脂肪肝肝脏纤维化

脂肪肝是三酰甘油的合成和分泌两者之间不平衡所致。造成这种不平衡的原因既有肝脏本身合成代谢不平衡,也有肝脏以外其他疾病引起的。脂肪肝为可逆性病变,只要能针对性地消除病因和纠正原发病,一般是可恢复正常的。脂肪肝的分类和病因有密切的关系,根据病因的不同,可以分为以下几种。

(一)营养失调性脂肪肝

肝脏在维持脂质代谢动态平衡方面起重要作用。正常肝脏脂质含量为肝湿重的3%～5%,如含量持续在5%～10%以上时,则为脂肪肝。正常肝脏脂质组成约3/4为磷脂,1/4为三酰甘油(TG)。脂肪肝主要为三酰甘油沉积,而磷脂则相对减少。脂肪肝的病因很多,营养失调在其发病学上占有一定地位,其他病因(如肥胖、酒精性)或多或少地与营养失调有一定联系,营养过剩或缺乏均能引起脂肪肝。过去是以营养不良性脂肪肝为主,即由于蛋白质摄入不足,糖类摄入过量,造成肝脏蛋白质合成障碍,从而引起营养缺乏性脂肪肝。因长期厌食、节食、偏食、素食、吸收不良综合征及胃肠旁路手术等原因,造成低蛋白血症,同时造成胆碱、氨基酸缺乏。此类患者因热量不足、缺乏营养而消瘦,机体就会动用组织中的脂肪,但又不能在肝脏内正常转化脂肪,所以发生脂肪在肝内堆积而造成脂肪肝。这是典型的瘦人得的脂肪肝。而如今形成脂肪肝的主要原因是营养过剩,人体摄入过量的动物脂肪、植物油、蛋白质类食物及淀粉在体内通过生化反应均可转化为脂肪储存起来,这就是肥胖症和营养性脂肪肝形成的基本原因。

据多家医院统计,目前健康体检各项目中脂肪肝的检出率最高,平均占受检人群的近一半,发生率较5年前增加了近50倍,而且患者越来越年轻化。脂肪肝增多的原因主要是营养过剩,肥胖者和高脂血症同步增长,脂肪肝的发生也随之增多。大量饮酒也是导致脂肪肝增多的一个重要原因。糖尿病病人大多伴有脂肪肝。目前盛行减肥,但专家特别指出,过度饥饿会造成肝脏代谢障碍,导致脂肪大量堆积在肝部,也极易诱发脂肪肝。

无论是什么病因形成的脂肪肝,部分病人可发展为脂肪性肝炎和肝纤维化,甚至导致肝硬化及相关并发症。因此,必须对脂肪肝进行及早有效防治。但首先必须有一个系统的认识,让我们先从基础的知识说起吧。

1.肝脏在脂质代谢动态平衡中的作用 人体每日从膳食中摄入的脂质,95%为三酰甘油,即外源性脂肪,其余为磷脂及胆固醇(酯)。脂质在小肠腔内经胆盐乳化、胰脂酶水解,生成游离脂酸(FA)、β-单酰甘油、溶血卵磷脂及胆固醇,并形成混合微胶粒,在抵达小肠黏膜细胞后,已消化的脂质分解产物被吸收,并在内质网重新合成三酰甘油及磷脂等,在细胞内载脂蛋白作用下,装配成乳糜微粒(CM),借此分泌至淋巴,进而转运至血液循环。乳糜微粒是外源性脂肪,由肠黏膜细胞转运至血液循环的一种运载形式。肝脏主要参与内源性脂肪的合成与转运。肝细胞主要摄取来自血液中的游离脂肪酸,也摄取来自肝门静脉血中乳糜微粒残余颗粒水解生成的游离脂肪酸,还摄取血中糖代谢的三碳化合物转化的游离脂肪酸。这些游离脂肪酸在肝内经以下环节进行代谢:①经β氧化以满足自身能量代谢的需要;②在肝细胞滑面内质网(SER)酯化生成三酰甘油、磷脂及胆固醇酯,故肝脏亦为内源性脂肪合成的重要场所;③肝脏虽能合成脂肪,但并不能储存脂肪,已合成者必须适时地转运至体循环。为此,在粗面内质网(RER)利用某些氨基酸合成脂蛋白(apoprotein,apo),特别是apoB,它属于载脂蛋白,即脂蛋白中的蛋白部分。脂质不溶于水,必须以可溶性形式才能在血液中转运,这种可溶性形式即脂蛋白。它是在SERRER的连接处,由apoB与脂质共同装配形成的,即极低密度脂蛋白(VLDL)前体,经高尔基复合体形成极低密度脂蛋白微粒,以泡囊形式分泌至血循环,与乳糜微粒的代谢一样,亦由外周组织摄取、利用与储存。如果说乳糜微粒是外源性脂肪的一种转运形式,那么,极低密度脂蛋白则是内源性脂肪的一种转运形式。外周组织脂肪的摄取、储存与动员,在餐后主要来自消化吸收的外源性脂肪,而在饥饿时则来自肝脏合成的内源性脂肪,可见肝脏在维持脂质代谢动态平衡方面所起的重要作用。根据其作用,营养失调性脂肪肝的发病环节,主要与游离脂肪酸的过度酯化或脂蛋白合成减少有关,以致三酰甘油合成及其转运之间发生不平衡,引起三酰甘油在肝内过度沉积。

2.营养失调性脂肪肝的病因

(1)营养不平衡:营养的摄入超过机体的需要(供需不平衡)或营养成分含量比例不平衡。①高脂。长期摄入高脂饮食,外源性脂肪吸收增加,导致高脂血症,肝脏摄取游离脂肪酸及其酯化作用增强,而apoB及磷脂合成相对减少,三酰甘油合成超过其转运,从而在肝内沉积。②高糖。长期摄入高糖饮食或输注糖液,而又缺少适当体力活动,摄入的糖在满足糖原合成后,其代谢生成的三碳化合物,由肝细胞摄取转化为游离脂肪酸,并酯化为大量三酰甘油沉积于肝内。

