类风湿关节炎是怎样引起的

1.病因及发病机制 多少年来,世界各国的医学家们都在积极地寻找这个答案,一旦找到原因就意味着有可能使这个病从地球上消失。人们几乎分析了每一种可能,但遗憾的是,它的真正原因还没有完全弄清楚。近几年来,内分泌学、酶学、组织化学,特别是免疫病理学有很大进展,为探讨其病因病机开拓了新的前景。国内外许多研究中心在这方面投入了大量的人力和物力。现将目前认为最重要的几个方面列出,供读者参考。

(1)感染:许多年来,感染一直被怀疑为本病的病因。因为本病的许多临床特点如发热、白细胞增多、局部淋巴结肿大及受累关节出现红、肿、热、痛等炎症表现,都与感染所引起的炎症十分相似。并且认为感染是首发因素,在不同的患者中,可能由不同的感染性首发因素引发本病。有报道称,50%～80%的类风湿患者是在患反复发作的咽炎、慢性扁桃体炎、上颌窦炎、中耳炎、胆囊炎、流感和其他链球菌感染之后,经2～4周开始发病的,故认为本病的发生与链球菌感染有关。莱尔卡发现1例,6个月婴儿在脓毒败血症骨髓炎之后变为类风湿关节炎;随后,他又在患皮肤病、骨髓炎和脓毒败血症之后发生类风湿的患者的血液和化脓灶中,培养出了葡萄球菌。后来,人们通过免疫学研究,证明36%的少年类风湿与葡萄球菌感染有关。有人用电子显微镜检查类风湿患者的滑膜,在滑膜细胞内发现了病毒样小体,故本病的病毒病因学说也不能放弃。另外,许多已知的感染性疾病如亚急性心内膜炎、结核、麻风等均能使患者血清的类风湿因子增加。类白喉杆菌、A型产气荚膜杆菌、支原体、原虫等也都被怀疑为本病的病原体。尽管如此,感染因素作为本病的病因仍有站不住脚的地方。例如,有人将类风湿患者的白细胞,淋巴细胞或血浆输入健康人体内,而并未引起类似疾病。

(2)内分泌失调:内分泌失调在发病过程中起一定的作用,已有不少证据。按加拿大学者的观点,给动物注射大量生长素和去氧皮质酮(造成动物内分泌失调)后,发生了与类风湿关节炎相似的关节病变。但若事先将动物的肾上腺(能产生一定量的去氧皮质酮)切除,则该动物就不发病。类风湿关节炎患者的肾上腺皮质激素分泌减少,而去氧皮质酮分泌增多,已被临床所证实。去氧皮质酮是一种促炎物质,可引起滑膜、浆膜等结缔组织发炎,而肾上腺皮质激素是一种抗炎物质。有研究证明,类风湿患者肾上腺皮质分泌氢化可的松的高峰时间明显迟延(健康人在早晨7:00～8:00,而类风湿患者的高峰时间可延至12:00)。类风湿患者机体对激素的需要量要比自身分泌的肾上腺皮质激素量高4～5倍。这些可以解释类风湿患者发生关节晨僵的原因。

还有一些证据,如患类风湿的妇女在月经期和妊娠期,其症状可以缓解,而月经过后与产后其关节炎又迅速恶化;肝硬化的患者,关节炎的症状也缓解。这是为什么呢?现临床研究已经证实,月经、妊娠和肝硬化者,体内肾上腺皮质激素水平增加。临床上,没有生育过的妇女类风湿的发生率比多产妇高。用肾上腺皮质激素治疗类风湿,可使关节炎症迅速消退,这一事实也是有力的证据。

尽管上述诸项研究表明,类风湿的发病与内分泌有一定关系,但治疗上一旦停用激素后,则迅速发生关节炎的“复活”、恶化的事实屡见不鲜。显然,内分泌紊乱不是发生本病的根本原因。所以,目前越来越多的人不主张,甚至反对用激素治疗类风湿关节炎。最近,有人分析了患者肾上腺和垂体的功能,证实和正常人并无不同,这对内分泌失调学说也是一个否定。

