卵巢和子宫内膜双原发性癌

女性生殖道同时原发多种肿瘤相对罕见，仅占生殖道肿瘤的1%～6%。子宫内膜和卵巢是两个常见的同时发生原发肿瘤的部位，约占生殖道肿瘤的0.3%，占所有卵巢癌的10%，占所有子宫内膜癌的5%。

【病因及发病机制】

1.癌基因突变学说 随着癌基因研究的不断深入，现在认为癌的发生与癌基因突变有关，临床上多个部位的原发癌不乏报道“泄殖腔基因性”（cloacogenic）的多部位癌变可能拥有一个共同的易感区域，而这个区域对相同的癌基因又有多点反应，胚胎发生相关的组织对相同的癌基因表现出很高的接受性。各个组织对癌基因的反应不一定是同步的，在某些区域可能会推迟，这可能是某些部位已发生明显癌变而某些部位仅表现为原位癌的原因。Matlock和Deligolisch认为，子宫内膜和卵巢在胚胎发生中密切相关，而且具有相同的癌基因“易感区域”当这一癌基因发生突变时，便会发生子宫内膜和卵巢原发性双癌，肿瘤抑制基因p53与妇科肿瘤密切相关。已有不少研究表明，宫颈癌、宫体癌和卵巢均伴有明显的p53表达异常。

2.子宫内膜异位症恶变学说 早在1925年，Sampson首次报道子宫内膜异位症可发生恶变，并报道了7例起源于子宫内膜异位症的卵巢癌，其诊断标准为：①在同一卵巢中，子宫内膜异位症和癌并存；②子宫内膜异位症和癌的组织学关系类似；③除外转移性恶性肿瘤；④有良性子宫内膜异位症向恶性过渡的组织形态。恶变的卵巢子宫内膜异位症称为子宫内膜异位症相关卵巢癌（endometriosis-associated ovarian carcinoma，EAOC），主要为子宫内膜样腺癌（endometrioid adenocarcinoma，EAC）和透明细胞癌（clear cell carcinoma，CCC）。

卵巢子宫内膜异位症恶变最大的流行病学研究以瑞典住院病人登记系统为数据基础，纳入人群为自1969年至1983年入院的20 686例子宫内膜异位症患者，平均随访时间为11.4年。研究者将该人群与瑞典国家癌症登记系统进行连接对比，发现卵巢癌的发病率显著增高，标准发生率（SIR）1.92[95%可信区间（CI）1.3～2.8]。卵巢癌的危险随时间而增加，特别在长期子宫内膜异位症患者（随访超过10年）中，卵巢癌的危险明显增加SIR 4.2（95%CI 2.0～7.7）。在Melin等的后续研究中，研究者发现诊断时年龄较小和长期存在的子宫内膜异位症恶变的危险进一步增加，分别为SIR 2.0（95%CI 1.26～3.05）和SIR 2.23（95%CI 1.36～3.44）。Kobayashi进行的队列研究中，纳入了6398名卵巢子宫内膜异位症患者。随访17年，46名患者诊断为卵巢癌，SIR为8.95。卵巢癌发病率随着年龄而增加，50岁以上患者的发生率（IR）达到13.2。卵巢癌患者中子宫内膜异位症发病率的研究同样支持两者之间的联系。Van Gorp等研究显示，子宫内膜异位症在卵巢浆液性腺癌中的发病率为4.5%，黏液性腺癌中为1.4%；而在透明细胞癌中为35.9%，子宫内膜样腺癌中为19%。

子宫内膜异位症恶变机制尚不清楚。是否也和雌激素过度刺激有关？已有研究表明，异位的子宫内膜可以在卵巢激素的作用下发生周期性变化，但不如正常子宫内膜明显，多数停留在早期或中期增殖期而不再继续发展。卵巢异位子宫内膜与子宫内膜分泌期改变同步者为55%。研究证实，异位的子宫内膜存在雌、孕激素受体，说明子宫内膜异位灶也有激素依赖性。从理论上说，过度的雌激素刺激是有可能对子宫内膜异位症的恶变起一定的作用，但迄今未见有人能证实这种观点。尽管异位子宫内膜的恶变原因不清，但恶变现象是肯定存在的。已有文献证实；子宫腺肌瘤和盆腔子宫内膜异位症都会发生恶变。Scully分析950例卵巢子宫内膜异位症的标本，发现其恶变率为1%。