(2)营养不良、吸收不良或摄入不足:①吸收不良。多见于严重慢性炎性肠病,如溃疡性结肠炎、克罗恩病及小肠旁路术等,其脂肪肝的发病率为15%～54%。由于营养成分吸收不良,合成apoB及磷脂的成分缺乏,致脂蛋白生成不足,三酰甘油不能适时转运沉积于肝内。②慢性消耗性疾病。长期厌食,摄入的热量不能满足基础代谢的需要,糖皮质类固醇分泌增多,交感神经活动增强,储存脂肪动员增加,大量游离脂肪酸释放至血液中,并被肝脏摄取,酯化为三酰甘油,超过脂蛋白的转运能力沉积于肝内。③恶性营养缺乏病。多见于非洲儿童,由于食物中蛋白质长期摄入不足,合成apoB及磷脂所需的氨基酸严重缺乏,以致脂蛋白合成减少,加之总热量摄入亦不足,储存脂肪动员中,三酰甘油合成增强而转运减少。

3.营养失调性脂肪肝的发病机制 肝脏氧化游离脂肪酸的能力有一定限度,酯化游离脂肪酸的能力无限,合成脂蛋白的能力也有一定限度,故脂肪肝的发病机制,可以是游离脂肪酸氧化减少、游离脂肪酸酯化为三酰甘油大量增加、脂蛋白合成减少,或三者兼而有之。就营养失调性脂肪肝而言,主要与合成脂蛋白的apoB及磷脂的相对性或绝对性减少有关,兹分述如下。

(1)胆碱或甲基供体相对性或绝对性不足:血浆中磷脂主要来源于肝脏,亦由肝摄取代谢,磷脂的成分主要为卵磷脂,其次为脑磷脂。肝脏合成磷脂减少时,亦不能有效地合成脂蛋白。在磷脂的基本结构中。如果乙醇衍化的基团为胆碱,则构成磷脂酰胆碱即卵磷脂。如此基团为乙醇胺,则构成磷脂酰乙醇胺即脑磷脂。可见:①胆碱缺乏时,卵磷脂合成减少;②脑磷脂可通过甲基化(—CH 3)衍生为胆碱,丝氨酸脱羧基(—COOH)后再甲基化亦可形成胆碱。故缺乏甲基供体(如蛋氨酸,即甲硫氨酸)时,可影响胆碱进而影响磷脂及脂蛋白的合成。动物实验已表明,在饲料中加入乙醇胺或甲基供体的竞争物,或同时减少合成甲基所需的前体物质如叶酸、维生素B12等,均可致胆碱合成减少,诱发脂肪肝。

(2)必需脂酸相对性或绝对性不足:磷脂中的脂酸多为不饱和的多烯脂酸,机体自身不能合成,必须由食物中摄入,故称必需脂酸,如其摄入减少或吸收不良,则磷脂合成减少。胆固醇酯中的脂酸亦为多烯脂酸,故胆固醇可与磷脂竞争必需脂酸,长期进食高胆固醇膳食,如不相应增加必需脂酸供给,亦可导致磷脂合成减少及脂蛋白形成障碍。

(3)合成apoB的氨基酸相对性或绝对性不足:长期低蛋白饮食,氨基酸摄入不足或吸收不良,缺乏合成apoB所需的氨基酸,如精氨酸、苏氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等,以致肝RER合成apoB减少。apoB分子结构具有疏水性和亲水性基团,其非极性基团与疏水性较强的三酰甘油、胆固醇酯作用,构成脂蛋白的核心,其极性基团则作用于磷脂、胆固醇,构成脂蛋白的表层。可见apoB是连接脂质成分的枢纽,是构成脂蛋白的关键部分,由其所构成的脂蛋白,保证了三酰甘油转运的稳定性与可溶性。一旦apoB生成不足,必然引起脂蛋白的形成障碍,以及三酰甘油在肝内的沉积。这种情况最常见于引起营养不良的有关疾病。

4.营养失调性脂肪肝的临床表现与诊断 本病多有营养失调相关疾病的病史及其临床表现,如摄入营养过剩或不平衡,吸收不良综合征,慢性消耗性疾病等。轻症患者一般无临床表现,中、重度患者多呈慢性肝病非特异性症状,如乏力、食欲缺乏、恶心、腹胀、右下腹不适或疼痛等,重症患者可出现轻度黄疸、营养不良性水肿及多种维生素缺乏症。肝大呈轻、中度,边缘钝,质地中等。血清转氨酶(ALT、AST)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)及碱性磷酸酶(ALP)可呈轻、中度增高。重症患者血清总胆红素含量可超过正常值。营养失衡者常见高三酰甘油血症、高胆固醇血症及高脂酸血症。营养不良者常见低脂血症,主要为血浆磷脂含量减少,或伴低蛋白血症,染料排泄试验(IGG)异常。诊断宜根据病史、临床表现、实验室检查及影像学检查进行综合判断,B超和(或)CT检查对临床诊断有重要参考价值,在B超引导下肝穿刺活体组织学检查可资确诊。本病在纠正营养失调后,肝内沉积的脂肪可逐渐消退趋于正常。若同时伴有肝细胞炎症、坏死病变者,可发展至肝纤维化,进展至肝硬化者少见。

(二)药物性脂肪肝

1.引起药物性脂肪肝常见药物 某些无机或有机化合物如四氯化碳、氯仿、黄磷、半乳糖胺、放线菌素等中毒都可以引起脂肪肝,但发病机制各异。生长激素、肾上腺皮质激素、四环素、降脂药也可通过干扰脂蛋白的代谢而形成脂肪肝,有单个因素和联合因素。

2.药物性脂肪肝的发生机制 药物或化合物作用引起肝脏脂肪变性,与下列机制有关:①正常的脂肪代谢被干扰,使细胞合成脂质增加,如药物引起传输到肝脏的脂肪增多;②有些药物抑制极低密度脂蛋白在肝细胞内形成和分泌,因而使脂肪堆积在肝细胞中。总之,凡能使肝细胞脂质成分的合成和摄入增加,或释放和代谢减低的机制,均能使脂肪在肝细胞内堆积,甚至常为多种机制同时参与,协同促进脂肪变性的发生。