(3)遗传因素:家谱调查结果表明,类风湿患者家族中类风湿的患病率比健康人群家族高2～10倍。日本有人从2113例类风湿患者的家族调查中,发现有156个家族有家族性发病。近亲中类风湿因子阳性率也比健康人群高2～3倍。史密斯等对29对单卵双胎子研究中,发现有2对患类风湿,另1对虽分居两地,但在53岁和56岁时,也都发生了类风湿。卡普斯塔等报道一对单卵双胎子,在3岁和5岁时发生了类风湿,其母亲曾患过儿童型类风湿关节炎。类风湿关节炎患者所生的单卵双胎或双卵双胎者易患类风湿的事实,说明了遗传因子的作用。但是,也有人报道28对孪生子中有25对孪生子中1人患类风湿,而另1人健康。美国对患类风湿的印第安居民家族史的研究,也未能提出遗传因素。至于家族性患病率增高的原因,除了遗传因素外,还应考虑家庭环境、营养状态、生活习惯、心理情况等各个方面的影响。因此,单凭这些调查结果,还不能肯定本病确有基因遗传的证据。

(4)酶与某些物质代谢异常:已经发现类风湿患者血清或滑膜与滑液内的前胶原脯氨酸水解酶、胆碱酯酶、玻璃酸酶、氨基酸转换酶、肠黏膜内甲基组氨酸脂酸、α1抗胰蛋白酶以及溶酶体酶等的活性升高。已知溶酶体酶的组织蛋白酶D,能分解软骨黏蛋白,是引起软骨与骨破坏的原因,且其活性与病变活动度及其严重性相一致。胶原酶能破坏胶原纤维。玻璃酸酶能使滑膜及滑膜下层中的透明质酸-蛋白质复合物裂解,滤过作用消失,使大分子蛋白质进入关节滑液中。

也有人报道,类风湿患者血中组氨酸含量减低,采用组氨酸治疗后症状缓解。说明类风湿患者存在着组氨酸的代谢紊乱。另外,类风湿患者也有色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、羟脯氨酸、甘氨酸的代谢异常。

近年来的研究还发现,类风湿关节炎患者活动期,血清的锌含量减少,采用硫酸锌治疗后取得了一定的效果。国外文献报道,在30例类风湿患者的尸检中发现淋巴结、脾、肺、心肌和滑膜内均有大量含铁血黄素沉积,而血清铁降低。电子显微镜观察也证明滑膜中有铁(铁蛋白)沉着,集中在滑膜细胞的吞噬体中,并发现铁的沉着量与类风湿患者贫血的程度、病程的长短和X线显示的病变程度有显著关系。这就说明了类风湿患者的铁代谢障碍,并且是发生贫血的主要原因。滑膜内铁的沉积还可能是降低溶酶体膜稳定性和促使溶酶体酶释放,导致软骨与骨破坏的原因。

以上的种种酶及物质代谢异常,是原发的(始动因素)还是继发的(由于某些其他原因引起的继发性改变)呢?目前还没有确切的答案。故将它们作为病因还不能肯定。

(5)自身免疫:由于免疫学实验研究的进展,类风湿关节炎发病的自身免疫学说已为多数学者普遍接受。有以下几点支持自身免疫学说,①类风湿关节炎患者关节滑膜组织中有大量淋巴细胞和浆细胞聚集,反映了局部存在着活跃的免疫反应;②患者的滑膜组织能合成大量的免疫球蛋白(包括类风湿因子);③关节部(包括滑液)有免疫球蛋白与补体形成的复合物,且关节液内补体浓度的降低程度与免疫复合物的活性一致。

由于在患者的血清、关节组织和关节滑液中均未能分离培养出公认的致病生物因子,所以,人们认为引起免疫反应的抗原为自身抗原(即自身的某种成分发生改变,使机体不能认识它,而作为抗原成分来对待,机体就产生相应的抗体来对付它)。关于自身抗原的来源有两种看法:①自身IgG分子由于某种不明原因的作用而发生变性或分子构型改变,从而获得抗原性;②自身纤维蛋白分子由于某种原因发生了改变,机体则对自身的纤维蛋白发生免疫反应。

