第章卵巢交界性肿瘤

【概述】 卵巢交界性肿瘤（borderline ovarian tumor，BOT）是一类组织学特点和生物学行为介于良性和恶性之间的肿瘤，又称低度恶性潜能肿瘤（LMP）。最早由Taylor于1929年提出卵巢“半恶性”肿瘤的名称。1971年被国际妇产科联盟（FIGO）列入卵巢肿瘤分类，成为独立的临床和病理学类型。1973年世界卫生组织（WHO）命名为卵巢交界性恶性肿瘤。2003年再次确定亚型沿用至今。BOT的准确发病率尚不清楚，BOT占卵巢上皮性肿瘤的10%～20%，年发病率约为4.8/10 000，其约75%在诊断时处于Ⅰ期。BOT的病理、临床及预后等方面均与卵巢上皮性良性肿瘤和恶性肿瘤不同，病理特点是上皮细胞有一定的恶性特征，但无间质浸润，可伴有卵巢外病变，少数可复发，总的预后良好。但过去的半个世纪，BOT被认为是卵巢癌的癌前病变，治疗的基础为根治性手术。近20年，国外学者认为，大多数患者接受了过度治疗，主张对部分有生育要求的患者行保守性手术，但对BOT的保守性手术及术后的辅助化疗等仍存在争议。另外，尽管国际妇产科联盟（FIGO）、美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中关于BOT均有明确的诊断标准和治疗规范，但在具体的临床实践中，仍存在一些问题和困惑。本文就近年BOT的诊断、治疗及预后等方面相关问题进行阐述。

【发病相关因素】 流行病学及临床研究发现多种因素均可导致BOT的发生，但具体机制尚不明确。多种研究结果提示，不育（不孕）、未产、卵巢过度刺激综合征等因素所致的内源或外源性雌激素水平增高可能为发病的高危因素。研究还发现，BOT与一些相关蛋白的调控异常有关，如pS2及fibulin-1在卵巢交界性肿瘤中水平增高。妊娠、口服避孕药有保护作用。

随着细胞遗传学及分子生物学技术的发展，发现染色体的变化及一些相关基因的突变与卵巢癌的发生有密切的关系。多数卵巢癌具有复杂的核型变化，最常见的是X，22，17，13，14和8号染色体的缺失以及22号染色体的增加。通过染色体原位杂交等技术可发现卵巢交界性肿瘤中的一些染色体异常，如在一些黏液性肿瘤中常可出现1号和6号染色体异常，12号染色体三体型及7号染色体的三体型也可在浆液型和黏液型交界性肿瘤中出现。

【病理诊断标准】 长期以来BOT的病理诊断标准一直存在不同的意见。经过30余年的探索，对其本质认识逐步深入，特别是2003年8月在美国马里兰州贝塞斯达举行的BOT工作会议，就BOT的某些病理学方面的分歧取得了较一致的意见。特别是引入了微乳头型浆液性交界性肿瘤、间质的微浸润、上皮内癌以及腹膜种植等病理诊断概念，为交界性肿瘤的治疗提供了依据。BOT依据上皮类型可分为浆液性、黏液性，子宫内膜样、透明细胞、Brenner等类型，其中以前两型最为多见，下面就这两型交界性肿瘤及近些年提出的有关交界性肿瘤的病理学特征作重点概述。

（一）浆液性交界性肿瘤（serous borderline ovarian tumor，SBOT）

这是一个介于浆液性囊腺瘤与浆液性癌之间的具有恶性潜能的卵巢上皮性肿瘤。其与囊腺瘤的区别在于有明显的上皮增生及形成上皮簇，并且这种增生的成分至少应占到肿瘤的10%，方可诊断为浆液性交界性肿瘤。而与浆液性癌的区别在于不出现超过“微浸润”的卵巢间质浸润，且细胞不出现高度的异型性。

1.病理诊断标准与分型 在大体上，肿瘤呈囊性及乳头状生长，直径从2～25cm不等，平均10cm，肿瘤表面可以出现外生性乳头。2003年WHO拟定SBOT的病理诊断标准如下：①上皮增生呈复层、簇状、筛状及微乳头排列；②常为轻至中度不典型增生；③脱落细胞簇；④常有数量不等及轻微的核分裂象；⑤缺乏间质毁坏性侵犯。

肿瘤分型：在2003年BOT工作会议上，根据细胞及组织结构上的不同将SBOT分为两型：典型SBOT和微乳头型SBOT。

（1）典型SBOT：约占SBOT的90%，其特征是大小不等、轮廓不规则的纤维性乳头呈现出多级分支的结构。乳头被覆多层上皮细胞，细胞呈柱状、多角形或鞋钉状，许多上皮细胞具有纤毛。有时可见由相似细胞构成小的、分离的细胞簇。细胞核仅具有轻到中度不典型性，一般不出现核分裂象，或仅有少量核分裂象，但通常没有病理性核分裂象。在间质微浸润灶中以及囊液中脱落的细胞簇中常可见到砂粒体。

（2）微乳头型SBOT：约占SBOT的10%，微乳头SBOT的特点是显微镜下可见细长的“微乳头”直接从囊壁或大的纤维性或水肿性乳头上以无分支的形式产生，形成“水母头”样表现。乳头的轮廓光滑，乳头轴心含极少量或没有结缔组织，表面最常被覆立方形细胞。纤细形乳头的长至少是宽的5倍。纤维血管轴心周围围绕筛状上皮或微乳头与筛状结构相混合者也被归入微乳头型中。在大多数病例中，微乳头SBOT可与典型SBOT并存，因此，在一张切片中至少应出现一个由微乳头或筛状结构或两者共同构成的连续的区域，其最大径应＞5mm，才能诊断为微乳头型SBOT。此外，诊断微乳头型SBOT应注意以下两点：首先微乳头型SBOT不能出现间质微浸润，一旦出现间质浸润，就应诊断为浆液性癌。其次微乳头型SBOT中的核异型一般为1～2级，如果出现3级的异型性则也要考虑乳头状浆液性癌的可能性。