近年来，子宫内膜异位症的发生率不断升高，已成为妇科范畴的多发病，子宫内膜异位症与子宫内膜和卵巢原发性双癌的关系值得进一步研究。尽管其恶变机制还不十分清楚，但其与其他类型的卵巢癌在组织发生、临床经过、对各种治疗的反应性等方面均有不同，是一种相对更接近子宫内膜来源的恶性肿瘤。近年研究表明，h MLH1启动子甲基化异常，ARID1A基因异常，PIK3CA基因及PIK信号通路异常，生长因子如胰岛素样生长因子（IGF-Ⅰ）、肝细胞生长因子（HGF）及子宫内膜异位症独特的高铁、高氧自由基微环境等均参与了子宫内膜异位症的恶变。

3.延伸的苗勒系统学说 输卵管、子宫及阴道上1/3均来源于副中肾管，而卵巢表面上皮及副中肾管同样都是来自原始的体腔上皮，这些不同组织受同一致癌因子的作用，产生不同器官的恶性肿瘤是可能的。

Gricouroff和Lauchlan等提出了“延伸的苗勒系统（extender Müllerian system）”的概念来描述卵巢的表面、输卵管、子宫内膜和宫颈。这个系统中的诸结构都有一个重要的相似之处，即他们均能形成组织类型相似的上皮性肿瘤，也可形成具有妇科特点的生殖道混合性间质瘤通常子宫内膜癌大都是分化好的腺癌，但浆液性乳头状癌、黏液性癌和透明细胞癌也可起源于子宫内膜。延长的苗勒系统的另一个重要特征是，多个解剖部位可同时发生相同的或独立的肿瘤性或瘤样增殖现象。最常见的例子是双侧卵巢肿瘤，一侧是良性，另一侧是恶性。最典型的现象是卵巢浆液性癌伴有输卵管腺瘤样不典型增生或“原位癌”。此外，当子宫内膜发展为腺癌时，卵巢可同时伴有子宫内膜和（或）子宫内膜异位症，卵巢的上皮性恶性肿瘤也常伴有子宫内膜不典型增生。根据上述理论和临床病理的发现，不少学者认为子宫内膜和卵巢原发性双癌拥有一个共同的胚胎起源——“延伸的苗勒系统”。

【诊断】 早在1949年，Munnell和Taylor就注意到子宫内膜和卵巢同时癌变的问题，他们报道了190例卵巢上皮性肿瘤，其中28例（14.7%）伴有子宫内膜癌。1953年Kottmeier总结了30年的经验，报道8.4%（106/890）的子宫内膜癌患者同时伴有卵巢癌，18.6%的卵巢伴有子宫内膜癌变，最常合并子宫内膜癌变的卵巢癌是卵巢子宫内膜样癌。临床其他文献报道，34%～40%的子宫内膜癌患者在尸检中发现卵巢癌变，反之，约1/3的卵巢子宫内膜样癌伴子宫内膜癌。在早期文献中，大多数研究的注意力集中在卵巢和子宫的腺棘癌（adenoacan thomras）。1954年，Dockerty报道了40例卵巢腺棘癌，其中27例（67.0%）伴有子宫内膜腺棘癌。由于当时尚未建立双癌的诊断，因此Dockerty等将这27例患者的卵巢癌变统称为继发病变（secendary）。当时他们用继发病变这个词的原意是指卵巢肿瘤可能是同时发生的原发瘤也可能是转移瘤，但他们的意思却被人们误解为继发病变就是转移的同义词。

