患者女性,75岁,体检发现CA125升高[150U/ml(＜35U/ml)](2次)怀疑消化系统肿瘤,胃镜报告浅表胃炎。消化道造影及外院B超未见异常,要求超声会诊。腹部超声检查发现轻度脂肪肝,肝内胆管(二级胆管)极轻度扩张,胆总管(CBD)上、中段1.1cm,下段(胰头部位)0.35cm,其内有点状及细条状低回声。胰头不大,胰腺被膜不光滑,实质回声粗糙,且不均匀增强,为慢性胰腺炎表现。胰腺实质对CBD下段有挤压,使其变窄。当时询问患者是否尿黄,患者诉:尿黄,口苦1个月余,不论饮水多寡。化验胆固醇升高,平时(多年)喜食黏甜食物。
笔者超声诊断为梗阻性黄疸。肝内胆管及CBD中上段轻度扩张,其原因为慢性胰腺炎挤压CBD胰头段使之变窄,CBD下段内又有胆固醇沉积物使之不畅,而造成轻度的梗阻黄疸。关于血清标志物CA125,为非特异性指标,消化系统肿瘤(胃肠癌、胰腺癌)可以升高(阳性率60%),其他病如肝硬化腹水、胆汁淤滞、胰腺炎、消化道良性肿瘤、早孕、子宫内膜异位症等均可升高。本例患者就有胰腺炎和梗阻性黄疸。因此,超声检查应仔细,并应结合临床,综合分析,这样才能提高诊断质量。
【讨论】
1.关于糖类抗原125(CA125) CA125是目前最广泛的检测卵巢肿瘤的生物标志物,也是上皮性卵巢癌首选的肿瘤标志物。CA125是一种高分子量的糖蛋白,用人类卵巢浆液性囊腺癌细胞免疫接种家鼠,通过淋巴细胞杂交而获得,并由单克隆抗体OC125识别而命名。免疫学研究显示,CA125存在于下列组织中:①间皮细胞组织,包括腹膜、胸膜及心包膜;②苗勒管上皮,包括输卵管、子宫内膜及宫颈内膜;③间皮细胞及苗勒管衍生物发生的肿瘤,包括卵巢上皮癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈腺癌及间皮细胞癌等。Benjapibat等研究59例卵巢恶性肿瘤患者和61例卵巢良性肿瘤患者血清CA125水平,当以血清CA125含量＞35U/ml作为阳性判断标准时,其预测卵巢癌的敏感度、特异度和准确度分别为83.1%,39.3%和60.8%,阳性预测值57%,阴性预测值70.6%,假阳性率60.7%,假阴性率16.9%;表明检测血清CA125对鉴别卵巢肿瘤的良恶性有一定的准确性。但CA125水平在排卵期及子宫内膜异位症、子宫肌瘤等妇科良性疾病以及非卵巢癌的恶性肿瘤(如肺癌、胃癌、肝癌等)中也升高,会出现假阳性结果,这大大限制了CA125在临床中的广泛应用。有研究表明,CA125水平还受到患者个体诸多因素的影响,因此,CA125的界值应该为不同患者亚组分层以降低假阳性率。此外,CA125在早期卵巢癌的表达率不高,只有不到50%的Ⅰ期卵巢癌患者CA125升高。如果与其他肿瘤标志物或检测方法联合应用将提高肿瘤的检测率。另有研究表明,将血清CA125检测值代入一项卵巢癌危险度计算公式(the risk of ovarian cancer algorithm,ROCA)中进行运算,结果显示,在一般人群中其筛查的阳性预测值和敏感度均较单一CA125检测值提高。虽然应用CA125诊断卵巢癌存在一定的局限性,但其仍是目前筛查早期卵巢癌的主要血清标志物,且常作为评价新发现肿瘤标志物效价的参照物。