两型SBOT，除在组织形态上有差异外，在临床预后上也有不同。多数研究认为，微乳头型SBOT要较典型SBOT更易出现浸润性腹膜种植，并且出现复发的间隔期也更短。因而，有人认为它是低度恶性浆液型癌的一种特殊类型，甚至有作者称其为非浸润性微乳头型浆液性癌。但绝大多数妇科病理学家仍将没有间质浸润的微乳头型肿瘤放在SBOT中。但值得注意的是：对于这型病变应充分取材，除外浸润性病变的出现，并且应该注意细胞核的异型性。如果忽略这两点，有可能漏诊一些浆液性癌，导致临床治疗不足。

2.间质微浸润 10%～15%的SBOT包含间质内微浸润灶，在妊娠患者合并SBOT时，其间质微浸润的比例更高，微浸润发生的比例可达到80%。微浸润灶非常小，通常不会引起显著的间质反应。诊断时应采用交界性肿瘤伴微浸润（borderline tumors with microinvasion）而不采用“微浸润交界性肿瘤（mciroinvasison borderline tumors）”一词。根据其形态学特征可将其分为两种形式。

第一种形态特征为：在肿瘤的乳头纤维间质或囊内间质中出现单个细胞或细胞簇、巢。这些瘤细胞轻度至中度异型，具有丰富的嗜酸性胞浆。周围间质一般正常或有轻度纤维组织增生。大部分报道的间质微浸润都属于这种类型。

第二种很少见。镜下特点是小的实性细胞巢或微乳头浸润到间质中，其周围常有清楚的空隙或裂隙。其中还可出现筛状结构以及圆形集合性的乳头，类似浸润性低度浆液性癌。

微浸润灶的大小标准尚无定论。最初提出SBOT中微浸润的诊断标准为：单一浸润灶的最大径≤3mm，后也有人提出面积≤10mm2。在2003年交界性肿瘤会议的多数参会者更倾向于采用任何单一病灶的直径≤5mm。

3.腹膜种植 SBOT经常伴有较高频率的卵巢外病变。有20%～46%的SBOT出现盆腹腔浆膜及网膜表面的种植。腹膜种植分为浸润性种植和非浸润性种植。有研究显示，伴有浸润性种植的SBOT患者要较那些伴有非浸润性种植患者的病死风险性高，因而提出有必要将两者区分开来。

（1）浸润性种植（invasive implant）：组织学上表现为上皮杂乱无章的增生，不规则地延伸到腹膜下面的正常组织并将其破坏。种植灶常常由细长的乳头、腺体、小的实性细胞巢或筛状上皮巢组成。细胞一般轻度至中度异型，有时有重度异型，像高级别的浆液性癌。

（2）非浸润性种植（no invasive implant）：在形态学上又分为两种，有上皮增生但无间质反应的上皮性种植和伴随明显间质反应的促纤维生成性种植。上皮型的特点是：乳头状增生的浆液性上皮，位于腹膜表面或边界光滑的间皮凹陷中，其下方的组织没有被侵犯，细胞的异型性不明显，没有核分裂象，经常可以看到砂粒体。这一型的种植性病变类似其卵巢的病变。促纤维生成型特点是：增生的肉芽组织型纤维母细胞在腹膜表面形成斑块状结构，其中有小乳头、腺体和类似腺体的结构、单个细胞以及小细胞巢。有研究者认为，这些腺样成分更像反应性的间皮增生。上述非浸润性种植的两种类型可同时存在。无论为何种类型的非浸润性种植，均不影响其10年存活率。

目前尚不清楚，有关腹膜种植病变究竟是真正的种植（即从卵巢肿瘤上脱落的肿瘤细胞种植到腹膜表面继续生长），还是独立于卵巢的原发腹膜肿瘤。有学者认为，卵巢SBOT所合并的“腹膜种植”可能是来源于第二Müllerian系统的病变，其性质可以与卵巢病变相同，也可以不同于卵巢病变。但一些临床病理研究显示，伴有累及卵巢表面的外生性SBOT以及微乳头型SBOT的患者发生腹膜种植的危险度要高于囊内性SBOT患者，表明至少在一些病例中腹膜种植是真正的种植。

不管腹膜病灶是多中心的原发病灶，还是种植后的病灶，种植的类型对于预后的判断极为重要。浸润性种植预后较差，50%以上有复发，10年存活率约35%。Bell等报道浸润性腹膜种植的复发率为65%，而非浸润性种植仅14%复发。Seidman统计4129例交界性浆液性肿瘤经7.4年（中位数）随访，非浸润性腹膜种植者存活率可达95%，而浸润性腹膜种植者则降到66%。因此，临床医生在手术时对腹腔应慎重地行多点活检来寻找病变，浆液性交界性肿瘤中发生浸润种植者是唯一的致死原因，只有这类患者需要化疗。

4.淋巴结受累（lymph node involvement） 淋巴结受累是指淋巴结中出现类似SBOT的浆液性的上皮增生，通常受累的是盆腔或主动脉旁淋巴结。据报道，在接受淋巴结取材的SBOT患者中有7%～23%有区域淋巴结受累。目前尚不能确认淋巴结受累是与卵巢肿瘤具有克隆性关系还是独立性的病变，而且具有淋巴结受累的患者并未影响其预后。Seidman统计43例交界性浆液性肿瘤伴淋巴结转移者，经6.5年（中位数）随访，存活率达98%。因此，建议不使用“淋巴结转移”这一名词，而是使用“淋巴结受累”来描述此类病变。

从组织形态上可以将淋巴结受累分为两种类型：第一种，在淋巴结被膜下窦中出现圆形或结节状的乳头状结构，常常伴有输卵管内膜异位，不出现组织浸润性特征。第二种，淋巴窦中出现具有嗜酸性胞质的圆形单个细胞或小的细胞簇，更类似于在“微浸润”病变中的细胞。需要注意SBOT的淋巴结受累与淋巴结内输卵管内膜异位症或良性腺性包涵体区分，因其常位于淋巴结纤维包膜内，输卵管内膜异位症在盆腔淋巴结发生率高达50%～100%。若由淋巴结内良性腺性包涵体来源的SBOT应视为原发性SBOT。

