脂肪肝伴有低密度脂蛋白高

脂肪肝是指脂肪在肝细胞内的异常沉积,大多数脂肪肝肝细胞内主要含有的脂肪分子为三酰甘油(TG),脂肪分子呈滴状或球状,占细胞总重量的40%～50%,形成特异性的“印戒细胞”。引起脂肪肝的原因很多,大致可分为代谢性和病毒感染。代谢性以酒精性脂肪肝多见,病毒感染以丙型肝炎病毒(HCV)感染为多见。除此之外,近来又新定义了一种非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。酒精性脂肪肝的机制目前较为清楚,本文着重探讨NAFLD和病毒性感染后脂肪肝的机制。

(一)非酒精性脂肪肝病机制

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)被认为是肝脏非酒精性脂肪变向隐源性肝硬化移行过程中的一个中间阶段,是NAFLD具有临床表现的阶段。经过肝脏活检证实,50%的NASH患者肝脏内有纤维化表现,10%的隐源性肝硬化为NASH所致。NASH的病理机制并未完全明了,1998年Day等提出的“二次打击”学说在目前学术界较为流行。第一次打击是肝脏内脂肪的积聚,尤其是脂肪酸和三酰甘油。肝脏脂肪的动态平衡被破坏,游离脂肪酸(FFA)被不断地运送到肝脏内,而肝脏对脂肪酸的β氧化能力下降,同时伴有合成或分泌极低密度脂蛋白(VLDL)的能力下降。胰岛素信号传导的改变和脂肪代谢的失衡是脂肪肝形成的主要启动因素,多数学者认为胰岛素抵抗与肝脂肪动态平衡之间存在密切的关系。胰岛素抵抗在NASH患者群中占较高的比率,试验证明胰岛素抵抗可导致脂蛋白脂肪酶基因的过度表达,进而在肝脏内产生更多的FFA。严重的胰岛素抵抗既是慢性高脂血症的原因,也可能是高脂血症的结果,这种情况将使NAFLD病情不断发展。提高的胰岛素水平分别作用于脂肪细胞,脂肪细胞接受胰岛素的信号后,加强对脂肪的分解,导致大量的FFA被运送到肝细胞中。而在肝细胞中,在高胰岛素血症刺激下将大量合成脂肪酸,而且抑制脂肪酸的氧化分解。

此外,升高的胰岛素将增加载脂蛋白apoB100的分解,apoB100是极低密度脂蛋白的组分之一,其功效是将三酰甘油移出肝脏,apoB100的缺乏将加重FFA在肝脏内的沉积。瘦素(leptin)是脂肪细胞分泌的一种激素,是调节能量平衡的重要因子,瘦素的缺乏将导致血中胰岛素水平的提高,同时可导致肝细胞内的脂肪酸的生成增加,这已在瘦素缺乏的小鼠体内得到了证实。在基因敲除瘦素受体的小鼠实验中,即便血清中瘦素水平升高,小鼠仍表现出胰岛素抵抗和脂肪肝形成。因此,胰岛素抵抗和瘦素抵抗是第一次打击的重要原因。第二次打击是脂肪变性向脂肪性肝炎转换时期,但其机制或过程尚不清楚。目前对该过程的理解是这样的:脂肪酸本身即可造成线粒体肿胀,减低酶的活性,从而对肝细胞产生直接毒性作用。脂肪酸进入线粒体中,或在胞质内形成微粒体、过氧化氢酶体,在肝细胞内形成反应氧化类体(ROS)脂肪酸可诱导P450酶-CYP2E1的产生,该酶是微粒体的重要组成部分。

ROS激活氧化还原反应敏感性激酶,进而激活IKKb,IKKb再诱导转录因子NF-κB的产生。NF-κB可提高细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-8(IL-8)的水平,这些因子起到两方面的作用,一方面可增加ROS的形成,另一方面可增加炎症细胞的浸润,诱发多形核粒细胞(PMN)的趋化,PMN又加强分泌TNF-α和IL-8,导致局部炎症细胞大量浸润,形成肝炎的基础。持续的氧化应激状态导致了线粒体功能的调整,NF-κB的激活同时可诱导部分抗氧化蛋白的表达,如锰超氧化物歧化酶(Mn-SOD)和线粒体的解偶联蛋白-2(UCP-2)等。这些因子可抑制氧化磷酸化过程,导致线粒体内的ATP合成减少,进而使得肝细胞坏死增加。细胞内ATP的减少也抑制了细胞周期素依赖性激酶(CDK)和细胞周期素依赖性激酶抑制因子的功能,这些综合作用将导致受损肝细胞的再生功能下降,影响了细胞的修复。NASH在肝细胞长期氧化应激情况下,导致肝细胞坏死增加,炎症细胞浸润和肝细胞再生的减少。