(6)发病机制:类风湿的发病,可能是一个极其复杂的自身免疫过程。在始动因子(细菌、病毒、支原体)对机体的作用下,或者同时有遗传等因素的参与下,这些始动因子进入体内发生作用。进入体内的始动因子的某些成分被本病好发部位的结缔组织细胞(如关节的滑膜细胞,还有皮肤、肺、心、血管等处的细胞)摄入,但不能被消化。以后,始动因子的某些成分被组合到滑膜细胞合成的蛋白多糖中去,使蛋白多糖发生一系列改变,或者始动因子的直接作用使关节的某些组织成分改变。机体的免疫系统将这些发生了改变的自身成分视为“异己”,这就是自身抗原。机体针对自身抗原产生抗体(IgG,一种球蛋白),抗体与自身抗原结合形成抗原抗体复合物,与此结合的同时,引起了IgG结构的改变(即在IgG的结构内,显露出新的或原来潜伏的化学集团——抗原决定簇)。这种新的显露的抗原决定簇又作为一种新的抗原,刺激机体产生新的IgM抗体,即类风湿因子(是抗改变了的IgG的抗体)。新的抗体与新的抗原结合,形成IgM－IgG免疫复合物。当机体针对自身的IgG产生了抗体后,即使始动因子已不存在,IgM还能和改变了的IgG起反应,并不断形成IgM－IgG免疫复合物,分布于滑膜、滑液中。此免疫复合物可连续激活补体系统、吞噬细胞系统、激肽系统、凝血系统、纤溶系统,产生一系列生物活性物质,如蛋白水解酶、激肽、前列腺素、慢反应物质、组胺等,导致关节滑膜组织发生炎症反应。这些生物活性物质可吸引中性粒细胞和巨噬细胞对坏死物质和IgM－IgG复合物发生吞噬作用。吞噬之后,可引起中性粒细胞和巨噬细胞内溶酶体崩裂,释放出的溶酶体酶又可造成滑膜和关节其他组织的破坏,引起和加重关节炎症状。

(7)其他因素

①体质因素:很早就注意到体质因素与类风湿发病的关系,例如智力活跃与聪明、情绪高涨的人,过度疲劳与劳累,血管舒缩功能不全经常手足冰冷和怕冷,多汗,肌肉软弱和身体瘦小,血型AB型和A型等,这些人中类风湿的发生率是高的。因而认为这些体质因素在类风湿的发病中是有作用的。中医学认为,脏腑经络气血虚弱是发生痹证的先决条件。因为这种体质的人肌肤疏松、腠理不密,易为邪气所中。不但如此,中医学还认识到,素体阴盛之人易患寒痹,素体阳盛之人易患热痹、素体肥胖之人易患湿痹、素体晦滞之人易患瘀血痹,说明体质因素不但是患痹证的内因,还决定了痹证的证型。

②心理因素:曾有人报道,类风湿发病前不少人存在忧虑、工作压力大、夫妻不和、与亲人分离、恐惧等因素。科布认为,幼年时期家庭不和也是易发生本病的应激因素,如母亲教养严厉、任性、武断、不讲道理、命令主义等。1981年鲍姆提供的1份资料,认为儿童型类风湿在父母亲离婚、父亲或母亲死亡的家庭中患病率高。以上种种心理因素为什么能影响到发病呢?中医学认为,“喜、怒、忧、思、悲、恐、惊”七情人皆有之,但如果太过,必损伤相应脏腑。脏腑受损,正气不足,抗病能力低下,则易患痹证。