文献报道对95例胰腺癌患者和其他恶性肿瘤、胰腺炎等良性疾病和健康志愿者联合检测AFP,CEA,CA50,CA153,CA19-9,CA24,CA724,CA125和CA242等8种血清肿瘤标志物,结果发现只有CA19-9,CA242,CA50及CA125等4种肿瘤标志物在胰腺癌组显著升高(P＜0.01),其中以CA19-9的灵敏度和特异性最高,分别为82.6%和81.3%,其次为CA242(分别为81.1%和76.7%),再次为CA50(80.4%和72.7%)和CA125(62.0%和74.8%)。若采用平行试验联合检测法即4项指标中任何一项≥临界值即为阳性,可以提高检测的敏感性(90.2%)和阴性检测值(88.9%),但特异性和阳性预测值下降;相反如采用系列试验,即4项指标全部≥临界值才算阳性,则提高了检测的特异性(93.5%)和阳性预测值(83.3%),但敏感性和阴性预测值降低。因此,联合检测肿瘤标志物,再结合影像学检查,可增加敏感性和特异性,提高早期诊断胰腺癌的发现率,减少漏诊。
2.CA19-9 是最有价值且应用最广的肿瘤相关抗原,被称为胰腺癌诊断的“黄金标志物”,有研究表明,CA19-9的水平与肿瘤体积大小呈正相关性,同时随肿瘤的浸润和转移而呈进行性上升,因此低水平者手术切除的可能性较大,肿瘤切除后CA19-9明显下降至正常者预后较好。
胃癌时血清CEA,CA125,CA19-9及CA50等肿瘤相关抗原可升高,阳性率约为60%,但敏感性及特异性均不强。(大)肠癌时以上标志物阳性率、敏感性特异性不强。
另外,肝、胆、胰良性疾病,如肝硬化、腹水、胆汁淤积和胰腺炎患者中,以及其他良性肿瘤、子宫内膜异位症和早孕时,CA19-9,CA50及CA125也可升高。
3.关于胆汁淤积(阻塞性黄疸) 胆红素是代谢产物,在体内并无生理意义,但其升高则是某些疾病的反映。当血中胆红素在17.1μmol/L(1.0mg/dl)以上,皮肤未见黄染者,称为隐性黄疸。当巩膜与皮肤出现黄染时,则称显性黄疸;如果血中只有胆红素升高,而胆酸正常,称为高胆红素血症,如溶血性黄疸;如果血中胆红素正常,而胆酸升高,称为胆汁淤滞,如妊娠性黄疸的早期;如果两者皆升高,称为胆汁淤滞性黄疸。未结合胆红素为脂溶性,可以透过神经细胞膜而引起胆红素脑病。新生儿ABO血型不合而产生溶血,如果血中未结合胆红素在342μmol/L(20mg/dl)以上,即可发生胆红素脑病。
胆汁淤积是指肝细胞排泄胆汁功能障碍、胆汁分泌减少或胆汁流出障碍(胆管梗阻),而使胆汁到达十二指肠流量减少,此时胆汁反流入血。胆汁在血中潴留,其成分包括胆汁酸、胆红素、胆固醇、ALP同工酶及脂蛋白等。胆汁淤积症一般以肝门为界限分为肝内和肝外胆汁淤积两大类。病理上肝内胆汁淤积以小叶中央周围胆汁淤积明显,肝外胆汁淤积时,胆汁淤积现象可在叶间胆管见到,肝实质内有胆汁漏出。电镜下有毛细胆管扩张,其内有胆红素管型。临床上特征为黄疸、瘙痒、黄瘤以及消化道症状。
(1)肝内胆汁淤积症(肝内阻塞性黄疸):肝内胆汁淤积症(肝内阻塞黄疸)的发生是因肝内毛细胆管或小胆管发生阻塞而引起胆汁淤积,其阻塞上方胆管内压力不断增高,胆管扩张,最终导致毛细胆管破裂,胆汁中的胆红素反流入血而出现黄疸。胆汁淤积症时肝细胞多不发生坏死,主要是结合胆红素升高,皮肤多呈暗绿色或绿褐色,患者粪中无胆汁,大便呈灰白色。皮肤瘙痒可以是胆汁淤积的主要或唯一症状,其发生是由于胆汁酸浓度增高,刺激皮肤感觉神经末梢所致,瘙痒的程度与血红素增高可不平行。持续性瘙痒为其临床重要特征,精神刺激及感染可使瘙痒加重。一般肝内胆汁淤积性黄疸比肝外完全阻塞性黄疸为轻,皮肤瘙痒可不如后者严重,皮肤瘙痒可与黄疸同时存在或单独存在,亦可在黄疸后几个月内出现。