（二）黏液性交界性肿瘤（mucinous borderline ovarian tumor，MBOT）

1.病理诊断标准与分型 MBOT与SBOT诊断的标准一样：黏液上皮有复杂性增生，细胞及结构的非典型性要较囊腺瘤明显，并且这种结构应至少占到肿瘤的10%。肿瘤不出现间质浸润，即使出现也不超过微浸润的界限。MBOT病理诊断标准：①上皮细胞增生复层化，一般不超过3层；②细胞核不典型，一般为轻至中度；③有少量核分裂象，一般为＜1/HPF，≥4/HPF罕见；④无间质的侵犯。

肿瘤分型：在2003年BOT工作会议上，将MBOT分为两型：胃肠型和宫颈内膜型。

（1）胃肠型MBOT：胃肠型MBOT超过90%的病例为单侧肿物，肿瘤体积较大，平均直径为17cm。切面呈多房性，含有水样或黏液样内容物，被膜光滑。显微镜下可见肿瘤由大小不等的囊和腺体组成，被覆的上皮为复层增生的肠型黏液上皮，可形成桥状及复层结构，并可有绒毛及乳头状突起。即使是在同一肿瘤中，细胞核异型性的程度及核分裂象多少也有很大差异性，通常其异型性为轻度至中度，无间质的微浸润。胃肠型MBOT几乎均为Ⅰ期，预后极好，手术切除的生存率几乎为100%，不需要辅助治疗。若伴有卵巢外的病灶几乎为腹膜假黏液瘤，胃肠型MBOT伴有腹膜假黏液瘤，预后极差，常死于肿瘤。

（2）宫颈内膜型：与肠型MBOT相反，宫颈内膜型少见，占MBOT的5%～15%，其与SBOT的临床、病理联系更紧密，无论是在组织结构上，还是种植的形态上都与SBOT更相似。13%～40%的肿瘤是双侧性，肿瘤平均直径为7～8cm。大体结构上更类似于卵巢的SBOT，肿瘤可以是囊内生长，也可以是外生性结构。显微镜下肿瘤可由宫颈型黏液上皮及浆液（纤毛细胞）型上皮混合组成，常常可混有少量其他的细胞类型（如：子宫内膜样，鳞状上皮或嗜酸性细胞）。在组织结构上类似SBOT，常呈现出复杂的分级乳头，上皮细胞排列成复层或丛状。核异型一般为轻度到中度，分裂象不常见，有较多的中性粒细胞浸润。与SBOT一样，宫颈型MBOT可能与同侧的卵巢内膜异位症有关，其发生率约在30%～50%，宫颈型MBOT也可显示微乳头结构，间质微浸润和淋巴结累及，但不伴发腹膜假黏液瘤。

2.MBOT伴有上皮内癌 MBOT可以伴有上皮内癌，其定义是MBOT中某些区域显示癌的细胞学特征，但无间质浸润。但对其诊断的标准仍有些争议，有些研究者认为，黏液性交界性肿瘤显示以下某一种或多种特征就可诊断上皮内癌：中等到高度细胞异型上皮复层达到4层或更多层、腺腔内出现筛状或出现无间质的乳头状增生。但目前一致认同的诊断上皮内癌的标准是：存在细胞学异型性应该达到重度（3级）。而对于具有过度的上皮分层和其他复杂的囊内生长结构，但细胞缺乏重度异型性，仍应视为交界性肿瘤，而不应诊断为上皮内癌。MBOT伴有上皮内癌与MBOT在行为上无明显的不同，Ⅰ期患者的预后极好，只有极少数的报道有复发。

3.MBOT伴有微浸润 MBOT中的微浸润定义为：在间质中出现单个细胞或由黏液上皮细胞组成的腺体及小簇（巢）浸润；浸润灶周围常有明显的空隙，腺体不规则，边缘不整，并常伴有间质水肿、纤维母细胞增生以及炎细胞浸润。也有作者对在间质内出现融合性的腺样或筛状生长结构也诊断为微浸润。一些研究者采用浸润灶最大径不超过3mm，面积不超过10mm2，但也有些研究者采用不同的大小标准，因而在黏液性交界性肿瘤中，对微浸润的范围尚无统一标准，但一般认为，如果微浸润的最大径不超过5mm，细胞的异型性未达到重度（高级别），其预后都是非常好的。当肿瘤主要由交界性肿瘤组成，但其中的浸润灶最大径＞5 mm，可诊断为黏液性交界性肿瘤伴有黏液癌成分，并注明癌灶的大小，以提醒临床医师的关注。文献报道伴MBOT伴有微浸润的病例均为单侧，Ⅰ期患者手术切除后均生存，无复发，随访期最长的已达14年，有的病例只做了病侧的附件切除，表明MBOT伴有微浸润并不影响MBOT的预后，手术切除后不需要进一步治疗，应随访观察。

4.腹膜假性黏液瘤（pseudo myxoma peritonei，PMP） PMP是指在手术中发现盆腹腔内出现大量黏液腹水和（或）在腹膜表面有多量黏液结节，通常还伴有卵巢和阑尾的黏液性肿瘤，病灶中常出现细胞外黏蛋白池和纤维化。以往认为，PMP是由原发卵巢黏液性肿瘤，尤其是胃肠型MBOT破裂后播散到腹膜而形成。但最近的形态学、免疫组化和分子遗传学研究都提供了强有力的证据，表明实际上几乎所有的PMP都起源于胃肠道，尤其是阑尾黏液性肿瘤，而与PMP同时存在的卵巢肿瘤是继发性的。PMP以往是作为诊断名词使用。现认为PMP只是一种临床描述，而不是一个病理诊断。对于腹膜假性黏液瘤的患者，应注意检查阑尾，必须同时切除阑尾，术后行病理学检查时，应对腹膜假黏液瘤标本做全面镜下检查，对其中出现的上皮成分进行分级：即良性、交界性或恶性。因其对传统的化疗不敏感，预后很差，多数患者死于肿瘤，如何改善对这一部分患者的治疗，有待进一步研究。

