影响诱发排卵的因素

一、卵泡发育的基本理论

卵母细胞是人类体内最大的单细胞，其发育过程大致为原始生殖细胞迁移、分化、形成始基卵泡，然后启动生长形成初级卵泡、次级卵泡，最终发育为成熟卵泡排出。人类在出生时的始基卵泡数量为30万～50万个，其中最终能够发育成熟并排卵的不过400个左右，仅占总数的0.1%，大部分的卵母细胞在生长过程中都发生了凋亡和闭锁。卵母细胞必须经过启动生长和选择生长两个重要的阶段，才能最终发育成优势卵泡，在体内这两个阶段都受到各种因素的严格调控。始基卵泡启动生长受到内分泌、旁分泌和自分泌机制的调控。

有学者从垂体功能低下和卵泡刺激素受体（FSHR）基因敲除的动物卵巢中仍可发现有始基卵泡的启动生长，说明此过程中有一些局部旁分泌和自分泌的细胞因子起着至关重要的作用，并在促性腺激素的调控下使得这些细胞因子的作用得以放大，从而共同促进了卵泡的生长募集。卵泡生长发育过程中的另一个重要阶段是卵泡的选择生长。原始卵泡期已有FSHR的表达，但此期受体并不具备完全的活性，小窦卵泡时期才开始对FSH形成依赖，且FSH起着关键作用。

FSH对卵泡发育所起的作用主要表现在以下几个方面：促进颗粒细胞的分裂增殖从而使得FSHR的总数增加；诱导膜间质细胞黄体生成激素受体（LHR）的产生；激活颗粒细胞中芳香化酶的活性；将雄激素转化为雌激素等。FSH在选择卵泡生长时存在阈值，只有当卵泡的FSHR数量达到该阈值时，才能从卵泡池中将其募集发育成优势卵泡。整个卵泡的生长发育主要是两种因素在起作用，即刺激因子和抑制因子。刺激因子可以是激素或是细胞因子，例如一些常见的刺激卵泡生长发育的因子有FSH，低水平的LH及低水平的雄激素，以及一些细胞因子如生长分化因子（GDF9）、Kit配基（KL）、细胞动力增益因子（KGF）及表皮生长因子（EGF）等。而抑制卵泡生长的因子有高水平的LH及高雄激素、抗苗勒管激素（AMH）及胰岛素生长因子结合蛋白（IGFBP）等。在卵泡正常发育的过程中，刺激因子和抑制因子犹如天平两端的砝码处于平衡状态，倘若刺激因子占主导地位，则会导致卵泡的募集亢进和过度生长；相反，如果抑制因子占主导地位，则会导致卵泡的生长发育障碍。

二、影响诱发排卵的因素

正常的排卵有赖于完整的下丘脑-垂体-卵巢轴（hypothalamo-pituitary-ovarian axis，HPOA）的调节功能及卵巢的旁分泌/自分泌功能。引起排卵障碍的病因相当复杂，临床上分为下丘脑性无排卵、垂体性无排卵、卵巢性无排卵以及其他内分泌腺功能异常引起的无排卵。诱发排卵（induced ovulation）指在有排卵障碍的患者中采用药物或手术的方法诱发卵巢的排卵功能，一般以诱导单卵泡或少数卵泡的发育为目的。超排卵（superovulation）又称控制的卵巢刺激（controlled ovarian hyperstimulation，COH），是指以药物的手段在可控制的范围内诱发多卵泡的发育和成熟，其应用的对象本身多数有正常的排卵功能。

常见影响诱发排卵的因素有以下几个方面。

（一）卵巢的储备功能

一般情况下卵巢的储备功能决定了患者超促排卵的最终效果，卵巢储备功能低下者即使调整超促排卵药物的种类和剂量，也不能获得令人满意的治疗效果。因此在超促排卵之前，对卵巢反应不良的患者，进行卵巢功能的评价尤为重要，常用的评价方法有基础激素测定、B超评估和药物刺激实验。首先，基础激素的测定为最常用的方法，月经2～3d基础FSH水平、FSH与LH的比值和基础E2水平均能反应卵巢的储备功能，若基础FSH水平高于15U/L或者FSH水平不高，但FSH与LH的比值＞2以及基础E2水平高于292.8 pmol/L均提示卵巢功能低下。另外血清抑制素B（inhibin B）的水平是评价卵巢功能的一个较敏感的指标，当卵巢功能减退时，血清inhibin B的水平常会减少，其变化时间要早于FSH的变化。

