　 10mg，50粒/盒　 　　25mg，50粒/盒

25mg，50粒/盒　　　25mg，50粒/盒　 25mg，50粒/盒

100mg，粒/盒　　　　50mg，50粒/盒　 50mg，50粒/盒

针剂：250mg，10支/盒

（3）用法及用量：口服起始剂量为6～8mg/(kg·d)，分2次服用，以后根据移植时间、血药浓度调整用药剂量，一般6个月以后改为维持剂量，为2～4mg/（kg·d)。

静脉给药较少，常因消化道出血等并发症不能进食，才考虑静脉给药，但剂量宜少，一般是口服剂量的1/2或1/3。

（4）注意事项：由于CsA有一定的治疗窗范围，剂量过大会造成肝肾中毒，增加感染的机会，剂量过小又会发生排斥反应，加之每个人对CsA的吸收、代谢差异较大，因此为保证免疫抑制效果，必须定期监测血药浓度，及时调整药物用量。

①严格按医嘱服药，严禁自行调整用药剂量（许多患者的慢性排斥是自行调整CsA剂量不当造成的）。

②遵医嘱监测CsA血浓度。

③药品储存在15～30℃室温中，避光保存忌冷冻。

④定时服药，养成良好的定时服药习惯。

⑤CsA有不同的剂型，不同的厂家，各药在同一患者体内的生物利用度不尽相同，故改换药物剂型、厂家时一定要在医生的指导下进行，以免出现排斥反应、药物中毒。

⑥CsA是把双刃剑。该药在发挥强大抗排斥反应的同时，还可能引起肝肾毒性及其他不良反应，应注意不要过量服用。

⑦牙龈增生、痤疮、多毛、热感、手震颤等是服用CsA的不良反应，可在调整剂量后好转。因硝苯地平（心痛定）、非洛地平缓释片（波依定）均可引起牙龈增生，故在应用CsA期间，发生牙龈增生的患者应避免使用硝苯地平和非洛地平缓释片。

（5）不良反应

①肾毒性：为CsA最显著的毒副反应；轻者表现为慢性肾功能不全，重者可出现肾衰竭。

②高血压：发生率可高达68%～96%。其原因可能为CsA诱导肾内小动脉阻力升高，肾血流量减少，导致肾性高血压。

③血脂代谢异常：包括高胆固醇血症和高三酰甘油血症。

④高尿酸血症：发生率30%～84%。常伴有痛风性关节炎。

⑤肝毒性：发生率10%～50%，表现为伴高胆红素血症的胆汁淤积以及转氨酶增高。发现肝毒性反应后应及时减药或改用其他药物，并积极给予保肝药物治疗。

⑥ 神经毒性：表现为肢体震颤、手掌和足底烧灼感、头痛、失眠、烦躁、视力减退、味觉改变等。偶尔可出现惊厥、抽搐。一般可于减量后缓解。

⑦ 糖尿病：因CsA对胰岛的B细胞有一定的损伤，因此服用CsA与皮质类固醇的患者中约10%在术后1年内可发生移植后糖尿病。

⑧ 消化系统症状：厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。

⑨ 其他：包括多毛、牙龈增生、痤疮以及感染和肿瘤的易感性增加等。感染以肺部感染占首位，其次为尿路感染，病毒及真菌感染有时发生。接受CsA治疗的患者中，某些肿瘤的发病率明显比正常人高，常见的肿瘤为泌尿系统肿瘤、淋巴肿瘤和皮肤肿瘤。

2．他克莫司(FK506)

（1）简介：他克莫司实验室命名为FK506，与CsA均属于钙调神经蛋白抑制药，是近年应用于临床的新型高效选择性免疫抑制药，是真菌的大环内酯类代谢产物，它主要通过抑制白介素-2起作用。其抗排异作用的强度为CsA的100倍，而肝肾毒性和其他副作用更小。FK506不但可以预防排异反应，而且也可以用于排异反应的治疗。由于食物对他可莫司的吸收影响较大，因此强调在餐前1h或餐后2～3h服用。它主要在肝脏代谢，肝脏功能受损时半衰期延长。