【临床表现】

1.年龄 BOT多发生于较年轻女性，发病年龄段多在30—50岁，其平均发病年龄较卵巢癌的发病年龄要小10—15岁。文献报道年龄低于40岁患者占53%，其中44.6%为未育妇女。

2.症状 早期多无明显症状，随着肿瘤增大可出现腹痛、腹胀、腹部包块和阴道不规则出血等，若肿瘤破裂或扭转可出现急腹症表现。如肿瘤压迫邻近脏器可出现相应的压迫症状，如尿频、排尿困难、大便变细等，交界性肿瘤也可发生盆腔种植和转移，有时患者也可合并腹水。

3.体征 BOT就诊时全身情况良好。妇科检查时常可在一侧或双侧附件区扪及囊性包块或以囊性为主的混合性包块，边界清楚、活动、无压痛。SBOT的平均最大直径为7～12cm，据报道双侧卵巢的受累率为33%～75%。然而，MBOT可长得更大，平均最大直径为17～20cm，但双侧卵巢的受累率仅为0～13%。

4.辅助检查

（1）影像学检查

①彩色超声检查：彩色超声检查是重要的辅助检查手段。BOT超声具有以下特征。浆液性交界性卵巢肿瘤：一般为单房或1～2个房隔，内壁上有乳头1个或多个，包膜完整；黏液性交界性卵巢肿瘤：肿瘤一般较大，为多房隔，非纯囊性，有房隔密集区、房隔增厚或有乳头，包膜完整；混合性交界性卵巢肿瘤：肿瘤大小不一，囊性或非纯囊性，肿瘤中有实性部分，实性区不均质可达3～5cm，包膜完整；除以上超声特征、肿瘤包膜可测到血流信号外，内部乳头上、增厚的隔上能测定到血流信号或低阻力血流信号是另一诊断指标。Hata等提出经阴道多普勒血液阻抗系统，用于术前鉴别BOT和卵巢良性肿瘤，显示出较好的前景，但BOT和恶性肿瘤检出率相似，分别为90%和92%。

②MRI：对BOT诊断缺乏特异性，其影像学特征类似于恶性卵巢上皮性肿瘤，若为恶性，则分隔厚度和实性包块体积更大。

（2）肿瘤标记物测定：对BOT的诊断缺乏特异性。24%～61%BOT患者CA125升高，平均水平高于正常对照组，低于卵巢癌组。SBOT患者的CA125升高幅度高于MBOT，而晚期BOT患者高于早期BOT患者。但BOT患者的CA125水平与子宫腺肌病、子宫肌瘤、脓肿等患者相似，因此，CA125升高不能作为诊断BOT的依据。约49%BOT患者CA19-9升高，MBOT患者的CA19-9升高更明显，因此有学者推荐MBOT患者随访中监测CA19-9，早期发现复发。但CA19-9不能预测BOT的组织类型，不能通过CA19-9升高区别肿瘤性质的良性、交界性与恶性。17%BOT患者出现癌胚抗原（CEA）升高，其中MBOT患者CEA升高较SBOT更明显，CEA升高与MBOT的临床分期有关。

【诊断】 BOT患者症状和体征在早期和良性囊腺瘤近似，晚期有腹水时，则与囊腺癌相似。超声和MRI是常用的辅助检查手段，但对于鉴别交界性肿瘤的良、恶性作用较为有限，而且缺乏特异的肿瘤标记物，因此对BOT的术前诊断是非常困难的。妇科肿瘤德国东北部协会（North-Eastern German Society of Gynecological Oncology，NOGGO）对323家诊所、各级医院和大学附属医院的调查发现，53%BOT于腹腔镜囊肿剥除术中被诊断，20%于腹腔镜检查术后组织病理学检查被诊断，7%于剖腹探查术中被发现。约21%BOT患者需接受二次手术治疗。

鉴于BOT术前诊断及术中肉眼观察均比较困难，术中冰冻组织病理学检查显得非常重要，但冷冻组织病理学检查诊断结果的准确性有限。Gultekin等发现，术中冷冻组织病理学检查结果对BOT诊断的准确性仅为69.5%，而过度诊断和诊断不足率分别为1.2%，29.3%。因此，术中冷冻组织病理学检查结果提示BOT时，并不能完全排除卵巢癌的诊断。术中冷冻组织病理学检查诊断无误的难点主要在于需要大面积取样，而术后石蜡病检准确性优于术中冷冻组织病理学检查亦在于其可以大面积取样。另外，黏液性肿瘤成分的复杂性也增加了冷冻组织病理学检查诊断的不准确性。由于少数BOT后来证实为小灶性恶变或局灶性浸润病变，所以冷冻组织病理学检查诊断为良性的病例应作细致的大网膜和腹膜检查。进行冷冻组织病理学检查的过程中，若有浸润性小的病灶被遗漏，可造成漏诊的危险性。相反，冷冻组织病理学检查过度报告，可能导致进行不需要的根治性手术。

鉴于术中冷冻组织病理学检查结果对诊断BOT的局限性，术中根据冷冻组织病理学检查结果决定手术范围仍具有相当的风险性。术前和（或）术中与患者及其家属的沟通是十分明智的。

然而，术后的病理诊断有时也存在一定的问题与困难，原因是：①原发肿瘤一般体积较大，隔1～2cm取材难以做到，因此可能漏诊发生浸润的病变；②间质浸润的确定有时十分困难；③目前趋向是把卵巢交界性肿瘤、卵巢交界性肿瘤伴微浸润及卵巢交界性肿瘤伴上皮内癌作为一组病变。认为虽然伴微浸润或伴上皮内癌已超越了典型的交界性肿瘤的诊断标准，但由于它们的预后相似，可以作为一组病变，并可采取同样的治疗方法。然而，在判断微浸润及上皮内癌变，有时十分困难。几个病理专家阅读同一张切片，诊断可能不一致，观点也不一定统一。

