胰岛素抵抗与肝脏有什么关系

胰岛素抵抗目前认为是2型糖尿病发病机制中的代谢缺陷所致。多种获得性和遗传性缺陷被认为可以引起胰岛素抵抗。目前已知胰岛素受体本身缺陷较少,而受体后信号传递缺陷是主要的异常状况。胰岛素受体是一种酪氨酸激酶,在与胰岛素结合时通过自磷酸化被激活。在活化状态下,受体使几种特异性的胰岛素受体底物磷酸化,从而诱导丝裂原激活的蛋白激酶途径活化,Akt激酶途径活化,以及Cbl膜易位,后者在葡萄糖载体表达中十分重要。在胰岛素信号传递受损的早期,血浆胰岛素水平代偿性升高维持葡萄糖平衡。然而,胰岛素抵抗个体中的一部分最终不能产生足够的胰岛素,导致葡萄糖耐量降低,随后发生糖尿病。

胰岛素抵抗指数,有或没有糖尿病,以及脂肪肝之间的相关性在较早的研究中就在成人和儿童中建立。高胰岛素血症引起肝脂肪病变的原因可以通过已知的胰岛素作用机制进行解释。胰岛素使酰基辅酶A穿梭于细胞质三酰甘油合成下调肝脏脂肪酸线粒体的氧化功能。不幸的是,胰岛素也可通过增加极低密度脂蛋白(VLDL)成分——载脂蛋白B100的细胞内降解,以及阻断含极低密度脂蛋白的囊泡的出胞作用,阻断三酰甘油从肝细胞分泌。最终结果是高胰岛素血症引起肝细胞三酰甘油合成增加,同时三酰甘油以极低密度脂蛋白的形式分泌减少。胰岛素对下调游离脂肪酸从脂肪细胞储备中释放也起重要作用。作为胰岛素抵抗综合征的一部分,这种自我平衡机制被破坏,外周脂肪储备继续将游离脂肪酸送到肝脏,即使在进餐的状态下。外源性脂肪酸流增加扩大了胰岛素介导的脂肪酸分配缺陷的不利效应,从而促成三酰甘油在肝脏的堆积。高胰岛素血症和非酒精性脂肪肝(NASH)——特别是脂肪变性、炎症和细胞损伤之间的关系的研究于近期开展。一项由16例经活检证实的NASH病人参加的研究显示血清胰岛素水平和计算的胰岛素-葡萄糖比率,胰岛素抵抗的测定,均高于对照组。几项其他观察也支持高胰岛素血症和NASH之间的相关性。例如,发现在那些通过腹膜透析液接受胰岛素的病人,NASH局限于病人肝脏的外周囊下区。聚焦NASH域也在有异常胰静脉的病人的肝门观察到。异常胰静脉将富含胰岛素血液直接导入肝门而不是进入肝前门静脉循环(在这里胰岛素浓度被稀释而降低)。

由Willner等进行的一项研究根据NASH病人经常出现高胰岛素血症的大样本、特点明确的结果提供了附加证据。这些研究人员前瞻性地研究了90例有NASH组织学发现、缺乏肝脏疾病其他病因的病人。研究的目的是确定在其他研究中所检查的病人特征——特别是性别、年龄、体重指数、疾病阶段、存在其他疾病的作用。两个大学在6年实践期间积累的病例,描述了一些重要观察。研究中发现性别分布相等,再次否定了NASH是一种女性发病多于男性的观点。这项研究也确定了高三酰甘油血症有相对高的流行率。对这种结果的分析是,虽然经常提及高脂血症,对NASH病人更精确的描述是高三酰甘油血症常见,而高胆固醇血症无过多代表性。

假设胰岛素抵抗存在于以前有糖尿病或肝硬化的病人未被测定,对45例无糖尿病或肝硬化的病人,用口服葡萄糖耐量试验直接测定,有33人存在胰岛素抵抗。在这33例病人中,23例(70%)有葡萄糖挑战后的胰岛素水平异常升高。由高胰岛素血症的高流行率引发出了两个要点。第一点,高胰岛素血症可能是NASH的致病因素。然而,直到为NASH进行了改善胰岛素抵抗的治疗试验,致病关系才能确定。实际上有限的动物实验数据提示诱导脂肪肝的因素也可引起高胰岛素血症。初步证据还不能证明治疗胰岛素抵抗对NASH有益的可能性。一项用过氧化物酶体增生物激活受体γ配基曲格列酮治疗病人的小型试验报告提示,肝活检坏死炎症评分有所改善。治疗后病人线粒体异常的观察,以及少见但却致命的曲格列酮特质性肝毒性表明这种药物的使用需谨慎,即只有在完好设计的临床试验中才能使用这一类药物。一种使用过氧化物酶体增生物激活受体配基的选择性方法是使用二甲双胍减少肝糖原异生改善高胰岛素血症。一份摘要报告提示这种方法对一小组病人有益,并有一项实验表明二甲双胍对瘦素缺乏小鼠也有益。Willner研究小组实验结果提出的第二点是,不是所有的NASH病人都有高胰岛素血症。以前的流行病学研究表明,NASH可能是一种异质综合征,不是所有的病人都有高胰岛素血症的观察结果进一步支持这个结论。研究人员在未来的研究中将确定不是一种原因,而是许多环境的和遗传的因素引起我们现在称为NASH或非酒精性脂肪肝的肝脏形态学改变。由于这种发现,术语NASH和非酒精性脂肪肝疾病可以合并。换言之,特殊疾病例如特殊形式的胰岛素抵抗和其他代谢性疾病,都会被发现有各自的肝脏形态学改变。同时,通过这些病人试验的发现表示在确认NASH是一种流行的和重要的疾病方面迈出了重要的一步。