1.降血脂药物与肝损害 高脂血症有可能是肝脏疾病,特别是脂肪肝和脂肪性肝炎的一个征兆。这种病例用降血脂药后出现的肝损伤大多是原有肝病的表现,但也有部分患者是由降血脂药物所诱发,因为多数降血脂药物促进血液中的脂质运输至肝脏进行代谢排泄,而脂肪肝常伴有肝脏脂质代谢障碍。弹性酶及氯贝丁酯等降脂药物应用不当极易导致肝损害和肝脂肪沉积加剧;烟酸及其衍生物等也有肝损害的报道,长期用药甚至出现肝门脉和肝门脉周围纤维化及纤维化性胆管炎;右旋甲状腺素、普罗布考等降血脂药物对肝脏也有一定的不良反应;鱼油等多烯不饱和脂肪酸可加剧大鼠酒精性肝损伤;HMG-Co A还原酶抑制药可引起急性胆汁淤积性肝炎和转氨酶升高。
2.降血脂药物对脂肪肝的有益作用 辛伐他汀可显著改善酒精性脂肪肝的肝功能及血脂异常,且疗效与患者是否合并丙肝(HCV)感染无关。动物实验表明,普伐他汀对高脂饮食诱导的脂肪肝模型有一定防治作用,并且,普伐他汀、吉非贝齐、烟酸等药可抑制高脂血症脂肪肝家兔肝脏纤溶酶原激活物抑制物基因的过度表达,HMGCo A还原酶抑制药还可抑制HSC的增殖。提示降血脂治疗可能有助于防治微血栓形成及脂肪性肝炎和肝纤维化的发生。此外,鱼油对某些药物和高脂饮食所致脂肪肝有一定防治作用,并且,适当的降血脂药物治疗对于原发性高脂血症患者,确有兼顾降低血脂和防治脂肪肝之功效。
3.降血脂药物用于脂肪肝的适应证 脂肪肝患者应慎重选用降血脂药物。不伴有高脂血症的脂肪肝患者原则上不用降血脂药物;酒精性脂肪肝伴有的高脂血症,戒酒是最好的治疗,一般无须应用降血脂药物;肥胖症、糖尿病性脂肪肝伴有的高脂血症,除非同时有冠心病,否则仅对控制饮食、增加运动及治疗原发病3个月后,血脂持续异常者[血浆Tcho大于6.46mmol/L和(或)低密度脂蛋白胆固醇大于4.13mmol/L、三酰甘油大于2.26mmol/L],才给予相应的对肝功能影响较小的降血脂药物;原发性高脂血症所致脂肪肝在综合治疗基础上,可应用降血脂药物,但需适当减少药量并监测肝功能等安全指标,必要时联用保肝药物,或在肝损害得到纠正后再进行降血脂治疗。
4.降血脂药物的合理选择 尽管部分高脂血症脂肪肝患者需接受降血脂治疗,但如何选用降血脂药物仍无共识。胆酸结合树脂,由于有异味、影响肠道维生素的吸收,且可能加剧高三酰甘油血症,因而不适于治疗脂肪肝;右旋甲状腺素、弹性酶、烟酸及其衍生物,均因不良反应较多或降血脂作用有限,一般也不用于高脂血症脂肪肝的治疗。苯氧乙酸类中的氯贝丁酯因不良反应大,现已少用;苯扎贝特、吉非贝齐等不良反应相对较小,可谨慎用于血浆三酰甘油明显增高的脂肪肝患者,疗程中一旦出现肝功能显著异常、肝炎、胆结石及治疗3个月无效等情况则及时停药。HMGCo A还原酶抑制药主要用于伴有高胆固醇血症的脂肪肝患者,尽管短期应用相对安全,并对脂肪肝似有一定防治作用,但长期使用或与烟酸、吉非贝齐等合用时,需考虑其潜在的肝、肾及肌肉毒性。鱼油等多烯不饱和脂肪酸制剂的安全性与疗效,尚待大系列长期应用考证,且对不能戒酒的脂肪肝患者未必有益。牛磺酸虽对高脂饮食和(或)乙醇诱导的高脂血症和脂肪肝有防治作用,但至今仅有一项证实其有效的临床试验报道。
(1)二十碳五烯酸(EPA)多用作抗凝药和血小板聚集抑制药。动物实验表明,采用低胆碱饲养造成脂肪肝模型鼠的同时,每天加入EPA 1000mg/kg,经组织学、生化和肝血流检查,脂变程度明显减轻。作用机制可能包括抑制肝中三酰甘油合成和增加肝血流量两方面。
(2)马洛替酯主要药理作用是促进慢性肝病患者的蛋白质合成,从而纠正低蛋白血症,抑制肝纤维化,改善脂质代谢。对乙醇和四氯化碳引起的实验性肝脂肪变、炎症活动和组织坏死有肯定的治疗效果。