【分期】 BOT的分期目前仍然按照卵巢恶性肿瘤的FIGO分期系统来确定。与上皮性卵巢癌一样，BOT可按照指南（详细参照2013年NCCN卵巢癌临床实践指南）作完全分期，行多点活检，包括盆腔腹膜（陶氏腔、盆腔和膀胱腹膜）、腹膜（结肠旁沟、横隔表面）、大网膜、肠系膜、小肠浆膜、盆腔和腹主动脉旁淋巴结。据统计表明，80%～92%为Ⅰ期，2%～14%为Ⅱ期，6%～14%为Ⅲ期，Ⅳ期仅约为1%。然而，仅有24%～39%的患者接受了全面的分期手术。有研究证明，局限性交界性肿瘤经手术分期后有16%～18%的病理分期上升，其中浆液性瘤为30.8%。BOT患者进行分期手术时，切除淋巴结和大网膜的目的在于明确分期，并不能改善患者的预后。BOT分期手术的目的在于确定肿瘤细胞的进展成分，并清除所有肉眼可见的病灶。

【治疗】

（一）手术治疗

手术治疗是BOT的唯一肯定有效的治疗手段，是BOT治疗中最重要部分，手术应尽量切净肿瘤病变，即便是复发或转移也应尽量手术切除，这是因为：①绝大多数肿瘤无卵巢外病灶，完整切除基本上即可治愈，预后好；②肿瘤可能复发，但复发时间晚，复发后一般仍为交界性肿瘤，仍可再次甚至是多次手术切除，复发后再次手术仍可取得满意治疗效果，没有比手术更为有效的治疗方法。BOT的治疗取决于病理类型、临床特征和诊断时疾病分期，同时应考虑患者年龄和生育要求。治疗应由妇科肿瘤医师对患者进行评估。

1.BOT的手术方式

（1）根治性手术：即与卵巢上皮性癌相同的手术范围及手术分期，早期患者行全面分期手术，包括全子宫切除，双附件切除、腹腔冲洗液细胞学检查、切除大网膜、腹膜多处活检及腹膜后淋巴结切除。晚期则行瘤细胞减灭术。黏液性交界瘤同时切除阑尾。

（2）保守性手术：鉴于此种病例生存率高，当确定为早期交界性肿瘤且无不良预后因素，尤其年轻患者，即使已有生育，也可考虑实施保守性手术，行单侧附件切除术，以保留卵巢内分泌功能。术中应行腹腔冲洗液细胞学检查，腹膜多处活检-分期，切除种植病灶和大网膜。黏液性交界瘤同时切除阑尾。

（3）保留生育功能手术：BOT多见于年轻妇女，患者常要求行保留生育功能手术。保留生育功能手术是指保留子宫和一侧或双侧附件，术中同保守性手术。

2.不同手术病理分期患者的处理

（1）Ⅰ期患者的处理

有生育要求：FIGO（2012年）指南对Ⅰ期、要求保留生育功能的BOT患者，经仔细检查腹膜和对侧卵巢并排除肿瘤后，若术中探查排除了对侧卵巢转移，可行患侧附件切除术。若患者只有一侧卵巢或双侧卵巢均呈囊性增大，可考虑行卵巢部分切除术或卵巢囊肿剔除术。NCCN（2013年）指南：BOT患者如要求保留生育功能，可行保留生育功能的全面分期手术。Ⅰ期BOT患者保守手术后远期复发率为20%～30%，但复发后大多仍为交界性肿瘤，对总体生存率无明显影响；此外，保守性手术后的妊娠率和妊娠结局均理想。因此，Ⅰ期患者如有生育要求，可行保守性手术，这已被大多学者认可。但保守性手术的术式不同，其预后也有一定差异。Morice等研究显示，行患侧附件切除术的复发率（15.1%）低于BOT剔除术（36.3%，P＜0.01）。Palomba等发现，行双侧BOT剔除术后的妊娠率（14/15）明显高于患侧附件切除＋对侧BOT剔除术（9/17；P＜0.05）；但两者复发率比较，差异无统计学意义（P＝0.358）。故多数学者认为，为了减少复发率，保留生育功能时，保守性手术首选患侧附件切除术，若为双侧BOT或既往单侧附件切除术的患者则行单纯肿瘤剔除术。关于是否应常规活检或楔形切除对侧卵巢目前意见不一，约有25%的BOT可发生于双侧，故有学者主张保守性手术时应行对侧卵巢剖视或楔形切除；但也有研究表明，对侧卵巢的剖视或楔形切除并不能防止BOT的漏诊，且卵巢活检或楔形切除可能导致残留卵巢与输卵管或腹膜粘连，致生育能力下降，甚至卵巢功能衰竭。故建议除非对侧卵巢有可疑病变，否则不建议对对侧卵巢行常规活检或楔形切除。

无生育要求：FIGO（2012年）和NCCN（2013年）指南中对于Ⅰ期无生育要求者，推荐行标准的全面分期手术，即全子宫切除，双附件切除、腹腔冲洗液细胞学检查、切除大网膜、腹膜多处活检及腹膜后淋巴结切除。对于MBOT还应同时切除阑尾。