在肝细胞的形态上,药物性脂肪肝主要是大泡性脂肪肝,组织学所见为肝细胞内含单个、大的脂滴,将胞核挤向周边,肝细胞的外观如同脂肪细胞样,如皮质激素引起的脂肪肝则具有上述特征。其发病机制主要是与肝脏释放脂质的功能障碍有关。此外,如别嘌醇、氟烷、异烟肼和甲基多巴等引起的肝脏炎症也均可出现大泡性脂肪变性。尚有一种类型是脂肪以小滴状分散在整个细胞中,胞核仍位于细胞中央,细胞本身仍保持肝细胞的形态。此型常见于四环素、阿米庚酸、丙戊酸和苯基丙酸等所致的肝脏炎症。糖皮质激素、雌激素及一些抗心绞痛和抗心律失常药等所致脂肪肝,可在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的基础上发展为肝硬化。但通常程度较酒精性脂肪性肝炎轻,且发展较慢。

3.药物性脂肪肝的诊断与鉴别诊断

(1)临床表现和实验室检查:多有使用相关药物或接触化合物的历史,例如四环素长期口服或大量静脉注射,可有类似急性病毒性肝炎的症状,肝脏病理检查可见肝细胞有微滴脂肪浸润,范围较广,主要是三酰甘油。荧光检查显示四环素定位于线粒体。可能因抑制氧化磷酸化作用干扰脂蛋白合成,从而使三酰甘油从肝脏排出发生障碍。

肾上腺皮质激素所致的脂肪肝临床表现与肝脏脂肪浸润的程度有关,病人可以出现肝区胀痛、隐痛、乏力、食欲减退等消化道症状,程度不一。查体可发现肝大,表面光滑,且可脾大。8%的病人可见蜘蛛痣,重症患者可出现腹水及双下肢水肿。多数降脂药会引起转氨酶轻度升高及肝脏的脂肪变性。例如氯贝丁酯的动物实验表明大剂量时可引起肝细胞浊肿及脂变。又如二甲苯氧庚酸,是一种新型降脂药,长期服用可出现肝脂肪变性,其中非肥胖者约占50%。肝组织学可见小叶周边出现轻度至重度的脂肪变,小脂滴和大脂囊都可见到,严重者库普弗细胞内有脂质内含物。实验室检查有肝功能异常,常见的有谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)升高,γ-谷氨酸转肽酶(γ-GT)也可有不同程度升高,磺溴酞钠(BSP)滞留增加。

(2)影像学检查:对于脂肪肝的诊断有一定意义(参见第5章中的“二、脂肪肝的诊断”)。CT示肝密度普遍降低,MRI示T1、T 2时间延长,肝组织学检查为确诊方法,脂肪肝的影像学检查图像均为非特异性表现。对于影像学诊断有困难的病例确诊有赖于肝活体组织学检查,尤其是局限性脂肪肝,影像学检查及超声引导下的细针穿刺对脂肪肝与肝癌或转移瘤鉴别具有独特的优越性。

4.药物性脂肪肝的治疗

(1)祛除病因:在长期应用药物导致脂肪肝时,应注意定期检查血清ALT、AST、γ-GT及血脂。若上述结果均异常,则对预测脂肪肝较有价值。在病情允许情况下应及早停用有关药物至关重要。

(2)调整饮食:药物性脂肪肝多为高脂血症性脂肪肝,这类病人可单纯通过饮食疗法而获得痊愈。饮食以低糖、低脂肪、低胆固醇和高纤维素为主。尽量多食香菇、芹菜及山楂等以达到降血脂,减少肝脏脂肪沉积之目的。而对由于蛋白合成减少造成的脂肪肝则应以祛除病因为主。

(3)保肝降脂药物的应用:药物性脂肪肝的治疗重点在于停止使用有关药物,但对其已造成的肝脏脂肪变性及肝脏功能的损害则可采用一些保护肝细胞和纠正肝细胞脂肪代谢作用的药物,常用药物有如下几种。①前列腺素E(PGE)。PGE具有抑制单核-巨噬细胞活性、改善肝脏血流量、提高细胞内c AMP水平等作用。其中,肝细胞内c AMP的提高,可通过一系列酶促反应,抑制肝细胞合成胆固醇和中性脂肪,防止肝细胞脂肪浸润。实验研究显示,它可改善大鼠酒精性脂肪肝模型的肝线粒体功能,减轻四氯化碳中毒性脂肪肝和纤维化的程度,纠正肝细胞脂肪代谢紊乱。②肝得健。该药为大豆中提取的一种磷脂,主要成分是磷脂精、B族维生素及维生素E等,是目前临床应用疗效较为肯定的药物,但应用疗程常需3个月以上。由于它能主动地与肝细胞及细胞器膜结合成生物膜的一部分,从而增加膜的流动性和稳定性,起到保护肝细胞的作用。此外还可提高各种磷脂依赖性酶活性,促进肝内三酰甘油和胆固醇的氧化代谢。③马洛替酯。该药的主要药理作用是促进慢性肝病患者的蛋白质合成,借以纠正低蛋白血症。进一步研究显示,该药对酒精和四氯化碳引起的实验性肝脂肪变性、炎症活动和肝组织坏死有肯定的治疗效果。临床应用发现,它同时可改善慢性肝病患者肝功能和脂质代谢。临床观察尚无明显不良反应。

(三)酒精性肝病

所谓酒精性肝病是指长期大量饮酒而造成的肝损害。酒精性肝病可以分为酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝硬化,其最终都可导致肝硬化。

酒精性肝病的唯一预防方法是少饮酒。越是经济发达、物质生活水平高的国家,其国民饮酒量越大,这已是世界范围内的倾向。世界各发达国家对饮酒与肝损害之间关系的研究结果表明,乙醇类饮料的消费量与肝硬化发病率之间存在极为密切的关系。一项调查表明,每人每日饮酒(相当于乙醇的量)超过160g,饮酒史不足5年者,约3/4的人发生不同程度的肝损害,如果饮酒史达到15年以上,则半数以上导致肝硬化,其余的人也均有不同程度的肝损害,100名被调查者中仅4人仍保持正常。