③气候与环境:自然界某些因素的变化对类风湿关节炎的发生、加重与缓解有一定的影响。有人统计,90%的关节炎患者对气候变化敏感,故有“气象台”之称。在阴天、下雨天或刚转晴天及寒冷、潮湿、玩水及受冻时,关节的肿胀、疼痛均可加重。这是由于这些患者的关节及周围血管神经功能不全、血管舒缩缓慢且不充分和皮温升降迟缓的缘故。潮湿时湿度增高的刺激,致使关节神经的敏感性增强;寒冷时血流缓慢,血中和滑液内的纤维蛋白原增多及血内肾上腺素含量升高,甚至暂时性血栓形成,加上温度降低时血内冷球蛋白凝聚及滑液内透明质酸含量增多,致使滑液的黏度增高(滑液的黏度随透明质酸的增多而升高,但与温度呈相反关系),而加大了关节活动时的阻力,因而使关节疼痛加重,僵硬明显。

另外,类风湿关节炎大多在每年的春分、秋分前后(或2月、8月)发病、加重、恶化,这可能与此时的湿度高,温差大,微生物适于繁殖,人易患感冒和扁桃体炎等疾病有关。近年来还有人推测,太阳黑子活动的增强,破坏了大气中电平衡,可能使滑膜细胞内电荷平衡紊乱,而诱发滑膜炎,引起类风湿关节炎。

中医学对气候和环境因素在发病中的作用早有认识。中医学认为,在自然界有6种不同的气候变化(即风、寒、暑、湿、燥、火,称为六气),一般不致病;但当气候异常急骤的变化或人体的抵抗力下降时,六气才能侵犯人体而致病。这时的六气就称为“六淫”或“六邪”。六淫致病多与季节气候、居处环境有关,可单独使人致病,又可2种以上同时侵犯人体而致病,其发病多由肌表或口鼻而入。引起类风湿关节炎(痹证)的原因为风、寒、湿、热等邪,经由肌表侵入人体,致经脉不通,气血阻滞,不通则痛,乃为痹证。

2.关节结构的改变和关节外病变

(1)关节结构的改变:类风湿关节炎首发的而且是主要的病变为滑膜炎,而滑液、软骨、软骨下骨质、关节囊、韧带和肌腱的病变是继发的,是类风湿肉芽肿(血管翳)由关节内向关节外周不断蔓延腐蚀的结果(图10)。类风湿关节炎的病变过程可分为3期,但各期的病理改变在同一患者的各关节甚至同一关节上均可同时出现。

第1期——滑膜炎期:表现为急性或亚急性滑膜炎。炎症就有渗出,关节腔内有渗出液而发生关节肿胀和变形,关节周围组织(关节囊、肌腱和肌肉)水肿,关节囊紧张和疼痛,导致关节功能障碍而活动受限,此后不久即出现骨骺部骨质疏松。此期的病理改变主要在滑膜,是类风湿的局部免疫反应,而尚未发生全身的免疫反应。滑膜的组织学(结构)改变在发病第1周即出现。此期可持续6～12个月。

图10 类风湿关节炎病变

ST.滑膜组织发炎;P.关节翳取代关节软骨;E.关节翳扩展至边缘骨,并引起腐蚀;C.扩展至关节下骨,出现囊肿

类风湿滑膜炎的组织学特点:滑膜内血管扩张充血、水肿,被覆上皮细胞脱落,表面坏死和纤维素渗出;滑膜细胞增生,滑膜细胞和间质增生可形成乳头状的绒毛;淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞浸润;有的滑膜组织内淋巴细胞和浆细胞显著增生,似淋巴样小结;关节腔内有渗出液。有个别患者关节腔内渗出液不多,称“干性”关节炎,极易形成关节粘连。

此期相当于X线表现的第1期骨质疏松期,相当于临床的急性期。此期的炎症过程可以被控制或终止,如能及时正确地诊断和治疗,完全能够恢复正常,预后良好。因此第1期是治愈的关键时期。

第2期——肉芽肿期:滑膜的急性炎症消退,渗出逐渐吸收,滑膜中出现肉芽组织(血管翳、关节翳),血管翳覆盖粘连在关节软骨上,并向软骨内侵入,阻断了软骨从滑液内吸收营养,因而软骨表面形成糜烂、溃疡和肉芽组织。由于自中性粒细胞溶酶体内不断释放出蛋白水解酶和胶原酶等的作用,于是软骨和骨骺结构破坏,软骨细胞及基质溶解、死亡,以致全部软骨被侵蚀毁损及关节囊纤维化,从而导致关节腔狭窄。