（2）Ⅱ～Ⅳ患者的处理

①有生育要求：FIGO（2012年）指南：Ⅱ～Ⅳ患者均推荐接受标准的全面分期手术，有转移应行肿瘤减灭术。但越来越多的学者提出，对于个别迫切要求保留生育功能的Ⅱ～Ⅳ期BOT患者也可行保守性手术。Kennedy等探讨了有卵巢外病变或晚期患者行保守手术的可能性。76例SBOT患者，39/76例有卵巢外病变，28/74例为Ⅱ或Ⅲ期患者，其中66例随访了8～264个月（平均99个月）。仅有1/66例（1.5%）病情进展，死于广泛播散的浆液癌；2/18（11.1%）例行保守手术者复发。长期随访显示：卵巢外病变并不意味着腹膜种植，对年轻患者行保守手术是可行的。Uzan等采用保守性手术治疗41例Ⅱ及Ⅲ期有生育要求的BOT患者，平均随访57个月，复发率达56%，但5年生存率为100%，10年生存率为92%，仅1例因进展为恶性肿瘤死亡，术后14例患者共妊娠18次。提示，Ⅱ～Ⅳ期BOT患者保守性手术后虽复发率高，但并未影响其生存率，因此，行保守性手术是可行的。NCCN（2013年）指南：对于有生育要求的Ⅱ～Ⅳ期BOT患者可在全面分期手术时仅行单侧附件切除术。但对于浆液性BOT伴浸润性腹膜种植患者，因预后差，不少学者并不推荐对此类患者行保守性手术。

②无生育要求：FIGO（2012年）及NCCN（2013年）指南均主张Ⅱ期及以上BOT患者应按卵巢上皮性癌处理，即在全面分期手术时行肿瘤细胞减灭术，术中要尽可能将病灶切除干净，使残余肿瘤≤1cm。残留灶的存在明显影响BOT患者的预后。

3.BOT的手术治疗的若干问题

（1）全面分期手术：NCCN（2013年）指南强调对BOT应行完全分期手术，应包括切除腹膜后淋巴结。严格分期可更好地发现复发高危因素，排除BOT与低度恶性卵巢上皮癌共存。即使行腹膜后淋巴结切除术，亦应行严格分期排除恶性，若为恶性有预后判断意义。

另一些作者认为，行保留生育功能手术时可不行腹膜后淋巴结切除。因近代在对广泛性肿瘤手术评价时除了对疾病控制获益外，尚应包括生存质量这一重要的方面，对年轻BOT保留生育功能手术时更应重视术后患者的生存质量。另外，BOT腹膜后淋巴结阳性并非转移，而是与腹膜是否有种植病灶相关，若无卵巢外病变（早期），则淋巴结多无病变。手术范围应基于病变范围和预后不良因素决定。目前多数研究认为，对年轻BOT患者早期无卵巢外转移者行保留生育功能手术时可不行腹膜后淋巴结切除。

在临床手术治疗中，若术中冷冻组织病理学检查结果不是很明确时，推荐二步处理方式，首次仅切除原发病变，在最后病理诊断明确后，再行合宜的全面分期手术。

（2）保留生育功能术后不孕的处理：不孕是BOT患者常见的症状，在治疗前有10%～35%的患者有不孕症病史，保守性手术后其自然妊娠率仅为32%～65%，而＞40岁的患者术后妊娠率更低。2011年文献报道总结10个研究单位626例BOT保留生育功能术后妊娠结局、复发及死亡病例。妊娠185例（30%），107例（58%）活产，111例复发（18%），仅1例死亡（0.2%），说明对于年轻BOT患者要求保留生育功能，对在合宜期别和病理类型，其病变可完全切除时是安全的。

曾有研究认为，卵巢过度刺激或体外受精是卵巢恶性肿瘤发生的诱因，因此，对不孕的BOT患者能否进行促排卵或体外受精？患者完成生育后是否需常规行根治性手术？仍是临床医师较关注的问题。

辅助生殖的可行性：近年的体外细胞培养发现，雌激素及卵泡刺激素无促进卵巢上皮细胞增殖的作用，相反，人绒促性素可抑制卵巢上皮细胞的增殖。提示促排卵和体外受精可用于治疗BOT术后不孕。Fauvet等对11例BOT者施行保守性手术后，给予促排卵或使用辅助生殖技术，其中5例患者促排卵、1例体外受精、5例IVF，结果3例患者成功妊娠，无一例死亡。Attar等报道1例Ⅲc期微乳头型浆液性BOT保守性手术后因不孕行体外受精，至足月妊娠行剖宫产术中发现疾病进展为卵巢恶性肿瘤。提示，Ⅰ期BOT患者促排卵治疗可能不影响其预后，但在未确定促排卵是否加快疾病复发甚至进展之前，应注意促排卵的次数，以降低可能的风险；Ⅱ～Ⅳ期BOT不孕患者的辅助生殖治疗尚待进一步研究。

完成生育后的处理：BOT患者一旦完成生育，是否应行根治性手术，目前仍有争议。NCCN（2013年）指南建议，BOT患者完成生育后，可考虑行全面分期手术。也有学者认为，虽然保守性手术治疗后BOT患者的复发率较根治性手术高，但仍有40%～80%的患者可能不再复发，且患者仍在生育年龄，有保留卵巢内分泌功能的要求；且即使复发，大多仍为交界性肿瘤，可再次手术切除，故可保留卵巢或卵巢组织，但需严密随访。

（3）再分期手术的价值：由于BOT的生物学特性及临床特点，不易在术前做出诊断，常需根据术中冷冻病理检查及术后病理检查做出诊断。但研究显示，冷冻病理检查与术后病理检查的符合率仅为60%～73%，前者将恶性误诊为良性者达29%。故部分患者初次手术时按良性肿瘤进行了手术。另外，虽然多年来推荐BOT需行全面分期手术，但是仍有很多患者初次手术没有行全面分期手术，这些患者是否需要再次行分期手术？

NCCN（2013年）指南：术后诊断为BOT的患者，若初次手术未完成全面分期手术，后续治疗需要依是否存在浸润性种植灶或是否有生育要求而定。如果患者有生育要求，既往手术未发现浸润性种植（或无法确定有无浸润性种植），可观察或行保留生育功能的全面分期手术。如果患者无生育要求，无浸润性种植（或无法确定有无浸润性种植），可行全面分期手术或观察；对于既往手术发现浸润性种植的患者，可进行全面分期手术，也可进行观察或参照上皮性卵巢癌进行治疗。值得注意的是，对于未发现浸润性种植的交界性卵巢肿瘤患者，由于化疗不会改善预后，因此，不推荐术后化疗。