(二)病毒性感染导致的脂肪肝机制

患者感染丙型肝炎病毒(HCV)后,肝脏易发生脂肪变性。脂肪变性、胆道损害与淋巴灶形成是HCV感染的三大病理表现。研究发现高达50%～72%的HCV感染者出现脂肪肝,是HCV感染的特征性表现。目前关于HCV相关性脂肪肝的机制还不明了。有研究证明HCV负链RNA滴度与脂肪肝的严重程度有关,Adinolfi等证明脂肪肝的发生与HCV基因型有关,其中HCV 3型导致脂肪肝的概率是其他基因型的10倍。他们的研究结论提示HCV核心蛋白与肝脏的脂肪变有密切关系。日本学者将HCV核心蛋白基因转入小鼠受精卵细胞,建立了转基因小鼠品系,观察了脂肪肝形成。初步结果表明转基因小鼠血清中三酰甘油、胆固醇的浓度不高于正常小鼠,提出HCV核心蛋白可能与载脂蛋白结合,进而影响脂类代谢,导致脂肪肝的形成。但也有转入HCV核心蛋白基因的小鼠未表现为脂肪肝。Ong等观察到脂肪变重的患者,其组织学变化提示纤维化的情况也相应增高,提出HCV感染后的脂肪化是与脂肪代谢有关,并可激活卫星细胞,造成纤维化组织形成。他们还观察到脂肪肝与病毒血症密切相关,提示病毒的复制程度可加重肝脏的脂肪化。

有学者认为HCV核心蛋白可在宿主细胞的线粒体中表达,阻挠了脂肪氧化,导致了脂肪沉积。Moriya等应用酵母杂交法和免疫荧光共聚焦显微镜法证实了HCV核心蛋白与apo AⅡ可以结合,由于apo AⅡ是高密度脂蛋白的成分之一,由此推断HCV病毒蛋白可扰乱脂蛋白的合成与分泌,导致脂肪在肝细胞中沉积。Barrett等还应用HCV核心蛋白的转基因小鼠进一步研究了核心蛋白在脂肪肝形成过程中的作用。既往的研究多数认为病毒相关性脂肪肝主要原因是肝细胞的全面损伤导致功能失常造成的,而Perlemuter等证实HCV核心蛋白转基因小鼠肝脏apoB蛋白的合成下降,极低密度脂蛋白的组装能力下降,使得三酰甘油分泌减少,大大减少了微粒体三酰甘油转运蛋白(MTP)活性,导致了三酰甘油在肝细胞内的沉积。MTP在肝脏脂肪转运过程中起到承上启下的作用,HCV核心蛋白并不抑制MTP的表达,但抑制MTP与三酰甘油的结合,因而干扰了极低密度脂蛋白的形成。进一步的研究将HCV核心蛋白基因和apoⅡ基因同时进行转基因处理,小鼠同时表达HCV核心蛋白和apoⅡ,由于HCV核心蛋白与apoⅡ相结合,因此HCV核心蛋白对MTP与三酰甘油的结合无影响,而HCV核心蛋白和apoⅡ的结合可导致HCV病毒颗粒的分泌。

近来的研究表明HCV可与β载脂蛋白结合,包括低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白,有学者认为LDL受体(LDL-R)可能辅助介导HCV侵入肝细胞,HCV核心蛋白可以抑制极低密度脂蛋白的分泌,从而造成低β载脂蛋白血症,其后果是脂肪在肝细胞中沉积。但关于HCV各病毒组分与载脂蛋白的关系尚不清楚。去除了饮酒、糖尿病、药物等影响因素外,目前有充分的证据表明脂肪肝与HCV感染密切相关。目前尚不清楚脂肪肝是HCV作用的直接结果,或者是宿主因素的间接作用结果,也许是两者相互作用的结果。因此应当加强HCV病毒蛋白与脂肪代谢相关酶类关系的研究,尤其是应当重视与脂肪肝形成关键酶的研究,力争在HCV感染后导致的脂肪肝的形成机制上有所突破。初步的研究提示HCV导致脂肪肝的机制可能还有其他的通路,进一步的研究正在进行之中。