通过此项调查结果可以认为,要想防止肝损害,每人每日饮酒量必须控制在80g以内。根据肝脏对乙醇的解毒能力,一个体重为60kg的成人每小时对乙醇的解毒能力约为9g。假定每日睡眠时间为8小时,睡眠期间肝脏可处理乙醇的总量为72g,这与前面所提示的80g的标准基本吻合。虽然也存在个体差异,但如果每人每日饮酒超过80g以上将会给肝脏带来负担。另外,从每人每日摄取热量中乙醇所占比例分析,一般来说,每人每日从乙醇中摄取热量如果占总热量的30%以下,则对人体无害,以我国居民每日摄取总热量8368 kJ(2000 kcal)为标准,其中30%即2510kJ(600kcal),如果换算为乙醇量约为80g,也与上述数据相符,如果超过这一限度,每人每日摄取总热量中的50%依靠饮酒来获得的话,就容易导致脂肪肝乃至肝硬化。

治疗酒精性肝病的关键仍然是禁酒,酒精性肝病病人通过禁酒,除个别肝损害特别严重的病例外,一般都可自愈。禁酒可以说是酒精性肝病的“病因疗法”。本书前面曾提到,尽可能地使病人接近其希望的正常生活状态是近年来肝病治疗的原则之一。因此,也有医师认为,肝病病人少量饮酒也未尝不可,但这一观点仅仅适用于酒精性肝病以外的其他肝病病人,而对于酒精性肝病病人来说,绝对禁酒是必要的,也是治疗的关键。

另外,对于酒精性肝硬化的重症病人,一般通过对症疗法以缓解和改善因肝衰竭而导致的各种症状,从而延长生命。下面主要介绍酒精性肝病中的酒精性脂肪肝。

酒精性脂肪肝是脂肪肝中的第二大类型,75%～95%长期嗜酒者有不同程度的脂肪肝。据对长期嗜酒者做肝穿刺活检,75%～95%有脂肪浸润。还有人观察,每天饮酒超过80～160g则乙醇性脂肪肝的发生率增长5～25倍,饮酒后乙醇取代脂肪酸,使脂肪酸积存,酮体在体内堆积,体内乳酸、丙酮酸比值增高,乳酸过多抑制尿酸由肾排出,引起高尿酸血症,使肝糖原异性减少,导致低血糖,有的患者发生猝死。此类脂肪肝发展的危害性较大,但只要戒烟酒4～6周后,就可使肝内脂量减少到正常水平。据日本、美国等学者统计,脂肪肝发病率占平均人口的10%,嗜酒者的57.6%,而且与其他类型脂肪肝相比,酒精性脂肪肝发生肝纤维化和肝硬化的进程相对较快,发生率相对较高。一项为期11年的前瞻性研究显示,平均每年有12%酒精性脂肪肝患者发生肝硬化。研究发现,31%～50%单纯性酒精性脂肪肝患者同时合并肝静脉周围纤维化,此种情况最快2年内即可发展为肝硬化。因此,酒精性脂肪肝对人体健康的危害越来越受到人们的重视。

1.酒精性脂肪肝的病因及发病机制

(1)慢性酗酒是饮酒国家居民中最常见的脂肪肝病因:国外许多研究表明,饮酒量和持续时间与酒精性脂肪肝的发生有直接关系,而与酒的种类关系不大。如果日饮酒量(相当于乙醇的量)＜80g,一般不会发生酒精性脂肪肝。如果日饮酒量＞80～160g,则其发生率增长5～25倍。若每天饮进300g乙醇,8天后就可出现脂肪肝。

(2)酒精性脂肪肝的发病机制:进入体内的酒精90%在肝脏代谢,它能影响脂肪代谢的各个环节,最终导致肝内脂肪堆积。它的发生可能与下列因素有关。①乙醇对肝脏有直接损害作用,其损伤机制是乙醇在肝细胞内代谢而引起。进入肝细胞的乙醇,在乙醇脱氢酶和微粒体乙醇氧化酶系的作用下转变为乙醛,再转变为乙酸,后一反应使辅酶Ⅰ(NAD)转变为还原性辅酶Ⅰ(NADH),因而NADH与NAD比值升高。NADH与NAD比值的升高可抑制线粒体三羧酸循环,使肝内脂肪酸代谢发生障碍,氧化减弱,使中性脂肪堆积于肝细胞中。另外,NADH的增多又促进脂肪酸的合成,从而使脂肪在肝细胞中堆积而发生脂肪变性,最终导致脂肪肝。②大量饮酒使体内氧化磷酸化和脂肪酸β氧化受损,使血液和肝细胞内游离脂肪酸增加。已知游离脂肪酸有很强的细胞毒性,加上乙醛的协同作用引起生物膜受损伤,并能加强肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子的毒性,导致肝细胞脂肪变性,促进形成脂肪肝。③乙醇有特异性地增加胆碱需要量的作用,而胆碱是合成磷脂的原料之一,磷脂又是合成脂蛋白的重要原料,故磷脂的不足影响了脂蛋白的合成,从而影响了脂肪从肝中顺利运出而形成脂肪肝。④大剂量乙醇刺激肾上腺及垂体-肾上腺轴,从而增加脂肪组织分解率,源于此的脂酸又被肝脏摄取,使肝内三酰甘油合成率增加并堆积,又因极低密度脂蛋白(VLDL)缺乏载脂蛋白使其分泌有障碍,而产生脂肪肝。⑤长期饮酒可诱导肝微粒体中细胞色素P450的活性,其活性增加可加重乙醇及其代谢物对肝脏的毒性作用,使肝脏内皮细胞窗孔变多变大,结果导致富含三酰甘油的乳糜微粒及其大的残骸被肝细胞引入,肝细胞摄取脂肪增多,促进了脂肪肝形成。⑥既有细胞免疫改变也有体液免疫改变,引起细胞和组织的炎症、溶解和坏死。乙醇作为一种半抗原与抗体形成复合物,引起自身免疫反应。

2.酒精性脂肪肝的病理改变 病理检查多表现为弥漫性肝硬化,肝重量常达正常肝脏的2～3倍,肝脏色黄、质韧。显微镜下脂肪变主要见于肝腺泡的2、3区,严重者弥漫分布,大多表现为大泡性脂肪肝,肝内积聚脂肪以三酰甘油为主。依脂肪变范围可分为轻度(脂肪变肝细胞占30%～50%),中度(脂肪变肝细胞占50%～75%),重度(脂肪变肝细胞＞75%)。细胞脂变本身不致窦周纤维化,但约1/3合并轻至中重度纤维化,以小叶中央静脉区为甚,向外周扩展并与汇管区衔接,纤维间隔融合,形成肝细胞再生结节,小叶扭毁,造成酒精性肝硬化。有时肝组织内可见酒精性透明蛋白小体。