目前进口的FK506为阿斯泰来制药的普乐可复；我国生产的FK506有，中美华东制药赛氏FK506。

（2）规格：胶囊，1mg，50粒/盒；0.5mg，50粒/盒。

（3）用法及注意事项：口服起始剂量为0.1～0.15mg/(kg·d)，维持剂量为0.05～0.1mg/ (kg·d)，分两次给药（早晨和晚上），间隔12h服用，最好用水送服。建议空腹，或者至少在餐前1h或餐后2～3h服用最佳。如必要可将胶囊内容物悬浮于水，经鼻饲管给药。由于个体吸收差异较大，需要定期检测血药浓度，及时调整剂量。

对因CsA不敏感而发生急性排斥反应，需要转换FK506的患者，推荐的起始剂量同首次免疫抑制药水平，且首次给药间隔时间不超过24h。如果CsA浓度太高，可适当延缓FK506的首次给药间隔。

避免与保钾利尿药合用，也不宜与两性霉素B和布洛芬合用。

（4）不良反应：其不良反应与CsA有相似但也有不同之处。

①肾毒性：与CsA一样，FK506也可引起慢性肾病变改变。

②内分泌代谢毒性：常诱发移植后糖尿病，发生率在5%～25%。

③神经毒性：表现为手足震颤、口唇麻木、语言表达障碍、失眠、头痛、手掌或脚底麻木、灼热感及肢体感觉异常等。

④骨髓抑制：导致中性粒细胞或血小板减少。

⑤胃肠道反应：如恶心、呕吐、腹泻、食欲缺乏等。

⑥ 其他不良反应：感染、肿瘤、脱发，部分患者可能出现心肌肥厚、心律失常、心力衰竭及过敏等不良反应。但无牙龈增生并发症。

与CsA相比，FK506在神经毒性和引起糖尿病这两方面尤为突出。因此服用FK506期间，有必要定期检测血糖浓度。出现不良反应立即与医生联系。一般与浓度过高有关，且大多发生在服药1个月以内。一般减药或降低浓度，不良反应即缓解或消失。

FK506的肾毒性主要表现为移植肾微血管痉挛，使组织缺血、缺氧，从而导致肾小管萎缩，间质纤维化，肾功能下降。减轻FK506肾毒性药物一般就从这里入手，药物主要有阿魏酸哌嗪、藻酸双酯钠、川芎嗪、丹参制剂、钙通道阻滞药、ACEI及ARB、虫草制剂、己酮可可碱、鱼油等。

3．西罗莫司 (雷帕霉素，Rapamycin，RPM)

（1）简介：为新型大环内酯类的抗排斥药物，是目前世界上最新的强效免疫抑制药，它通过与其他免疫抑制药（如CsA、FK506、MMF等）截然不同的机制发挥作用，它并非钙调磷酸酶抑制药（如CsA、FK506），也不是抗代谢类药物（如MMF），而是一种哺乳动物的西罗莫司靶蛋白（mTOR）抑制药，通过抑制白介素-2 的效应，从而抑制T淋巴细胞的活化和增殖，它不会引起肾毒性，临床上用于器官移植的抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。它的免疫抑制活性比现行临床广泛使用的CsA强数十倍，毒性低、用量小，且与CsA有协同免疫抑制作用，临床上与CsA联合使用。与CsA和FK506相比，西罗莫司是肾毒性最低的免疫抑制药，且无神经毒性、牙龈增生及多毛等并发症。很多文献已经证实了它的疗效，在撤除CsA的免疫抑制方案及在防治慢性移植肾肾病中发挥重要作用。但在近阶段的一些研究报告显示在使用西罗莫司后会出现蛋白尿现象。研究表明其与CsA或激素合用能有效的预防排斥反应，减少急性排斥反应的发生率。并可减少CsA和激素的剂量或短期使用后停用激素。因其有极强的抗肿瘤作用，可明显降低肾移植患者的肿瘤发生率。此外，它也有抑制抗体的产生及抑制病毒的作用。

总之，西罗莫司除了具有强有力的免疫抑制作用外，最显著的是还有低肾毒性和抑制肿瘤的优点。

西罗莫司的应用时机：肾移植术后先应用以CNI为基础的免疫抑制方案控制急性排斥反应，待术后3个月到1年时转换为西罗莫司为基础的维持免疫抑制方案，可以最大限度满足移植后近期和远期治疗需求，提高长期受者/移植物生存率。对于血肌酐＜250μmol/L或肾小球滤过率＞40ml/min，同时蛋白尿＜800mg/d的患者，转换为西罗莫司后肾功能改善的效果会比较好。