此外，B超是用于评价卵巢功能的另一常用手段。B超下窦卵泡数少于6个以及卵巢体积＜3cm3常提示卵巢储备功能不良，促排卵时卵巢反应不良。彩色多普勒下监测卵巢间质血流也能反映卵巢功能，卵巢功能低下者的卵巢间质血流速度往往要比正常妇女慢。氯米芬兴奋试验也常用于判断卵巢的储备功能。卵巢功能低下的患者，由于其E2水平低下并且卵泡颗粒细胞分泌的inhibin B减少，对下丘脑形成的负反馈作用削弱，在氯米芬的刺激下，垂体产生的促性腺激素明显升高，如果氯米芬刺激后的FSH高于20U/L以上，则提示卵巢储备功能下降，其对促排卵药物反应低下。抗苗勒管激素（AMH）作为卵泡颗粒细胞的表达产物能够很好地反映原始卵泡的数量，并且由于AMH的水平不受月经周期和促性腺激素的影响，因此是早期准确反应卵巢储备功能的理想指标。对部分尚具有卵巢储备功能的反应不良患者而言，最直接和有效地促超排卵方法就是增加Gn的剂量。与此同时在垂体降调节过程中，减少Gn RHa的用量或者改用促性腺激素释放激素拮抗药（Gn RHA）减轻对垂体的抑制程度，也能改善垂体对促性腺激素的敏感性。另外，采用短方案的Flare-up效应，可能募集到更多的卵泡生长。

（二）体重

对于LH/FSH正常的肥胖患者应该降体重，体重的下降可使促排卵疗效显著提高。对于PCOS患者而言，肥胖加剧了胰岛素抵抗。据统计，PCOS患者中胰岛素抵抗占50%～80%，其中大部分伴有肥胖。对于胰岛素抵抗的患者往往需要更多的促性腺激素诱发排卵，肥胖的PCOS患者使用促性腺激素治疗，妊娠率较低而流产率较高。研究表明，肥胖、胰岛素抵抗的PCOS患者使用低剂量FSH治疗，易产生更多的卵泡，从而使OHSS的发生率和周期取消率增加。研究表明，减轻体重的5%～10%可使55%～100%的患者在6个月内恢复生殖功能。因此，对于肥胖、排卵障碍的PCOS患者，降低体重无疑是一种有效、廉价的治疗方法。

（三）内分泌环境

对于排卵障碍除了使用药物直接刺激排卵，目前越来越重视对其内分泌环境的改善。例如针对PCOS患者常有高雄激素和高胰岛素血症的特点，对此类患者在促排卵之前首先进行内分泌环境的调整，不仅能获得满意的排卵率，而且能够降低流产率。再如高泌乳素血症闭经的患者，服用溴隐亭可促使其恢复排卵。在PCOS患者体内高雄激素和胰岛素抵抗尚未得到解决的情况下就进行促排卵治疗，不仅增加诱发OHSS的风险，而且促排卵后所获得的卵子质量较差，自然流产率也较高。目前常用于PCOS患者内分泌调整的药物主要有以下几种：①二甲双胍主要用于增加机体对胰岛素的敏感性从而改善胰岛素抵抗的症状；②避孕药如达英-35主要用于降低体内过高的LH水平和雄激素水平；③螺内酯主要用于降低体内的雄激素水平。在控制性超排卵时采用超长方案或是增加GnRHa的使用剂量，加深对垂体的抑制，同时也能降低体内过高的LH和雄激素水平，为随后的促排卵治疗提供良好的内分泌环境。

三、促排卵药物的选择

随着辅助生育技术的发展和进步，目前可供选择的促排卵药物越来越多，而其药物纯度也越来越高，产品更加丰富和稳定，促排卵方案也日趋成熟和完善。目前常用的促排卵药物有：枸橼酸氯米芬（clomiphene citrate，CC）、来曲唑（letrozole，LE）、促性腺激素（gonadotropin hormone，Gn）、促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，Gn RH），包括其激动药（Gn RHa）和拮抗药（GnRHA），还有溴隐亭（bromocriptine）以及雄激素（androgen）、生长激素（growth hormone，GH），绒促性素（human chorionic gonadotropin，HCG）等。其中CC，LE与Gn主要促进卵泡发育，HCG促进卵子最后成熟和排卵；Gn RHa多用于对垂体降调节和抑制作用，避免内源性LH峰对卵子的不利影响。

