肝病领域的新挑战

自20世纪50年代从病理学的角度提出脂肪肝以来,对脂肪肝的研究产生许多新的观点。20世纪60年代认为脂肪肝的病因主要是以恶性营养不良为代表的营养缺乏。20世纪80年代以后,认为营养过剩型肥胖、酗酒、糖尿病和药物肝损害是脂肪肝的重要病因,但仍有20%的脂肪肝病因不明。近年来发现,脂肪肝成为许多胃肠疾病和慢性肝病的一过性改变。大多数脂肪肝预后良好,但仍有部分特别是伴有炎症的脂肪肝可能继续发展为肝纤维化和肝硬化,其原因不明。加强脂肪肝的临床流行病学研究是防治脂肪肝的重要战略步骤。脂肪肝的发病与年龄、性别、血脂、血糖、血压及肥胖等密切相关。嗜酒、高脂、高蛋白饮食、临睡前加餐、睡眠过多等均是脂肪肝的相关危险因素。可以预见,随着人们生活方式的转变,老龄化人口的增加,脂肪肝及其相关疾病的患病率将有增无减。对于脂肪肝的临床诊断,影像学(特别是B超)可能是有效手段之一。最近国外报道,与组织学检测相比较,B超检查的阳性预测值为67%,若脂肪变越明显,其阳性值还要高。Mathiesen等报道了北欧150例不明原因转氨酶轻至中度增高的无症状患者中,其中经肝活检证实有60例(占40%)患者为脂肪肝(图2-3)。

图2-3 脂肪肝离体照片

尽管肝活检是诊断脂肪肝的“金标准”,但是单纯性脂肪肝如继发于肥胖可不必做肝活检。目前尚缺乏特异性、敏感性和准确性高的脂肪肝生化指标。自1980年Ludwig提出非酒精性脂肪肝炎(NASH)的术语后,NASH的研究逐渐受重视。由于高达40%的NASH病因不明,且NASH的病程常呈隐匿性,一旦发现,其伴随的炎症、坏死及纤维化已不同程度地存在。已知酒精性肝病(ALD)的发病机制与遗传、环境、激素、脂质代谢异常、氧应激、免疫反应、肝筛改变等因素有关。NASH与ALD有相似的病理学改变,两者至少可能有两条共同的发病机制。一是氧应激/脂质过氧化,两者均可诱导肝细胞色素P450ⅡE1(CYPⅡE1)的表达,从而产生自由基导致脂质过氧化的损害反应。二是内毒素介导的细胞因子的损害。脂肪肝可直接发展为肝纤维化,也可通过炎症发展为肝纤维化。部分肝纤维化也可出现在脂肪变消失以后。实验证实,脂肪肝纤维化与其他慢性肝病纤维化有共同的发病机制,肝星状细胞在其中起着主要作用。乙醇、乙醛、脂质、脂肪酸均可直接激活肝星状细胞,还可通过刺激库普弗(Kupffer)细胞而介导肝星状细胞的激活,NASH可能有其自身的发病特点,对NASH的发病机制仍有待进一步的研究。

脂肪肝的防治最重要的是找出病因并祛除之。酗酒者要戒酒,肥胖患者要进行适量的运动以逐步减轻体重。但在短时间内使体重骤减则有可能促进肝细胞的坏死。治疗糖尿病、脂质代谢紊乱和避免肝毒性药物等病因治疗,大多数脂肪肝患者可以逆转。药物治疗主要是提高机体的抗氧化能力如抗氧化剂、抑制脂肪酸的β-氧化、抑制CYPⅡE1激活、抗细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF-α)和可溶性受体、保护肝细胞腺苷三磷酸(ATP)储存以及使用抗内毒素药等。然而,对一些NASH患者的危险因素知之不多,因此,以上治疗药物作用尚难肯定,特别是目前尚缺乏疗效判断的相应指标,亟待加强这方面的研究。