3.酒精性脂肪肝的临床表现 酒精性脂肪肝的临床表现与肝脏脂肪浸润的程度成正比,在肝内过多的脂肪被移除后症状可消失。临床上以肝大为最常见体征,其次为肝区痛及压痛。少数病人可有轻度黄疸,实验室检查提示与胆道系统阻塞有关。重症患者可以有腹水和下肢水肿,偶见脾大。部分患者可以伴有维生素缺乏表现,如周围神经炎、舌炎、口角炎、皮肤瘀斑等。总之,酒精性脂肪肝缺乏特异性临床症状。

4.酒精性脂肪肝的实验室及影像学检查

(1)血浆蛋白:血浆蛋白总量改变和白/球蛋白比例倒置是最常见的生化异常,部分病人血浆蛋白电泳示α1、α2、β球蛋白增加。脂肪肝恢复后,血浆蛋白异常较其他指标恢复要晚,经3～6个月之后才恢复正常。

(2)血清谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST):前者增高不明显,AST/ALT＞2有诊断意义。ALT升高不灵敏是因乙醛使酶的活性辅因子B6下降所致,肝组织内ALT比AST活性受抑制更显著。

(3)γ-谷氨酰基转肽酶(γ-GT):乙醇损伤肝细胞微粒体时γ-谷氨酰基转肽酶升高较灵敏,是诊断酒精性肝病的较敏感指标。

(4)乙醇口服法负荷试验:检测糖蛋白、前白蛋白、α2 HS糖蛋白、触珠蛋白的变化,在酒精性脂肪肝时均降低。

(5)B超检查:B超下弥漫性脂肪肝可分为3种。①轻度脂肪肝,表现为近场回声增强,远场回声衰减不明显,肝内管状结构可见。②中度脂肪肝,前场回声增强,后场回声衰减,管状结构模糊。③重度脂肪肝,近场回声显著增强,远场明显衰减,管状结构不清,无法辨认。局限性脂肪肝的超声改变是非均匀性分布,声像表现为多发性强回声结节,但无包块效应,必要时可行肝脏活组织检查。

(6)CT检查:其准确性优于B超,主要是肝实质密度普遍或局灶性降低。

5.酒精性脂肪肝的诊断

(1)有长期大量饮酒或短期的暴饮酒史。

(2)有酒精性脂肪肝的临床表现及相应的实验检查异常和影像学改变。

(3)排除病毒、药物或其他原因所致的脂肪肝。据以上三点可做出临床诊断,如果有肝脏组织学上的改变应进一步确诊。

6.酒精性脂肪肝的治疗 该病无特效疗法,以支持疗法为主。

(1)病因治疗:戒酒是根本疗法,是关系到治疗成败的一个最重要因素。单纯的酒精性脂肪肝和以酒精性脂肪肝为主的酒精中毒性肝病(ALD)经戒酒治疗后,肝大和一些异常的实验室指标可在2～4周内恢复正常。

(2)支持疗法:由于长期摄入不平衡的膳食,酒精性脂肪肝患者多伴有维生素缺乏和负氮平衡,所以饮食应限制热量,以低脂、高蛋白饮食为主,并补充足够的维生素和矿物质,如维生素B1、维生素B6、维生素B12、叶酸、锌、胆碱、甲硫氨酸等。

(3)降脂药物:腺苷酸可减少急性酒精损害后肝内三酰甘油的增加,刺激线粒体氧化脂肪酸的作用。大量ATP(分解可为腺苷)也有上述作用。另外,氯贝丁酯可以减少三酰甘油的合成,并经酶的诱导氧化长链脂肪酸。

(4)胆碱、甲硫氨酸对肝功的恢复有帮助。对γ-谷氨酰转肽酶较高的患者,选择谷胱甘肽是有效的。

7.酒精性脂肪肝的预后 多数病人的酒精性脂肪肝是完全可逆的,一般情况下戒酒后脂肪肝逐渐消失。但如果长期过度饮酒,可使肝细胞反复发生脂肪变性、坏死,最终发展为酒精性肝炎和酒精性肝硬化,严重者危及生命。脂肪肝病人偶尔可发生猝死,此多为多发性脑和肺脂肪栓塞的结果。由于酒精性脂肪肝是一可预防性疾病,所以应大力宣传饮酒的危害性,使人们对本病有足够的认识和重视,争取做到以预防为主,并且“早发现,早诊断,早治疗”,使本病对人们健康的危害降到最低水平。

(四)急性妊娠性脂肪肝

急性妊娠性脂肪肝(AFLP)是妊娠末期发生的以肝细胞脂肪浸润、肝衰竭和肝性脑病为特征的疾病。多发生于妊娠36～40周,其原因目前尚不十分清楚。该病起病急促,症状危笃,常被误诊为病毒性肝炎,母婴病死率较高,有时为确保母亲的生命和健康不得不及时终止妊娠。病情重者常伴肝性脑病、肾衰竭、消化道出血。其发病率约为1/130 000孕妇,孕妇及胎儿病死率分别达33.3%和66.7%,预后较差。以初产妇和双胎妊娠多见,再次妊娠时少有复发倾向。

1.病因与发病机制 AFLP的病因及发病机制尚未阐明,目前尚未见遗传因素与本病有关的报道,孕妇血清学检查和病毒培养阴性亦不支持感染因素致病的可能,大多数孕妇没有明确的毒物接触史。目前,多数人认为妊娠后体内性激素水平的变化与本病有直接关系,孕妇体内雌激素、生长激素、儿茶酚胺等水平升高,加之妊娠末期孕妇处于应激状态,使脂肪动员增加,脂肪酸进入肝脏增加,肝内三酰甘油合成增多,糖原储备减少,均有利于脂肪在肝细胞内沉积。而且妊娠晚期存在不同程度的蛋白质代谢紊乱,某些氨基酸、脂蛋白缺乏,这些均可促进肝细胞脂肪变性和脂肪沉积。肝肾综合征时,肾小管细胞也会出现脂肪变,提示肝以外器官也可能发生类似肝细胞受损的病理改变。由于近半数的AFLP孕妇合并子痫前期或子痫症状,故有人提出AFLP属子痫前期的一种特殊表现。