1961年，Campbell等首次较为明确地提出子宫内膜和卵巢原发性双癌的诊断，其理由是：①卵巢的病变位于卵巢中心，子宫内膜的癌变也很表浅，不能用原发和转移来解释这两个癌变；②两个癌变具有明显不同的分化程度；③卵巢肿瘤都相邻着子宫内膜异位症，而在子宫内膜异位症中可以见到不典型增生等恶性转变。1966年，Scully提出子宫内膜和卵巢的癌变都是子宫内膜样癌，而且病灶很小，不伴或仅有微小浸润，这两个肿瘤应该被认为是独立存在的。1982年，Eifel发现如果子宫内膜和卵巢的癌变都是子宫内膜样癌、预后好，则这两个肿瘤很可能是各自独立的。如果伴有浆液性或透明细胞癌的成分、预后差，那么这两个肿瘤很可能一个是原发一个是转移。体积较大期别较晚的肿瘤，很可能就是原发肿瘤。

1998年Scully等将临床上同时合并子宫内膜癌和卵巢癌的患者分为以下三类：①子宫内膜癌伴卵巢转移；②卵巢癌伴子宫内膜转移；③双原发癌，即子宫内膜癌和卵巢癌均系原发癌。并详细列出了区分上述三类患者的具体标准（表17-1）。

尽管大多数子宫内膜和卵巢原发性双癌是子宫内膜样腺癌，但是非子宫内膜样癌例如黏液性癌透明细胞癌，也可偶尔出现。有时，两个肿瘤的组织学类型也可不同。根据不同的组织学类型，Eifel，Zaino将子宫内膜和卵巢原发性双癌为3组：A组，子宫内膜癌合并卵巢子宫内膜样癌；B组，子宫内膜和卵巢同是非子宫内膜样癌（例如，乳头状黏液性癌透明细胞癌）；C组，子宫内膜和卵巢是两个组织学类型不同的癌，例如子宫内膜为内膜癌而卵巢为透明细胞癌。

异常子宫出血是子宫和卵巢原发双癌的主要症状，占75.1%。在绝经后妇女中，绝经后出血占81.8%。其次的症状为腹痛或腹胀，占58.6%，原发不育占31%。A组患者较年轻，50%有不育史。子宫肌层浸润和盆腔内扩散的情况也少见，分别为6%和12%。而B组患者年龄较大，90%为绝经后期妇女，子宫肌层浸润和盆腔内扩散的情况也较常见，分别占63%和45%。腹部包块是子宫和卵巢原发双癌最主要的体征，占89.3%，子宫增大占44.48%。

表17-1　不同类型的卵巢癌伴子宫内膜癌诊断标准

【鉴别诊断】 生殖器官重复癌中，尤其要严格鉴别子宫内膜癌与卵巢子宫内膜样癌系同时发生或相互转移。在诊断原发性卵巢子宫内膜样癌时，必须排除来自子宫内膜癌的转移。

卵巢子宫内膜样癌占卵巢上皮性癌的10%～20%，约28%为双侧性。肿瘤在同侧卵巢或盆腔其他部位合并子宫内膜异位症的概率高达42%，患者通常较年轻。15%～20%的病例可同时伴有子宫体的内膜癌。

肿瘤一般体积较大，实性、柔软、质脆；或为囊性，内有一结节突入囊腔。组织形态与子宫体的内膜腺癌及其亚型相似。少数肿瘤呈实性微腺管状图像，似成年人型颗粒细胞瘤；有时灶性或弥漫区域很像Sertoli-Leidig细胞瘤，尤其当肿瘤伴有间质黄素化和临床出现内分泌异常时，免疫组化CK，vimentin，EMA，ER，PR阳性；a-inhibin阴性有助于鉴别；难以确定的肿瘤还可根据有灶状分化较好或伴有鳞状上皮化分化而确认。

