患者女性,14岁,渐进性全身水肿,腹胀、双下肢膝关节疼痛1年。患者1年前出现面部腹胀,双下肢膝关节疼痛,行走无力,腹膨隆,夜晚视物不清,在当地医院诊断为肝硬化腹水,其后有出现烦躁不安、易怒,步态不稳,血尿。1个月前发生言语不清,白天视物不清。患者为足月顺产第二胎,分娩过程顺利,无脑部损伤史,无胆红素脑病史及肝炎病史。否认患脑炎、脑脊髓膜炎、腮腺炎及脑外伤史,无一氧化碳及化学药物中毒史。患者出生后一般情况良好,但上小学后逐渐沉默寡言,记忆力下降,平日常有鼻出血,父母非近亲结婚,其姐2年前死于“肝硬化”。
查体:体温36.8℃,脉搏72/min,血压110/70mm Hg,发育正常,营养中等,精神差,反应迟钝,计算力差,皮肤黧黑,中度黄染左面部有一蜘蛛痣,有肝掌,表浅淋巴结不大,眼睑不肿,眼角膜K-F环阳性,巩膜中度黄染,口鼻无分泌物,鼻孔内有血迹,咽不充血,扁桃体不肿大,腮腺不肿大。腹部膨隆呈蛙状腹,腹水征(＋),肝、脾触诊不满意,颜面四肢可凹陷性水肿。神志恍惚、烦躁不安。双上肢肌张力略增高,双下肢肌张力降低,双侧膝腱反射亢进,左踝阵挛(＋)。
实验室检查:天门冬氨酸转氨酶260U/L(正常为0～35U/L),丙氨酸转氨酶314U/L(正常为0～35U/L),γ-谷氨酰转移酶(GGT)74U/L,碱性磷酸酶(AKP)128U/L。总胆红素46.2μmol/L(2.7mg/dl)[正常为5.1～17.1μmol/L(0.3～1.0mg/dl)],清蛋白2.4g/L(正常为35～55g/L)。HBs Ag(－),HBs Ab(－),HBe Ag(－),HBe Ab(－),HBc Ab(＋),HCV Ab(－)。甲胎蛋白(AFP)＜10μg/L,癌胚抗原7.4μg/L,血氨130μmol/L。钾3.25mmol/L,钠140.6mmol/L,氯110.6mmol/L,钙2.21mmol/L。尿p H7.43,尿素氮6.9mmol/L,肌酐84μmol/L,血糖6.0mmol/L,总蛋白59.4g/L,清蛋白(A)22.2g/L,球蛋白(G)37.2g/L,A/G＝0.6。血细胞沉降率(血沉)18mm/h。抗结核抗体(－),PPD(－)。腹水常规浅黄色,Rivalta试验(－),比重1.015,白细胞0.03×109/L(30个/mm3)。腹水总蛋白36.4g/L,腹水涂片未见抗酸杆菌及瘤细胞,腹水培养无细菌生长,腹水结核杆菌PCR检测(－),尿乳糜试验(－)。
胸片检查:右胸腔少量积液。
上消化道钡剂造影检查:胃底、食管中下段静脉曲张。
胃镜检查:中度食管静脉曲张,中度红斑性胃窦炎。
超声显像检查:肝硬化,肝左叶增大,尾叶明显增大,腹水,脾大,肝门静脉高压。
【讨论】 肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration)又称“Wilson”病,是一种家族性常染色体隐性遗传的酮代谢障碍所引起的肝硬化和脑变性疾病。病变主要在肝和脑豆状核。由于铜盐沉积于各脏器的程度不同,本病各种症状也复杂多变,如大量铜盐沉积于大脑基底节,发生锥体外系症状,沉积于肝往往导致肝细胞坏死和肝硬化。沉积于肾常有急性或慢性肾炎的表现,因近端肾小管被铜盐沉积常可出现氨基酸尿及尿酸盐、磷酸盐尿,尿钙增加可引起骨关节酸痛,甚至关节肿胀而误诊为关节炎。铜盐沉积于角膜缘,则形成有诊断意义的角膜色素环(K-F环)。因此被误诊、漏诊和延误治疗的病例在临床并不少见,国内一组272例肝豆状核变性的患者,其中有120例(44.1%)曾分别在内、儿、神经及精神科被误诊。
本病为常染色体显性遗传病,其基因定位于13q14.3。其cDNA序列至少包括162bp的5’非翻译区;439bp的蛋白质编码区;2084bp的3’非翻译区,包含21个外显子和一个内含子,因此本病基因跨度＞80kb。目前发病机制仍不清楚。一种异常的金属硫蛋白广泛存在于肝、肾、脑组织内。细胞质内的这种蛋白与铜离子大量结合,在肝内妨碍铜通过溶酶体排出肝细胞,进入胆汁,同时干扰肝内铜转运给原铜蓝蛋白。调控基因的突变,导致不能结合铜蓝蛋白。神经系统主要病理变化在豆状核、尾核,大脑皮质亦常可累及。角膜后缘弹力层切片镜检查可见有金黄色铜颗粒。
本病多在儿童、青少年或青年起病,同胞中常有同病患者。常为隐匿起病,病程进展缓慢。可有过量的游离铜沉积于组织和经尿排出。大量铜盐主要沉积于肝、脑、肾和骨骼中,引起肝、脑、肾等组织的损害。以肝为首发表现者,可有急性或慢性肝炎、肝脾大、肝硬化、肝功能亢进(血小板减少、出血等)。但在儿童中也可无症状,仅有血清转氨酶升高。
在脑内、基底节沉积后,出现明显运动障碍、一侧或双侧上肢粗大震颤。还可有动作缓慢、肌强直、肌紧张不全、构音和吞咽困难、唾液外流、面部表情少而僵硬,面部皮肤色素沉着而暗黑。
角膜后缘弹力层内的沉积导致特征性的色素环(Kayser-Fleischer,K-F环),即角膜边缘与巩膜交界处常有金黄色或绿褐色环,是本病的重要特征。
绝大部分患者有精神症状,性格改变、好攻击、躁狂、抑郁、妄想、幻觉等。脑内和基底节损害患者,多数病人虽有肝硬化存在,却无肝损害的临床表现。个别患者可发生黄疸、腹水和食管静脉曲张等症状。因肾损害可出现氨基酸尿、高钙尿、肾性糖尿等,造成肾小管酸中毒。骨质疏松可引起多发性骨折。实验室检查的特征性改变为日尿排铜量增多,血清铜蓝蛋白降低和肝组织铜含量异常增高。
儿童至青年期出现强直-运动减少为主的运动障碍和(或)精神症状、角膜K-F环阳性、部分有阳性家族史则诊断明确。若为40岁以下起病原因不明的慢性活动性肝病、肝硬化、溶血性贫血患者或有肝豆状核变性的亲属,均应考虑本病。若发现K-F环、血清铜蓝蛋白降低和日尿排铜量增高,诊断可以肯定,但需与其他原因的肝硬化鉴别。
肝豆状核变性合并肝硬化的超声显像表现与一般肝硬化无明显差别。小儿和青年时期发生肝硬化,特别是无肝炎病史及乙型肝炎、丙型肝炎病毒指标阴性者,应高度警惕本病的发生。
超声显像图像见第51例附图1～2。
第51例附图1 肝豆状核变性合并肝硬化
第51例附图2 肝豆状核变性合并肝硬化,本图示脾大
(富 玮)
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