2.病理 AFLP的病理改变为肝脏大小正常或轻度缩小,色黄质软,光滑,切面油腻。组织学改变主要是弥漫性肝细胞脂肪变性和脂肪浸润。脂肪变性是微囊泡状,脂肪变可侵及整个肝小叶,汇管区可有炎细胞浸润,也可见少量肝细胞坏死和淤胆。

3.临床表现 通常AFLP发生在妊娠的第28～40周,平均第36周,以26－30岁的孕妇多见,患者约48%是初产妇,其中14%是双胎孕妇,婴儿男女性别比为3∶1。AFLP起病急骤,主要临床表现为乏力、厌食、恶心、呕吐、腹痛,有出血倾向,可迅速转入昏迷。约90%的患者可出现持续性恶心和呕吐,腹痛以右上腹或剑突下明显。起病后数日随病情发展,可出现进行性黄疸加重,黄疸多呈梗阻性。伴有严重出血倾向时,可出现鼻出血、牙龈出血、皮肤黏膜出血、消化道出血、阴道出血,重者可出现弥散性血管内凝血(DIC)。少数患者可出现头痛、发热、腹泻、背痛等。查体可见急性病容,肝脏进行性缩小,腹水,黄疸迅速加深,发热,意识障碍程度不一,严重者可迅速昏迷,甚至死亡。

AFLP患者多有不同程度的妊娠水肿、蛋白尿和高血压,合并肾衰竭者约占50%。病情严重者可于发病后7～12天引起流产、死胎或早产死婴。AFLP的病情发展迅速,休克、DIC、败血症、肝衰竭和肾衰竭是其死亡原因。

4.生化检验与特殊检查

(1)血常规:白细胞计数增加达(20～30)×109/L,中性粒细胞比例增加,贫血为正细胞色素性,血小板计数正常或降低。

(2)生化检查:谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)均升高明显,γ-谷氨酸转肽酶(γ-GT)、碱性磷酸酶(ALP)轻中度升高,血清总胆红素常大于171μmol/L,以结合胆红素升高为主,血清白蛋白降低,约1/4患者出现低血糖。肾功能损害时,出现血尿素氮和肌酐升高,继发胰腺炎时血、尿淀粉酶可升高。

(3)超声检查:肝实质回声光点增强,表现为亮肝,肝体积缩小,其敏感性不及CT。

(4)CT检查:显示大片肝密度降低区,CT值可降至正常限值的一半。

(5)肝活检:对肝活检组织进行冷冻切片并进行特异脂肪染色,是诊断AFLP的重要检查方法之一。

5.诊断与鉴别 AFLP的早期诊断困难,主要依靠病史、症状、体征、实验室检查和肝活组织切片做出诊断。AFLP主要应与急性病毒性肝炎、肝内胆汁淤积、药物性肝病、子痫前期等疾病相区别。

6.治疗 AFLP尚无特效疗法,一旦确诊应及早终止妊娠,可行剖宫产或引产,以改善患者预后。同时给予支持和对症治疗。通过外周静脉补充各种营养素,必要时通过中心静脉进行静脉营养,维持水电解质平衡。可适量应用葡醛内酯、必需磷脂、甲硫氨酸、复方胆碱等药物。对伴有贫血或出血倾向明显者可适量补充红细胞、血小板及新鲜冷冻血浆等。有腹水者给予白蛋白、利尿药和放腹水治疗。伴肝性脑病时要限制蛋白质摄入量,并给予有关药物治疗,同时积极治疗DIC、胰腺炎、消化道出血等。肾上腺皮质激素和免疫调节剂对提高AFLP患者生存率有一定效果,可酌情选用。肝移植是一种新的治疗方法,由于AFLP是可逆性疾病,故应慎重选择。

有报道,一位24岁的女性农民在妊娠9个月时出现恶心、呕吐、腹泻、乏力、食欲缺乏,3天后因上腹部不适,伴巩膜、皮肤黄染和体重迅速增加,经检查被诊断为脂肪肝,虽经过积极抢救,但终因发生消化道出血和昏迷而病死。妊娠脂肪肝的病死率高达80%,因起病急骤、发展迅速而预后极差。有关病因和机制目前尚不明了,初步的研究表明,在妊娠后期,由于激素异常增多,肝脂肪代谢发生障碍,引起脂肪在肝细胞及其他组织器官迅速堆积,结果使肝细胞肿胀并发生脂肪变性,肾、胰、脑、骨髓也可出现脂肪变性。孕妇的死亡原因主要是消化道出血、肝性脑病、脑水肿和急性肾衰竭。胎儿则多因胎盘纤维性病变和多灶性梗死,致胎盘功能不足而死亡。

在危及母亲与胎儿生命的情况下,及早诊断和终止妊娠是提高母婴存活率的关键。如果能在孕妇肝外并发症及凝血功能异常发生之前尽快终止妊娠,可以使母婴病死率分别下降到36%及69%。同时,还应对孕妇予以支持疗法,输血、补充凝血因子和白蛋白等。令人有所安慰的是,凡存活的妊娠脂肪肝母子通常不留有后遗症。

(五)糖尿病性脂肪肝

正常人每100g肝脏的湿重含4～5g脂类,其中磷脂占50%以上,三酰甘油占20%,游离脂肪酸占20%,胆固醇约占7%,其余为胆固醇酯等。当肝细胞内脂质超过肝脏湿重的5%,或组织学上每单位面积肝细胞脂变超过1/3时,即称为脂肪肝。糖尿病是脂肪肝的常见病因,糖尿病致脂肪肝的发病率为21%～78%。成年发病的肥胖糖尿病患者合并脂肪肝较多。