（4）腹腔镜手术的安全性：腹腔镜手术具有创伤小、恢复快、腹腔粘连少，为采用治疗BOT提供可能。开腹手术与腹腔镜手术行保留生育功能治疗复发率的比较，自2003—2009年，6篇比较开腹及腹腔镜手术路径文献总结分析，腹腔镜手术339例，复发率13%（4.2%～36%）；开腹手术457例，复发率8.5%（0～21%），认为：两者复发率逐渐相近，腹腔镜行保留生育功能手术是可行的。

但亦有报道：腹腔镜剥离卵巢BOT，囊肿破裂多于开腹，而囊肿术中破裂为复发的危险因素，RR 1.985，P＝0.006。一项意大利的多中心研究共纳入113例交界性肿瘤患者，其中52例腹腔镜手术，其余开腹手术。肿瘤直径2～30cm。腹腔镜术中破裂和渗漏比例高达34%，而开腹仅7%（差异有显著性）。复发率11.5%，但与手术路径无关，也不影响预后。

Maneo分析腹腔镜术后病变持续存在与肿瘤＞5cm有关，病理为浆液性、分期为Ic以及行卵巢囊肿剥除术似乎都与病变有关。因此腹腔镜手术似乎更适合于年轻、肿瘤＜5cm、有生育要求而行保守手术的早期患者，可以减少术后粘连，有利于术后怀孕。为减少复发，保守手术最好选择切除患侧附件。如果病变为双侧卵巢，才考虑囊肿剥除术。

腹腔镜处理妇科恶性肿瘤的穿刺口转移率一般约为1%，与开腹手术无差别；交界性肿瘤术后穿刺口转移仅有个案报道，因此穿刺口种植问题不应该成为反对腹腔镜的理由，转移诊断后需要手术切除。腹腔镜手术中注意的事项：需要技术熟练的医师，手术开始先留取腹腔冲洗液，仔细探查双侧卵巢和整个腹腔，可疑处送冷冻病理。术中如果肿物破裂，要彻底冲洗。建议使用取物袋。要避免术中对卵巢进行穿刺、活检或切碎的操作。但是当肿瘤放置到取物袋内后，可以进行穿刺抽吸。

（5）术后复发的处理：保守性手术和根治性手术的复发率，Ⅰ期BOT患者分别为20%～30%，0～15%，Ⅱ～Ⅲ期分别为40%，13%。几乎所有的复发都在盆腹腔内，且大部分患者复发后仍为交界性肿瘤，仅约2%表现为恶性肿瘤。因此，手术切除是BOT患者复发后主要的治疗手段。

有生育要求：由于BOT患者多为远期复发，且复发后大多仍为交界性肿瘤，使复发者施行二次保守性手术成为可能。Morice等研究了1965—1997年行保守性手术的临床结局，5例复发患者术后均无瘤生存。国内cheng等报道了6例未生育的复发性BOT患者，再次行保留生育功能的手术，术后5例月经正常，3例自然妊娠，平均随访32个月，仅1例复发，但未发生与肿瘤相关的死亡。因此认为，年轻有强烈生育要求的复发性BOT，如果没有浸润性种植，仍可考虑施行保留生育功能的手术，术后自然妊娠率高，但需严密随访；若出现了卵巢以外的病灶，且有浸润性种植，则应行肿瘤细胞减灭术。

无生育要求：FIGO（2012年）指南：晚期复发患者可应考虑行二次细胞减灭术，仅在病理检查发现浸润性病变时才加用化疗。NCCN（2013年）指南：随访中发现临床复发者，如果条件适合，可行手术探查＋减瘤术，对无浸润性病灶者可观察，有浸润性病灶者考虑参照卵巢上皮性癌治疗。

（二）术后辅助治疗

BOT对化疗反应差，反应率仅约为15%。NCCN（2013年）指南：对于未发现浸润性种植的BOT患者，由于化疗不会改善预后，因此，不推荐术后化疗。但对于FIGO分期晚、浸润性种植、DNA非整倍体BOT患者可给予3～6个疗程化疗。Sevcik等推荐，对具有以下高风险的BOT患者（FIGO分期晚、双侧BOT、腹水细胞学呈阳性、肿瘤破裂及高危组织类型）可进一步化疗。而NOGGO为，对合并高危因素，包括肿瘤残余、微浸润种植、FIGO分期为Ⅲ～Ⅳ期、特殊组织学类型（黏液性、透明细胞等）的BOT患者，可进行术后辅助化疗。其化疗方案以铂类为基础，包括卡铂联合紫杉醇或顺铂联合紫杉醇。但是否化疗可降低BOT复发率，提高患者生存率，尚待多中心随机对照研究进一步证实。及时评估BOT，尤其晚期BOT患者的最佳辅助治疗方案及最佳化疗药物治疗剂量，并对其进行随机对照研究，将有利于上述问题的解答，而且非常迫切和必要。

目前，有关晚期BOT患者术后化疗大多数仍是回顾性报道，比较有影响力的主要有：GOG对32例Ⅲ期经过满意去大块手术的BOT患者，术后采用顺铂＋环磷酰胺（PC）或顺铂＋环磷酰胺＋多柔比星（PAC）方案化疗，经过＞32个月的平均随访期，结果31例无瘤生存，1例因化疗所至严重骨髓抑制，最终死于脓毒血症。

GOG得出的总结性结论是，治疗的效果可能来自手术，而化疗在卵巢交界性肿瘤术后辅助治疗的作用是不清楚。在M.D.安德森、耶鲁大学等4家著名肿瘤中心的回顾性指导性的报告中，对712例卵巢交界性肿瘤患者进行了研究，无法得出术后辅助治疗（无论是化疗，还是放疗）对患者生存有何益处的结论。Kurman和rimble等对953例卵巢浆液性交界性肿瘤患者进行荟萃分析，发现患者最终死于辅助治疗各种并发症的例数（12例）多于死于病变进展的例数（8例），因此，建议可以采用口服不良反应很轻的米法兰来进行术后辅助化疗，从而避免铂类联合化疗方案可能所致的严重副作用。Memorial Sloan-Kettering肿瘤中心通过二次手术虽然证明，化疗对晚期卵巢交界性肿瘤的术后辅助治疗有一定的作用，但是，他们也认为化疗未能最终提高患者的生存期。Morice等综合了大量文献对具有卵巢外转移的进展期BOT患者的治疗进行了分析，他们认为化疗仅可作为具有腹膜浸润性种植的进展期BOT患者的术后辅助治疗，而对于腹膜非浸润性种植病灶化疗不敏感，且这类患者预后良好，因此，手术后无需化疗。