黄瘤:皮肤脂质沉着形成黄瘤,发生率根据病因而不同。如原发性胆汁性肝硬化50%病例发生黄瘤斑,其发生与血脂特别是胆固醇水平增高有关,它是胆汁淤积长期持续与严重程度的表现,当胆固醇持续升高达20.8mmol/L,时间持续3个月以上即有可能在皮肤形成黄瘤。好发在眼内眦或手掌皱襞处,也常发生在腕、肘、踝、臂部及会阴等处,可呈多个结节隆起,即黄瘤斑。胆汁淤积发生缓解或晚期有肝衰竭发生,此时血脂及胆固醇合成减少,其瘤则可缩小甚至消失。
吸收不良的症状:由于胆盐减少或缺乏使小肠吸收发生障碍,这是因为胆汁淤积时肠内缺乏胆汁酸,致使脂肪乳化及吸收发生障碍,从而导致一系列的代谢障碍,引起各种临床症状。腹泻为最常见的早期症状之一,呈间歇性或轻度大便增加,严重胆盐减少或缺乏可发生脂肪泻,大便量多,不成形,为淡棕或黄色,恶臭,表面有油腻状光泽。由于食物内营养成分吸收障碍,体重明显减轻,蛋白质吸收不良,出现低蛋白血症和全身水肿。胆汁淤积多年后,由于细胞的损害,患者可出现肝门静脉高压、腹水、低蛋白血症、水肿、食管静脉曲张等。
胆汁淤积症主要是鉴别肝内胆汁淤积与肝外胆汁淤积,二者的鉴别主要从临床表现、生化改变、组织学及超声显像诊断等方面进行。其中特别注意以下特征:肝外梗阻时肝体积增大,慢性肝外梗阻黄疸明显,而肝内阻塞急性者黄疸明显,超声显像表现为胆囊、胆管扩张者为肝外梗阻,而肝内梗阻者胆囊不大;黄疸伴有瘙痒者是胆汁淤积的特征性表现,而肝细胞性黄疸则无瘙痒,肝内胆汁淤积黄疸发生轻微,而肝细胞性黄疸则发生快,恢复时黄疸消失缓慢,灰白色粪便是胆汁淤积黄疸的表现,肝细胞性黄疸则无。ALT及AST在肝内胆汁淤积者＜100U,而肝细胞性黄疸多＞100U。
(2)肝外胆汁淤积症(肝外阻塞性黄疸):肝外胆汁淤积症与肝内胆汁淤积症的临床表现基本相同,其主要表现为黄疸、黄瘤、瘙痒、吸收不良、出血倾向及肝大等,因此,二者常很难区别。但肝外胆汁淤积症的多数病因是肝外胆管的结石、炎症及狭窄所致,故临床上常出现右上腹疼痛、发热与寒战、肝大等。肝外胆汁淤积症其非结合型胆红素仍被肝细胞所摄取,并与葡萄糖醛酸结合,但结合型胆红素不能按正常速度排出,致使胆道内压力逐渐升高,而发生胆汁反流入血,其途径有3种:①肝细胞不再将结合胆红素分泌至毛细胆管内,反而进入血窦或淋巴间隙内;②过高的毛细胆管内压使相邻的两个肝细胞分离,毛细胆管与淋巴直接相通;③小胆管因内压增高,使胆汁渗入汇管区结缔组织中经淋巴管吸收入血,此时血中增加的胆红素主要是结合型胆红素,可高达427～510μmol/L,由于结合型胆红素是水溶性的,可经尿液排出,形成胆红素尿,尿色如浓茶,此时患者出现皮肤瘙痒,大便颜色灰白,其皮肤瘙痒症状一般比肝内胆汁淤积症明显。实验室表现为在炎症或胆石引起梗阻性黄疸者中性粒细胞常明显升高,血细胞沉降率加快,十二指肠引流液及血细菌培养多为阳性(尤其是革兰阴性杆菌),由癌症引起者多有贫血发生。血清丙氨酸氨基转移酶一般会升高,如果同时伴有胆管炎症,如化脓性胆管炎时,ALT常可＞400U,长期不恢复者则提示有肝细胞受累的可能。血清ALT明显升高,且较肝内胆汁淤积症明显,是因为肝外胆道阻塞时酶的排泄受阻而反流入血所致。其增高程度与阻塞和持续时间成正比。癌肿患者所致常为完全性阻塞,多数患者ALP明显增高,特别是有癌肿所致者γ-GT明显增高,同时5′-NT及LAP亦可明显增高。