1.发病机制 糖尿病致脂肪肝的发病机制至今尚未阐明,下列因素可能与本病有关:①脂肪代谢异常,肥胖糖尿病患者由于胰岛素抵抗产生糖代谢障碍,脂肪动员增加,使血液中游离脂肪酸含量增高。②高胰岛素血症能激活3-羟-3-甲戊二酰辅酶A(HMGCo A)还原酶的活性,使胆固醇合成增加。胰岛素及胰岛素样生长因子等可通过改变能量代谢而诱发形成脂肪肝。③游离脂肪酸的作用,肝脏脂氧化、磷酸化和脂肪酸的β氧化受损,在脂肪肝形成过程中起关键作用。④高血糖使载脂蛋白糖基化,从而致肝细胞内脂肪含量增加。

2.临床表现 轻度脂肪肝多无临床症状,中、重度脂肪肝有类似慢性肝炎的表现,如上腹不适、恶心、呕吐、厌食、腹胀等。可有肝大,糖尿病控制不好的患者肝大发病率较高。脂肪肝的临床表现与肝脏的脂肪浸润程度成正比,与血糖的控制情况密切相关。糖尿病控制较好者,其脂肪肝可逐渐消退。

3.诊断

(1)血液生化检查:中、重度脂肪肝由于脂肪囊肿的破裂及肥大的脂肪细胞压迫胆道,可出现血清转氨酶升高,β球蛋白、铁蛋白、载脂蛋白apo A 1及胆汁酸升高。临床研究发现,仅20%～30%的脂肪肝有上述一项或一项以上血清学指标异常,且无特异性。

(2)二维超声检查:由于肝细胞内脂肪沉着,对超声波能量吸收明显,并产生散射作用,故声能主要为肝前场所吸收,而后场声能明显衰减,肝内管道结构(特别是静脉)变细不清。B超可检出肝脂肪含量30%以上的脂肪肝,其对肝脂肪含量达50%以上的脂肪肝的敏感性达100%。

(3)CT检查:弥漫性脂肪肝表现为肝内密度普遍低于脾、肾和肝内血管,增强后肝内血管影显示得非常清楚,其形态走向均无异常。CT值的高低与肝脂肪沉积量呈明显负相关。肝、脾CT值应小于0.85。CT之所以能显示出肝脏的脂肪浸润,是因为脂肪密度低于所有软组织的密度。其机制可能是脂肪对X线的吸收量减少,显示低密度区,肝内血管状结构因X线量吸收多,便显示出“树枝状”的高密度区。对脂肪浸润的诊断,CT虽然优于B超,但对直径小于2cm的圆形或小片状脂肪浸润仍难与肝癌相区别。

(4)放射性核素:放射性核素亦可用于脂肪肝的诊断,但缺少特异性。值得注意的是,肝内局灶性脂肪浸润,B超检查可表现为局限性占位,而放射性核素99m Tc肝扫描可显示正常,有助于诊断。

(5)肝活检:超声引导下肝穿刺活检组织细胞学检查是确诊脂肪肝的主要方法。在形态学检查时做必要的特殊染色、免疫组化、组织生化测定及特殊细胞学检查等,可提高诊断的准确性。

4.治疗 合理控制糖尿病可改善脂肪肝患者的预后。同样,适当治疗脂肪肝,亦有助于血糖及糖尿病并发症的控制。

(1)基本治疗原则:及早治疗糖尿病,防止其并发症。措施包括:①治疗糖尿病;②饮食治疗,纠正营养失衡;③维持理想体重,适当做必要的锻炼;④行为纠正及自我保健意识的教育;⑤防止肝细胞坏死、炎症及肝纤维化。

(2)非药物治疗:禁酒及纠正营养不良。饮食应给予高蛋白、低糖、低脂肪、多种维生素。如总热量足够而蛋白质摄入不足,可促使继续形成脂肪肝。饮食中减少糖和多价不饱和脂肪酸,但要有必需脂肪酸。脂肪以不超过总热量的15%～20%为宜。运动治疗可减轻体重,纠正肥胖,从而改善糖尿病及其伴发的高胰岛素血症、胰岛素抵抗、高脂血症,并使脂肪肝消退。

(3)药物治疗:药物辅助治疗要合理,尽量选择对肝损害轻(或无)的降糖药,药量尽可能少。脂蛋白代谢紊乱涉及多因素多环节,其不仅反映在血循环水平上,也反映在组织、细胞及分子水平上,特别是注意到脂质过氧化与炎症及纤维化关系后,人们力图寻找药物干预,遗憾的是迄今临床上尚无满意的药物。①降脂药。目前对降脂药的疗效尚有异议,需待进一步验证。据报道,许多降血脂药可能驱使血脂更集中于肝脏进行代谢,反而促使脂质蓄积,并损害肝功能。②多价不饱和卵磷脂,为肝窦内皮和肝细胞膜稳定剂,可降低脂质过氧化,减少肝细胞脂变及其伴发的炎症和纤维化。③抗氧化剂,如还原型谷胱甘肽、牛磺酸、维生素E、硒有机化合物等,有可能减少氧应激损害及脂质过氧化诱致的肝纤维化。

(六)肝炎性脂肪肝

如果肝炎病人进食脂肪类食物过多,已有不同程度病变的肝细胞对三酰甘油的合成与代谢平衡失调,就会造成中性脂肪在肝内堆积而形成脂肪肝。如果肝炎病人长期处于高糖、高脂肪营养和肥胖状态就极易引发脂肪肝。

脂肪肝是指各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积,当脂类含量超过肝湿重的10%～15%(正常占肝湿重的5%)或组织上超过50%,即可诊断为脂肪肝。脂肪肝是中老年肥胖及嗜酒者的常见病。但近来,肥胖儿患脂肪肝不在少数,占肥胖儿的20%～30%,应引起社会的重视。

肝炎病人易致脂肪肝的原因有:①对胆固醇、三酰甘油分解、利用减少。②脂蛋白、脂肪酶活力下降,对脂肪的分解代谢减少。③过分强调营养饮食,使能量过剩。④过分限制活动,使能量消耗减少。⑤不恰当地大量口服或静脉滴注葡萄糖。

有报道称某银行体检,一个办公室7个人有4个人被医生告知患有脂肪肝,并且其中1人已发展到中度。从各大医院体检科得知,近年来脂肪肝发病率明显上升,尤其在办公一族中成了常见病,且呈年轻化趋势,在体检中发现脂肪肝发病率高达近50%,在重度肥胖儿童中发病率达80%。据介绍,脂肪肝虽然是良性病变,但约有1/4的患者可发生肝硬化。一旦肝硬化,即预示着腹水、消化道大出血或肝衰竭甚至死亡。但如能早期诊治,则完全可以控制脂肪肝发展,使其逆转。