与子宫同时合并有子宫内膜样癌时，两者同时单发（双癌）还是一处为转移灶，主要依据临床分期、肿瘤的大小、组织类型、分化、有无血管、输卵管和子宫壁浸润、是否合并内膜增生或卵巢的子宫内膜异位等综合分析。一般认为癌细胞分化越差，肌层浸润越深，则卵巢转移的机会越大。Zaino认为，子宫内膜癌Ⅰ级，或非浸润性Ⅰ期1级者，若不侵犯肌层、宫颈及输卵管，同时卵巢内膜样腺癌为Ⅰ级，或非浸润性Ⅰ期1级者，若不侵犯卵巢门淋巴，则两者均为原发癌。晚期病变，病理切片不能区分原发癌或继发癌时，一般认为是并存的两类癌，预后较好。Russell等列出下表以资区分（表17-2）。

表17-2　卵巢原发性子宫内膜样癌与转移性子宫内膜癌的比较

此外，卵巢转移性结肠癌可以很像卵巢子宫内膜样癌，组织形态有时很难鉴别，除检查结肠外，可做免疫组化CK7，CK20辅助诊断。

【治疗】 对同时发生的子宫内膜癌和卵巢癌需要个体化治疗，要考虑到肿瘤分期、分级和肌层浸润深度。手术一般考虑按照较大者的范围来做，化疗则根据具体病理类型制定方案。Piura等建议极早期、低级别的子宫内膜样腺癌伴肌层微小浸润和早期卵巢癌可以仅行全子宫双附件切除，然而对于较晚期和高级别的不管是内膜样癌还是卵巢癌显然需要更广泛的手术加辅助性放疗、化疗。GOG发现，同时发生的子宫内膜癌和卵巢癌的患者预后较好，5年生存率86%，10年生存率80%。

中国香港大学玛丽医院的治疗原则是：①原发性双癌均局限在子宫内膜和卵巢且又是高分化肿瘤者，全子宫加双附件加大网膜切除已足够，不必再给其他辅助治疗；②子宫内膜癌侵及深肌层或宫颈，或Ⅱ～Ⅲ级子宫内膜癌术后应给予放射治疗（包括外放射和穹窿上镭疗）；③虽然肿瘤局限在卵巢但分化不好（Ⅱ～Ⅲ级）或已破溃的卵巢癌术后给予美法仑（马法兰）单一药物化疗；④肿瘤盆、腹腔浸润者或腹腔细胞学阳性者，术后给予以顺铂和环磷酰胺为主的联合化疗。

北京协和医院的治疗方案：①手术方式为全子宫双附件加大网膜切除和盆腔淋巴结清扫术，因为腹膜后淋巴结是卵巢癌的主要转移途径之一即使在Ⅰ期卵巢癌盆腔淋巴结的转移率也达10.3%；②子宫内膜癌侵及宫颈和子宫深肌层，术后给予外放射治疗，或大剂量孕激素治疗或PAC方案化疗；③虽然肿瘤局限在卵巢但为肿瘤分化不好（Ⅱ～Ⅲ级）或已破溃的卵巢癌，术后给予塞替派单一药物化疗；④肿瘤盆、腹腔浸润或腹腔液细胞学阳性术后给予Chexup方案联合化疗或以顺铂为主的腹腔联合化疗。

比较两医院在选择方案上的主要区别：①在手术方式上北京协和医院加上了盆腔淋巴结清扫术，并发现双癌也有20%的盆腔淋巴结转移；②中国香港玛丽医院较多地使用放疗（包括外放射和穹窿上镭疗）。