肉芽肿期的组织学特点:血管翳形成。血管翳是滑膜内新生的毛细血管和成纤维细胞组成的肉芽组织,是类风湿关节炎最重要的病变之一。血管翳的生长能力和破坏能力很强,是引起关节软骨破坏的一个重要因素,也是导致关节内粘连以及后期引起关节强直的关键性因素。血管翳内还有淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞存在。浆细胞分泌IgG和类风湿因子,中性粒细胞产生的蛋白水解酶可破坏关节软骨及其他组织。血管翳中的成纤维细胞可转为纤维细胞,产生大量的胶原纤维,使组织发生纤维化(是瘢痕的主要成分),到后期使关节内粘连、强直。

此期的病理过程可由关节滑膜波及心脏、肺、皮肤、血管等处。用敏感的方法可于血清中检测出类风湿因子。一旦出现类风湿因子,即认为病理过程转入了第2期,且表示已发生了自身免疫反应,其临床过程也渐趋于严重。所以,临床上最好不要等患者出现“类风湿因子阳性”后才诊治,要早期诊断、早期治疗。此期相当于X线表现的第2期破坏期,相当于临床的亚急性期。

第3期——纤维化期:关节软骨破坏后,血管翳中纤维组织继续增殖侵入骨组织内,引起骨组织炎症、坏死和纤维组织增生,而后发生钙化,出现纤维性和骨性关节硬化,关节腔显著狭窄或完全消失,以致日后临床上即使手术锯开时,也难以找到原来的关节腔隙。由于韧带松弛,关节囊日趋纤维化,以及机械因素等而导致关节挛缩、半脱位和全脱位,关节功能减退、部分或全部丧失。

此期相当于X线表现的第3期严重破坏期和第4期强直期,相当于临床上的慢性期。此期炎症过程造成的关节功能障碍,在很大程度上难以恢复,可造成永久性残疾。故应早期诊治,尽量避免其残疾的发生。

(2)关节外病变:除有上述关节炎外,病变还往往累及全身多器官、组织。

①皮下结节。约20%的患者可见皮下结节。在显微镜下可见结节由3层组成:结节中央为坏死区;其外层围绕着呈栅栏状排列的成纤维细胞和巨噬细胞及少数中性粒细胞;最外层为慢性肉芽组织,有淋巴细胞、浆细胞。

②皮肤改变。皮肤萎缩、变薄、光滑、多汗、多毛、爪甲变脆与变形等,都与自主神经功能紊乱有关。关节周围皮肤苍白,系因贫血、血管生成减少或张力障碍所致。皮疹与紫癜,活检可见胶原纤维明显肿胀,伴有血管周围中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞浸润及坏死性改变。

③关于周围组织。类风湿常伴有腱鞘炎和滑囊炎,尤其跟腱滑囊炎多见。由于滑囊对骨的压迫,致使跟骨后面形成边缘性缺损或在肌腱与韧带附着处形成局限性骨膜炎。X线片显示可见第一指骨、第二指骨小头及腕骨旁有小囊肿形成,经活检为骨板的假囊肿或骨皮质的类风湿侵蚀。

④血管炎。动脉炎在本病相当常见,表现为血管壁的纤维素样变性,血管闭塞及血管周淋巴细胞浸润。临床上甲床的小片状缺血性改变常继发于终末小细血管的炎症栓塞。较大动脉的病变可引起神经病变、皮肤溃疡或肠穿孔等内脏损害。血管炎多见于类风湿因子阳性的患者。

⑤其他病变。与皮下结节相似的病变还可发生于眼、心脏和肺。眼病变多累及巩膜,心脏病变多无临床症状,肺的病变也无特殊表现。偶见神经内膜、外膜炎性细胞浸润。