CNI转换为西罗莫司的时机：肾活检病理出现CNI慢性毒性反应表现或出现血清肌酐上升趋势疑似CNI毒性反应时可考虑转换为西罗莫司方案；存在肿瘤高危因素或移植后发生肿瘤可考虑转换；多瘤病毒感染时。

不适合转换西罗莫司的情况：肾功能发生较严重损害，如血肌酐大于265μmol/L，尿蛋白＞800mg/24h；转换之前3个月内发生过急性排斥反应；高脂血症；较重的骨髓抑制。

（2）规格：包括片剂和口服液两种规格。

雷帕鸣（惠氏）　　　　　 宜欣可（华北制药）　　　 赛莫司（华东制药）

60mg/60ml　1mg/片　　　 50mg/50ml　　　　　　50mg/50ml

（3）用法及注意事项：术后首次给予维持量3倍的负荷量（3～6mg），从第2天起每日1～2mg作为维持量，每日1次。为使西罗莫司的吸收差异减至最小，西罗莫司应恒定地与或不与食物同服，恒定地饭前或饭后服用。建议应在服用CsA后4h服用。可用水或橙汁进行稀释，但不可用西柚汁送服或稀释西罗莫司，或与食物同服。肾功能损害患者的剂量不需调整，而对于轻、中度肝功能损伤的患者，建议西罗莫司维持量使用常规剂量的2/3，但不需调整负荷剂量。重度肝功能损伤患者的西罗莫司维持量使用常规剂量的1/2，但不需调整负荷剂量。具体情况还应遵医嘱，结合血药浓度监测而定。

西罗莫司血药浓度（C0）为术后1～3个月，5～10ng/L；术后3～6个月，4～8ng/L；术后6～12个月，3～6ng/L。

一般情况下，对于术后新患者建议检测频率为1个月内每周1次，2～3个月每半月1次，4～6个月每月1次，7～12个月每2～3个月1次，12个月以后3～6个月1次，或者按照临床需要进行监测。

对于多次浓度监测表明浓度稳定的患者，可适当延长监测的间隔期，或者不进行常规浓度检测。由于西罗莫司与CsA合用有增加CsA血浓度的作用，故可适当减少CsA的用量。

（4）不良反应：常见的有高脂血症/高胆固醇血症、周围性水肿、囊状淋巴管瘤、影响伤口愈合、肝功能异常、皮疹、口腔溃疡 、痤疮，贫血、白细胞减少，关节痛、腹痛、发热、腹泻、低钾血症和血小板减少、鼻出血、蛋白尿和高磷酸血症等。大多数的不良反应的发生和严重程度与服用雷帕鸣的剂量和浓度相关。孕妇及儿童不建议服用。

一旦出现高脂血症，应及时告知医生。一般情况下，如果为较轻高脂血症，建议加强锻炼和饮食控制，如低脂饮食等；如果高脂血症不能用非药物治疗方法来控制，或者为严重的高脂血症，应在医生指导下服用降脂药物治疗。为预防口腔溃疡，每次服用后应反复漱口。免疫抑制增加了发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤的易感性，尤其是皮肤癌。因此服用雷帕鸣的患者应该减少在阳光和紫外线下接触，可以通过穿防护衣，使用高保护系数的防晒用品来达到预防皮肤癌的目的。

（5）药物相互作用

①升高西罗莫司血药浓度的物质包括（但不限于）以下几类。

钙通道阻滞药：地尔硫、尼卡地平、维拉帕米。

抗真菌药：克霉唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑。

抗生素：克拉霉素、红霉素、泰利霉素。

胃肠道动力调节药：西沙必利、甲氧氯普胺。

其他药物：溴隐亭、西咪替丁、CsA、达那唑（炔睾醇）、HIV-蛋白酶抑制药（如利托那韦、茚地那韦）。

其他：西柚汁。

②可降低西罗莫司的血药浓度的物质包括（但不限于）以下几类。

抗惊厥药：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英。

抗生素：利福布汀、利福平、利福喷汀。

中草药制剂：圣约翰草（贯叶连翘，金丝桃素）。

③与下列药物同时服用不需要调整西罗莫司的剂量：阿昔洛韦，地高辛，格列本脲，硝苯地平，炔诺孕酮/炔雌醇，泼尼松龙，磺胺甲基异唑/甲氧苄啶和FK506，在试验中未见有临床意义的药动学的药物-药物相互作用。西罗莫司可与这些药物同时使用，且无需调整剂量。