合理的治疗方案应为两医院治疗方案的综合：

1.手术方式 全子宫加附件切除，大网膜切除和盆腔淋巴结切除。

2.术后放疗的指征 肿瘤侵犯子宫肌层＞50%；盆腔淋巴结阳性；2～3级子宫内膜癌；子宫内膜癌浸润宫颈；放疗应包括外放射和阴道后穹放疗。

3.单一烷化剂治疗 主要用于肿瘤局限在卵巢但为2级以上的卵巢癌或卵巢肿瘤已破溃。

4.顺铂联合药物化疗 主要用于卵巢癌盆、腹腔浸润或腹腔冲洗液细胞学阳性者。

【预后】 已有很多研究证实，双癌的预后较好。Eifel报道子宫内膜和卵巢原发性双癌的5年存活率为69.3%，A组为100%，B组为45%。Zaino报道双癌总的5年存活率为66%，其中A组69%，B组38%。沈铿的资料显示，总生存率为72.4%，其中A组为80%，B组为55.5%，根据卵巢癌生存曲线，Ⅰ期卵巢癌的3年存活率为68%～80%。Ⅱ期卵巢癌为50%～60%，Ⅲ期子宫内膜癌的生存率低于Ⅱ期卵巢癌。研究显示，子宫内膜和卵巢原发性双癌的生存率与Eifel和Zaino研究结果相似，均与Ⅰ期卵巢癌相同。原发性双癌的治疗效果较好，这与早期发现、早期治疗有关。由于子宫内膜病变，绝大部分患者伴有不规则阴道出血，76%的患者是以不规则阴道出血为主诉就医的，则有可能早期发现。在患者中55.6%的双癌局限于子宫内膜和卵巢癌，尽管癌症已累及子宫和卵巢两个器官，但病变仍在早期，没有血管和淋巴管浸润，所以治疗效果较好。

影响预后的有关因素有：

1.肿瘤浸润程度 肿瘤分期是影响卵巢癌和子宫内膜癌预后的重要因素。然而，肿瘤分期用于子宫内膜和卵巢原发性双癌似乎不太合适，因为这两个癌是相对独立的，尽管大部分肿瘤局限在子宫内膜和卵巢，但有时卵巢肿瘤也可伴有盆腔内浸润，甚至腹腔和大网膜转移，故直接用肿瘤浸润程度作指标来判断其对双癌预后的影响。研究显示，局限在子宫内膜和卵巢的双癌预后很好，生存率高达100%，但若伴有盆腔内浸润，则生存率降至66.6%，若伴有腹腔和大网膜转移，则生存率为0，因此，肿瘤的浸润程度是影响双癌预后的重要因素。

2.组织学分级 肿瘤的分化程度是影响双癌预后的因素之一。Zaino研究表明，双癌均为高分化肿瘤，其生存率为85.7%；而其中有一个肿瘤为中分化时，生存率为64.3%；有一个肿瘤为低分化时，生存率为33.3%。

3.组织学类型 Eifel和Zaino的研究表明，患者典型的子宫内膜腺癌和卵巢子宫内膜样癌预后较好，生存率可达70%～100%；但若肿瘤是两个不同的组织学类型，则预后较差，生存率为38%～45%。

4.子宫肌层浸润 子宫肌层浸润也是影响子宫内膜癌预后的重要因素。Zaino等研究表明，双癌伴有子宫深肌层浸润者，其生存率为22.2%；而仅伴浅肌层浸润或无肌层浸润者，其生存率为91.6%，无肌层浸润或仅有浅表肌层浸润者24例，其中20例存活，占83.3%。而子宫深肌层浸润者5例，仅1例存活，占20%。

5.腹腔冲洗液细胞学检查 一般认为，腹腔细胞学阳性是卵巢癌预后不良的指标之一，但对子宫内膜癌腹腔冲洗液细胞学检查的意义还存在很多争议。Creasoman和Turner等认为，子宫内膜癌患者伴有腹腔冲洗液细胞学阳性将会增加复发率，降低生存率。Lurain和Kennedy等则认为，在早期子宫内膜癌，腹腔冲洗液细胞学阳性并不增加复发率，也不影响生存。沈铿等研究显示，腹腔冲洗液细胞学检查阴性的双癌患者，生存率为93.3%；而腹腔冲洗液细胞学检查阳性者，生存率降至40%，差异具有统计学意义，故认为应针对腹腔冲洗液细胞学阳性进行治疗。