食管鳞状细胞癌依据角化程度分为：高分化、中分化、低分化鳞状细胞癌。早期癌一般角化不明显，不按分化程度分类。
1.食管上皮内肿瘤 在日本，不论肿瘤浸润与否，只要肿瘤细胞排列异常及异型细胞即可诊断癌。因此，在日本确立了非浸润性上皮内癌的概念。另外，在欧美，没有浸润的上皮内肿瘤性病变、不论细胞异型或结构异型的程度如何，以前均诊断为异型增生（dysplasia）。异型增生最初的定义是非浸润性肿瘤性病变，必须与非肿瘤性再生或反应性异型相区别，但是实际上低级别异型增生（low grade dyspllaa--sia）与非肿瘤性上皮内反应性异型的区别并不明确，医师之间的判断标准也不同，导致ddyyss--plasia概念混乱。
因此，为了明确与非肿瘤的区别，WHO在维也纳分类中提出“上皮内瘤变（intraepithelial neoplasia）”；WHO分类2000年、2010年，第3版、第4版称之为intraepithelial neoplasia。另外，非肿瘤与肿瘤性病变区别有困难的上皮内病变称之为不确定瘤变（indefi nite for neopllaa--sia）。组织学的上皮内肿瘤是非肿瘤性鳞状细胞与肿瘤性上皮之间可见明确的边界（oblique line），肿瘤组织异型细胞密集增生，核轻度大小不一，染色质增量和伴有细胞核极性混乱等。另外，肿瘤细胞局限在鳞状细胞的下1/2称为轻度异型上皮内肿瘤（低级别上皮内瘤变，low grade intraepithelial neoplasia），1/2以上的称为重度异型上皮内肿瘤（高级别上皮内瘤变）。
在日本诊断为上皮内癌，在欧美则诊断为高级别上皮内瘤变，因为没有浸润。但是，活检未见浸润就诊断为高级别上皮内瘤变，而手术切除的组织中有时可见上皮下浸润；活检时诊断高级别上皮内瘤变的病变经短期随访转变为浸润癌症已有文献报道，在欧美对于高级别上皮内瘤变与癌同等对待，需要进行内镜下切除。
2.低级别上皮内瘤变（low grade intraepithhee--lial neoplasia） 低级别上皮内瘤变是指组织学上肿瘤性的异型细胞局限于鳞状上皮基底侧1/2。细胞学所见为圆形的肿瘤细胞，几乎没有核、大小不一，且核异型程度轻。肿瘤细胞的密度大，肿瘤部的表层鳞状上皮核变小，可见层状分化（图1-3-11）。因此，多为内镜下碘染色淡染，病变大小几乎都是10mm以下，长期不变，进展为组织学浸润癌的病例报道非常少。
但是，与低级别上皮内瘤变类似的上皮内癌，多为沿着浸润癌的边缘、基底侧扩展，单独出现的也有（图1-3-12）。其中也有向上皮下方向的显著密集异型细胞增殖，疑有黏膜间质浸润。此种病例可见层状分化，仔细观察的话，表层部亦可见轻度的异型核现象，与非肿瘤性鳞状上皮相较，其表层核密度增高（图1-3-13A）。免疫染色时，与Ki-67阳性核相比，p53阳性核较多时提示上皮内癌（图1-3-13B、C）。此外，碘染色不着色范围10mm以上、完全不着色提示上皮内癌，应提高警惕。另外，诊断低级别上皮内瘤变要定期进行临床随访。
3.高级别上皮内瘤变（high grade intraeppii--thelial neoplasia）/原位癌（carcinoma in situ）
图1-3-11 低级别上皮内瘤变（A，B）
图1-3-12 与低级别上皮内瘤变相似的鳞状上皮原位癌（A，B）
图1-3-13 鳞状上皮内癌与低级别上皮内瘤变的鉴别（A-C）
在日本非浸润性癌称为上皮内癌（原位癌）。组织学所见伴有多种、程度不等的细胞或核异型肿瘤细胞，密集分布于上皮1/2以上（图1-3-14）。另外，肿瘤细胞向上皮下的增殖非常明显。而且肿瘤细胞排列不规则、极性消失。该状态是否为浸润仍有争议（图1-3-15），因为浸润的定义较混乱。但是，如果见到单个细胞，以及索状、小癌灶形成则是世界公认的癌细胞浸润所见。另外，活检标本诊断高级别上皮内瘤变/上皮内癌病例，黏膜切除标本病理检查时可见到上皮下间质浸润。因此，活检诊断高级别上皮内瘤变/上皮内癌时，有必要进行黏膜切除。
4.上皮反应性异型性病变 食管鳞状上皮的非肿瘤性细胞异型增生可以是反应性（基底细胞增生）或反流性食管炎等引起的再生性异型，有必要与上皮内肿瘤进行鉴别。反应性病变进行免疫组化染色，与Ki-67阳性核相比，p53阳性核减少，显示阴性（但是肿瘤有时p53也呈阴性，需要注意）。活检标本组织与肿瘤鉴别困难时，可以先诊断为不确定瘤变（in-indefinite neoplasia），随访观察或再次活检。再生或反应性异型病变较短时间的观察随访后变化轻微。
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