大的胆管发生梗阻可使肝内的瘤体静压升高,对肝组织的灌注产生不利影响,肝内胆汁淤积可以导致炎症反应,开始时为炎性渗出,其后因胆小管周围胶原纤维沉积而产生肝内纤维化,在肝窦血流受到影响时,则出现肝门静脉高压症,进而使肝细胞受到严重破坏而影响肝功能。肝门静脉血液的质和量是维持肝细胞质量的重要因素,当营养不良时可发生肝叶或肝段萎缩。正常胆道是无菌的,在梗阻发生后大约有1/3病例的胆汁中可培养出细菌,常见为大肠埃希菌和粪链球菌,早期时,厌氧菌感染较为少见。
肝外胆汁淤积症是一种常见的临床疾病,国内一组224例梗阻性黄疸患者,其中男性139例,女性85例,就诊时平均年龄为61.3岁。除6例患者病因性质不明外,其他患者的病因均得以确定,其中恶性疾病患者为137例(61.2%),良性疾病为81例(36.2%)。统计结果显示:①胰胆系恶性肿瘤和胆管结石仍是导致梗阻性黄疸的主要原因,原发性胆管癌所占比例有明显增加;②黄疸重、体重减轻以及相对不明显腹痛和发热是恶性梗阻性黄疸的特征;③肿瘤标志物,特别是CA19-9的检测在良恶性疾病的鉴别上起重要作用,但当胆道疾病合并胆汁淤积时CA19-9诊断特异性较低(39.1%);④磁共振胆胰管造影(MRCP)和内镜逆行胰胆管造影(ERCP)检查准确性高,分别为92.9%和94.1%,两者相比无差异性(P＞0.05),但ERCP可同时发挥诊断和治疗双重作用;⑤手术和介入是目前梗阻性黄疸的主要治疗手段。
(3)阻塞性黄疸的鉴别诊断要点见第33例附表1。
第33例附表1 阻塞性黄疸的鉴别要点
4.关于慢性胰腺炎(chronic pancreatis) 慢性胰腺炎是各种病因引起胰腺实质和胰管慢性进行性炎症。多发生在中年男性,有1/3～2/3是急性胰腺炎反复发作的结果,也可无明显急性胰腺炎病史。炎症不断引起胰腺实质的破坏,使胰腺内产生广泛进行性纤维组织增生,正常胰腺小叶结构消失,整个胰腺变小变硬,被膜增厚(胰腺腺泡组织逐渐被纤维组织进行性代替)。重量减轻或有钙化形成,胰岛组织相对得以保全,致使胰腺外分泌功能减退,胰腺表面呈结节状,并与邻近器官粘连,亦可仅累及部分胰腺(胰头部多见)或并发假性胰腺囊肿、病变发展使胰腺导管僵硬,一处或多处狭窄或扩张,引流不畅越来越重,更易引起反复发作。超声可以发现慢性胰腺炎患者胰腺形态大小的改变,胰腺可呈弥漫性肿大(尤其为急性发作期)或局部局限肿大,需与胰腺癌鉴别,亦可见胰腺萎缩,是由胰腺组织广泛纤维化的结果。胰腺内部回声多为不均匀增强,并可见钙化形成,胰腺边缘不完整、不清晰,有时与周围组织界限不易分清,胰管呈囊状,亦可狭窄,胰管内可见结石。慢性胰腺炎可合并假性囊肿形成。多位于胰体、尾部及周围区域。胰腺钙化、结石及假性囊肿形成是诊断慢性胰腺炎的重要依据。黄疸发生率在国外多见,可能与伴发胆道疾病较多有关,约有20%慢性胰腺炎患者可发生肝外胆道梗阻,部分轻型慢性胰腺炎超声无异常发现,诊断需结合临床。局限性胰腺炎肿块有时与胰腺肿瘤不好区别,有时亦引起胆总管扩张(黄疸)和胰管扩张(胆总管、胰管双扩张)。超声导向细针穿刺活检有助于诊断。
超声显像图像见第33例附图1～3。
第33例附图1 胆囊增大
第33例附图2 脾大
第33例附图3 胆总管扩张(轻度)梗阻性黄疸,胆汁淤积为CA125升高原因
(富 玮)
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