(七)内分泌源性脂肪肝

由于胰岛素分泌不足而患糖尿病时,约有半数患者会合并脂肪肝。这是因为胰岛功能降低,在糖代谢紊乱的基础上,脂肪代谢必然亢进,出现高脂血症,从而进一步导致脂肪肝。肾上腺皮质功能亢进而患库欣综合征,或长期用皮质激素治疗时,也可能发生脂肪肝。

(八)肥胖性脂肪肝

肝内脂肪堆积的程度与体重成正比,重度肥胖者脂肪肝性变率高达61%～94%;肥胖病人体重得到控制后,其脂肪浸润亦减少或消失。这类脂肪肝的治疗应以调整饮食为主,基本原则为“一适两低”,即适量蛋白、低糖和低脂肪,平时饮食注意清淡,不可过饱,多食新鲜蔬菜和瓜果,限制热量的摄入。同时要加强锻炼,积极减肥,只要体重下降,肝内脂肪浸润即明显好转,一般不需要药物治疗,必要时可辅以降脂药物对症处理。肥胖是形成脂肪肝最常见的原因。一般来说体重越重的人,肝内脂肪堆积得越多。50%的肥胖病人有肝内脂肪浸润。吃喝无度和缺乏运动,使肝脏受到广泛的损害。肝脏是人体十分重要的器官,它承担着人体消化、代谢和解毒等多项功能。日常摄入的营养经小肠吸收后,通过肝门静脉运送到肝脏,代谢成人体所需的物质,再经血液循环运送全身。同时,肝脏将体内的有害物质,化合成无毒的物质排出体外。倘若肝脏受损,后果十分严重。

过度饮食,“口福”成灾,肥胖和脂肪肝便结伴而来。山珍海味,食不厌精,晚餐过于丰盛,使许多人营养过剩。过剩的养分转化为脂肪,沉积于皮下就是肥胖,积存于肝脏就是脂肪肝了。研究发现,超过标准体重10%以上的人,肝脏脂肪沉着占72%,高度沉着占20%。重度肥胖,脂肪肝的发生率在61%以上,肥胖儿童脂肪肝发生率则高达80%。

肥胖之所以易得脂肪肝,或说脂肪肝患者肥胖居多,是因为人一旦肥胖,血液中的游离脂肪酸大大增加,并不断运往肝脏。肥胖导致的高胰岛素血症,促进脂肪酸蓄积,最终造成中性脂肪在肝内沉积。专家介绍,健康的肝脏可以将脂肪与磷酸、胆碱结合,转变成磷脂,转运到体内其他部位。肝脏功能受损,代谢紊乱,一些原本应转化的物质反倒成了脂肪。

为什么脂肪肝这种发病群体大、后果严重的疾病,不少人体检时才意外发现,不少人发现后仍掉以轻心呢?这是由于部分脂肪肝患病初期,胃口特别好,面色红润,有的还又白又胖。这些假象造成了脂肪肝的隐蔽性。此外,脂肪肝是一种慢性过程。病情进展缓慢,往往使人忽视它的后果。其实,轻度脂肪肝也是有征兆的,譬如容易疲劳、腹胀、肝区不适或隐痛、恶心、嗳气等。专家建议,脂肪肝应及早治疗,拖延到中、重度脂肪肝时,可出现肝功能不正常和肝纤维化,再下去就是肝硬化了。有研究发现,肝内脂肪的堆积与体重成正比。控制体重,脂肪肝的程度也减轻。反之,体重增加,脂肪肝也加重。这说明肥胖者的脂肪肝是体内总脂肪的一部分。北京曾有一位年轻女性因治疗脂肪肝,服用多肽类保健品,没想到一周减了10多斤,吓了她一跳。这是因为多肽类生物制品有效改善了受损肝脏的功能,促进脂肪代谢运转,多余的脂肪也相应减少。

专家告诫,平衡膳食、控制体重,是治疗脂肪肝和肥胖的共同前提。其次,建议选用不良反应很小的多肽类生物制品。多肽是一种“小型蛋白质”,具有极高的生理活性,可以营养肝细胞,促使肝细胞修复,改善肝脏功能。国家卫生部批准的安泰胶囊,就是一种鲜见的多肽类保健品。据上海瑞金医院肝病专家介绍,近年来,安泰胶囊在上海主要针对脂肪肝、慢性肝炎和白蛋白低下患者,是一种对改善肝脏功能有良好作用的多肽类生物制品。上海的生化专家撰文评价,安泰胶囊采用国家专利酶解技术,将白蛋白分解为分子量为800左右的多肽及多种氨基酸,人服后吸收率高达99%。白蛋白产生的氨基酸,多为人体必需氨基酸,可使肝脏合成人体的白蛋白,有助于改善人的整体情况,减轻因肝损伤导致的乏力感、疲劳感,达到保肝护肝的作用。

营养不良缺乏蛋白质是引起脂肪肝的重要原因,多见于摄食不足或消化障碍,不能合成载脂蛋白,以致三酰甘油积存肝内,形成脂肪肝。如重症营养缺乏病人表现为蛋白质缺乏性水肿,体重减轻,皮肤色素减退和脂肪肝。在给予高蛋白质饮食后,肝内脂肪很快减少,或输入氨基酸后,随着蛋白质合成恢复正常,脂肪肝迅速消除。

(九)其他疾病引起的脂肪肝

结核、细菌性肺炎及败血症等感染时也可发生脂肪肝。病毒性肝炎病人若过分限制活动,加上摄入高糖、高热量饮食,肝细胞脂肪易堆积。接受皮质激素治疗后,脂肪肝更容易发生。还有所谓胃肠外高营养性脂肪肝、中毒性脂肪肝、遗传性疾病引起的脂肪肝等。脂肪肝属于一种病理现象,不需要单独作为一种病来治疗,也绝非无药可医。当你发现有脂肪肝时,应及早到医院认真检查,找出病因,对因治疗,绝大多数脂肪肝是可以恢复正常的。