（一）非类固醇类雌激素类似物

1.枸橼酸氯米芬（clomiphene citrate，CC） 为非类固醇类抗雌激素药物，具有微弱雌激素作用，主要通过竞争性结合下丘脑雌激素受体，解除雌激素对下丘脑的负反馈从而刺激下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）释放，间接使FSH及LH水平升高，促进卵泡生长发育，常作为诱导排卵的首选药物。

Meta分析显示，服用氯米芬的患者中46%对50mg/d的剂量有反应，21%对100mg/d有反应，8%对150mg/d有反应。但50mg/d仍是CC常规治疗的起始剂量，如促排卵无效，可依次递增为100mg/d及150mg/d。如果以150mg/d的剂量治疗3个周期仍没有排卵，应考虑CC抵抗。在CC促排卵治疗中，约75%的妊娠发生在治疗的头3个月。有观察显示，如果经过7个有排卵的治疗周期后仍未妊娠，则继续治疗的妊娠概率为零。目前较为认可的是，如果在经过6个周期（有排卵）的治疗后仍没有妊娠，称为CC治疗失败，则不建议继续使用CC治疗。

目前临床常用于CC抵抗的处理对策有以下几个方面。

（1）延长CC的治疗时间：将CC的治疗时间延长至10d，使血中FSH持续维持在高水平，以提高排卵率。

（2）增加CC剂量：为了节省时间，起始剂量可选用100mg/d，应用10d，可以提高应用5d给药法未排卵患者的妊娠率。

（3）加用促性腺激素：对应用CC后无反应者加用HMG及FSH后，可有效增加该周期的排卵率和妊娠率。

（4）CC促排卵前的预治疗：CC促排卵前的预治疗通常可从以下三方面着手。

其一，增加胰岛素敏感性，改善CC促排卵效果：①控制体重：体重降低5%～10%，可以使胰岛素抵抗得到改善；②应用胰岛素增敏药二甲双胍500mg，3/d，以降低胰岛素、LH以及游离睾酮的水平；有研究认为二甲双胍联合CC治疗比单用CC在排卵率和妊娠率方面均有提高。胰岛素增敏药罗格列酮在PCOS患者中应用研究发现，对CC抵抗的PCOS患者短期联用罗格列酮与CC，排卵率优于二甲双胍联用CC。

其二，降低循环中的雄激素水平，改善CC促排卵效果：①口服避孕药可以减少雄激素的来源和外周作用，应用后可立即恢复CC的治疗；②睡前服用地塞米松0.5mg或泼尼松5mg，可抑制肾上腺源性雄激素的产生，继而降低卵泡微环境中的雄激素水平；

其三，应用GnRHa，改善CC的促排卵结局。应用Gn RHa可抑制内源性高LH和高雄激素血症，改善CC抵抗，提高CC促排卵的敏感性。

经上述处理CC抵抗往往得以明显改善，为进一步提高临床妊娠率，应用CC过程中需注意以下事项。

①CC治疗周期中HCG的应用：多数CC治疗周期中，当卵泡直径达到18～20mm时，常规给予HCG 10 000U，以改善LH峰，促进卵泡的最后成熟与破裂，减少卵泡不破裂黄素化综合征（LUFs）的发生。

②补充雌激素：CC局部抗雌激素作用使宫颈黏液稠厚，不利于精子穿行，较长的半衰期和抗雌激素作用影响子宫内膜发育。因此补充雌激素，可以逆转CC对子宫内膜的抑制作用。

③CC治疗周期中常规于黄体期补充孕激素：回顾性病例对照研究显示，与对照组相比CC组子宫内膜发育延迟。此外，考虑认为CC治疗周期的流产与卵泡中期高水平的LH有关，高水平的LH导致卵泡的早熟、老化，影响受精，即使受精，也易导致流产。

近年来CC在轻微卵巢刺激中的应用，逐渐被认可。日本加藤修方案：于月经周期第3天开始连续应用CC50mg直至Gn RHa喷鼻日。月经第8天如卵泡直径＜10mm，当E2为基础值的2倍以上时，开始隔日注射HMG75～150U；如E2为基础值的2倍以下时，则连日注射HMG，4d后E2仍未升高到基础值的2倍，则停止本促排卵周期；如卵泡直径＞10mm，不需加用HMG。当优势卵泡直径达13mm时开始测LH峰，若LH达2倍基础值则立即给予GnRHa喷鼻，喷鼻后34～36h取卵。如果未测出LH峰而优势卵泡直径已达17mm，且直径＞10mm的卵泡平均E2水平≥300pg/ml时，给予GnRHa喷鼻每次300μg，共2次（22：00，23：00），喷鼻后34～36h取卵。当有多个卵泡发育或喷鼻后36h不能取卵时，可给予Gn RH拮抗药。此方案获卵数少，周期取消率高。由于CC的局部抗雌激素作用，还可能导致子宫内膜薄。