(3)考来烯胺为阴离子交换树脂类药物,可阻断胆汁酸的肝肠循环,促进胆固醇向胆汁酸转化,增加胆固醇的排泄,使血胆固醇水平降低。但该药用量较大,不良反应大。
(4)肌醇为磷脂组成部分,与脂肪酸、磷酸等结合形成肌醇磷脂而起祛脂作用,并与胆固醇代谢有关,主要用于防治高胆固醇血症。
(5)前列腺素E(PGE)作为直接细胞保护药,可防止或减轻大鼠四氯化碳中毒性和缺血再灌注肝损伤的发生。作用机制可能是抑制单核巨噬细胞活性,改善肝脏血流量,提高细胞内c AMP水平。而c AMP可激活蛋白激酶,将ATP末端磷酸基因转移至激素敏感脂酶上,使该酶活化,从而抑制肝细胞合成胆固醇和中性脂肪,防止肝细胞脂肪浸润。应用PGE可减轻大鼠四氯化碳中毒性脂肪肝和肝纤维化,纠正肝细胞脂肪代谢紊乱。
(6)甜菜碱:有实验表明,S-腺苷甲硫氨酸(SAM)和硝苯地平能显著降低肝中乳酸和乳酸脱氢酶同工酶水平,进而保护肝脏免受损害。当动物饲料中加入0.5%甜菜碱时,正常肝组织中SAM水平提高1倍,乙醇组提高5倍,这种提高能保护乙醇组鼠肝免受脂肪浸润。其用量的浓度≥0.5%时,有望成为治疗脂肪肝的药物之一。
(7)熊去氧胆酸(UDCA)多用于慢性肝炎和胆汁淤积等疾病的治疗。40例经肝活检证实为非酒精性肝脂肪变患者分为两组,一组24例每天给予UDCA 13～15mg/kg,另一组16例,每天给予氯贝丁酯2g,疗程12个月。结果,UDCA组病人肝脂肪变、碱性磷酸酶、ALT、GGT指标均显著改善。提示可进一步扩大该药在临床治疗脂肪肝的应用。氯贝丁酯虽然降脂作用明显,但对脂肪肝无效。
(8)谷胱甘肽(GSH)在慢性肝脂肪变疾病中,由于肝脏GSH的减少导致了肝细胞解毒功能下降,临床上每天给病人静脉注射高剂量1800mg/kg GSH,能显著改善ALT、AST等各项指标,这种改变在停止治疗数月后仍然存在。应用后丙二醛含量的降低也进一步明确GSH的治疗效果。
(9)胆碱与甲硫氨酸:胆碱是卵磷脂的组成部分,参与体内甲基转换作用和脂蛋白代谢。大鼠饮食中缺乏胆碱可发生脂肪肝和肝纤维化,补充胆碱可防止或减轻胆碱缺乏性和酒精性肝损伤的发生。甲硫氨酸在体内提供甲基合成胆碱,影响机体磷脂代谢,两者为传统配对祛脂药物。近年研究认为,人类胆碱缺乏仅见于恶性营养不良和长期接受静脉高能营养治疗者。因此,胆碱、甲硫氨酸仅适用于治疗这两种原因而致的脂肪肝。肝病患者应用甲硫氨酸或口服甲硫氨酸负荷后,血浆甲硫氨酸清除率下降,极易形成高甲硫氨酸血症和增加肝性脑病的危险。
(10)肉碱类药物:有人发现在脂变幼畜的肝脏中,肉碱十六酰转移酶Ⅱ的mRNA水平在同质合子中比异型合子和正常对照组中有所增加,给肉碱后m RNA恢复正常,表明肝脏中肉碱对该酶基因mRNA水平的影响与脂肪代谢过程有一定联系,因此临床上有人将肉碱类药物应用于脂肪肝的治疗,其临床疗效尚需进一步深入研究。
(11)凯西莱:为甘氨酸衍生物,其侧链上的游离巯基(－SH)为人体新陈代谢的保护药,具有活化超氧化物歧化酶(SOD),增强肝脏解毒功能的作用。还可以加快乙醇和乙醛的降解、排泄,阻止三酰甘油在肝内的堆积和抑制成纤维细胞的增生,因此可用于酒精性肝损伤和脂肪肝,但临床疗效仍需进一步考证。
综上所述,临床上用于防治脂肪肝、肝纤维化的药物虽然很多,但疗效确切、安全可靠的药物尚待进一步研究和临床验证。目前对脂肪肝病人最基本的治疗仍为祛除病因,积极治疗原发病,坚持合理饮食与运动及药物辅助治疗。
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