（三）妊娠合并BOT的处理

BOT同时合并妊娠极为少见。目前尚无证据说明妊娠会加速BOT的进展，但卵巢肿瘤扭转、破裂等并发症会增加流产或早产的发生率。妊娠合并BOT的处理应根据患者年龄、生育要求、病理类型、肿瘤期别、孕周、胎儿成熟度等因素决定。

1.孕早期 术前多尚未确诊，有探查指征者可先行人工流产术后行BOT手术，或两者同时进行，手术范围视生育要求、手术病理分期而定（方法同非孕期）；也可根据肿瘤大小、有无腹水、CA125等情况，随诊至孕中期再行探查术。

2.孕中期（最适宜为妊娠16～18周）可在保胎治疗的同时行BOT手术，或引产后手术。

3.孕晚期 根据患者孕周及对胎儿关注程度决定是否终止妊娠，如对胎儿成熟度评估后有生存机会者可先剖宫取胎再行BOT手术。

【预后与复发】 BOT病变缓慢，总体预后良好，总5年生存率80%，其各期生存率Ⅰ期99%，Ⅱ期98%，Ⅲ96%，Ⅳ期77%。BOT的预后相关因素包括：年龄、FIGO分期、残留病灶大小、病理类型、DNA是否为非整倍体、细胞异型性及有丝分裂指数。其中组织学类型、术后残留肿瘤大小及临床分期是影响预后的主要因素。有研究显示，年龄＞55岁、肿瘤包膜不完整、肿瘤破裂、有腹水、粘连广泛、有残留病灶、组织学为非浆液性者、DNA指数为非整倍体、MP-9强阳性表达、p53过度表达者预后较差。病理检查有微乳头结构者并不是预后不良的标志，当有微乳头结构并出现浸润性种植时，才预示患者预后不良。有学者对370例卵巢交界性肿瘤预后因素进行回顾性研究，结果显示，影响其无瘤生存期和长期生存期的独立预后因素是组织学分化差、FIGO分期晚、年龄大和肿瘤细胞非整倍体。

BOT患者术后总复发率11%（10%～15%），Ⅰ期2.1%，Ⅱ期7.1%，Ⅲ～Ⅳ期14.4%。Ren等对2001—2007年接受手术治疗的234例BOT患者的调查结果显示，接受保守性手术与根治性手术治疗的患者分别为119例（51%）与115例（49%）。其中，除26例患者术后出现CA125升高和腹胀，再次手术证实BOT复发外，其余患者的CA125水平术后均下降至正常水平。复发的26例BOT患者中，第一次接受保守性手术为20例（16.8%），根治性手术为6例5.2%，复发中位时间为29.4个月，其中3例发展为浸润性肿瘤。本组无淋巴转移和与肿瘤相关的死亡病例。本组64例晚期BOT患者术后接受以铂类为基础的化疗。本组7例接受保守性手术后成功分娩。保守性手术、囊肿破裂、FIGO分期晚、微浸润、腹膜种植是导致BOT复发的独立危险因素。保守性手术、包膜破裂、FIGO分期晚、微浸润、腹膜种植是BOT无瘤生存率降低的独立危险因素，而FIGO的组织分型不是预后不良的独立因素。有研究结果显示，长期随访约25%的患者可死于该肿瘤。主要死因为肿瘤引起的肠梗阻，特别是黏液性交界性肿瘤并发有腹膜黏液瘤的患者易并发肠梗阻。复发患者多数在组织病理上仍为交界性，少数可发生恶变。可再次手术切除，及时发现复发并给予相应治疗能提高患者总存活率。

【随访】 尽管卵巢交界性肿瘤的复发率较低，通常预后也较好，但是，它毕竟还是属于低度恶性潜能肿瘤的范畴，一些患者的肿瘤还是会复发，由于卵巢交界性肿瘤具有复发晚的特点，复发的平均时间为术后61个月，故应长期随访，一般应随访10年以上，甚至终生。NCCN（2013年）指南：BOT患者初治结束后的随访内容包括①每3～6个月随访1次，共5年，以后每年随访1次；②包括盆腔在内的体格检查；③行保留生育功能手术的患者可行超声检查；④如首次确诊时CA125等肿瘤标记物升高，每次随访时均需复查；⑤如有指征，行血常规和生化检查；⑥单侧附件切除者生育后，考虑完成全面手术。超声检查可能是检测复发的最好方法。Darai等1996年报道的4例复发患者均由超声发现肿块。CA125，CA19-9，CEA等肿瘤标记物的检查也有助于确定有无复发。需要说明的是，尽管CA125检查在BOT的价值不如卵巢上皮性癌，但它还是最好的BOT的肿瘤标记物，尤其是SBOT。但对于MBOT患者CA19-9及CEA的诊断价值相对较大。

（王　伟）

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中英文名词对照

卵巢交界性肿瘤（borderline ovarian tumor，BOT）

国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）

美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）

浆液性交界性肿瘤（serous borderline ovarian tumor，SBOT）

交界性肿瘤伴微浸润（borderline tumors with microinvasion）

微浸润交界性肿瘤（mciroinvasison borderline tumors）

浸润性种植（invasive implant）

非浸润性种植（no invasive implant）

淋巴结受累（lymph node involvement）

黏液性交界性肿瘤（mucinous borderline ovarian tumor，MBOT）

腹膜假性黏液瘤（pseudo myxoma peritonei，PMP）

妇科肿瘤德国东北部协会（north-Eastern German Society of Gynecological Oncology，NOGGO）