匡延平报道，对一些促排卵治疗中卵巢反应低下导致周期取消或卵巢储备低下而不能超排卵无缘行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）的患者可采用轻刺激促排卵方案，方法如下：从月经周期第3天开始口服CC50mg/d，至诱导排卵日止，从月经周期第6～8天开始隔日注射HMG150U，当主卵泡直径达20mm时注射曲普瑞林100μg诱发排卵，注射后32～34h取卵。在已完成的143个取卵周期中，患者平均年龄33.9岁，平均获卵5.64个（1～21个），受精率63.4%。140个取卵周期的累积妊娠率为20.7%（29/140），有胚胎周期的累积妊娠率为26.1%（29/111）。143个周期无中重度OHSS发生。

2.他莫昔芬（tamoxifen） 与CC一样，是选择性雌激素受体抑制药，其化学结构、药理、促排卵效果均与CC相近。用药方法是于月经周期的5～9d，每天口服10～20mg他莫昔芬。与CC相比排卵率、妊娠率文献报道各有不同，可尝试应用于CC抵抗的患者。

（二）芳香化酶抑制药

来曲唑（letrozole，LE）是非甾体类第三代芳香化酶抑制药。2001年Mitwally等开始将其应用于临床促排卵。主要通过抑制芳香化酶活性，阻止雄激素向雌激素的转化，降低体内雌激素水平，解除雌激素对下丘脑和（或）垂体的负反馈作用，促进卵泡发育和排卵。同时LE可使卵巢内雄激素短暂蓄积而加强卵泡的募集。并且LE无降低雌激素受体的作用，不引起宫颈黏液黏稠、子宫内膜薄等不良反应。

LE常用的促排卵方案为2.5mg/d和5mg/d两种剂量，自月经周期的3～7d开始，而5mg/d剂量可获得更多优势卵泡，有更高的成功率。传统LE给药为5d，但最近有研究比较了LE使用10d方案和5d方案，发现两者总卵泡数、HCG日子宫内膜的变化无明显差异，但是相对于5d方案，10d方案可获得更多优势卵泡数及更高临床妊娠率。对于LE治疗无效者，可联合CC治疗，患者于月经第5天服用LE 2.5mg加CC 50mg，连用5d，可获得较高的排卵率、妊娠率和低流产率，且对CC抵抗的患者有效。根据来曲唑的药代动力学特点，近年来有学者提出，可应用单剂量来曲唑诱导排卵，即在月经第3日服用单一剂量的来曲唑20mg。

单次给药有2个优点：①可以在月经早期最大限度地抑制E2的浓度；②可以使LE在胚胎种植和发育前更完全地从体内代谢排出，避免LE对孕卵和胚胎造成的不利影响，从而达到最大的安全性。据报道，单次给药与5d给药的诱导排卵率相似。

与CC相比来曲唑有以下优势：①不影响子宫内膜，双盲随机对照试验证明LE治疗后子宫内膜三线征的变化与自然周期无显著性差异，对子宫内膜环境、子宫血管阻力的不良影响均比使用CC后明显减少。②避免了多胎妊娠及OHSS的发生。由于LE半衰期较短（45h，HCG为5d）、清除快，不消耗雌激素受体，因此，卵泡发育启动时可引起雌激素和抑制素的增加，通过负反馈作用抑制FSH的释放，垂体释放的FSH不会持续升高，可导致单个优势卵泡排卵，从而避免了多胎妊娠及OHSS的发生。③LE联合Gn用于促排卵治疗，提高了促排卵治疗中卵巢低反应者对Gn的反应性，减少了控制性超排卵中促性腺激素类药物的使用剂量。

来曲唑在微刺激方案中亦发挥重要作用。匡延平研究发现，采用来曲唑加低剂量HMG（LE＋HMG）作为IVF-ET轻刺激方案，于月经周期第3～8天口服来曲唑2.5mg/d，自周期第6天开始注射HMG75U/d，当主卵泡直径达20mm时注射曲普瑞林100μg诱发排卵，注射后32～34h取卵。为防止出现LH峰，当主卵泡直径＞16mm时可加用cetrotide 0.125～0.3mg/d皮下注射。新鲜移植周期的临床妊娠率24.5%（64/261），剔除全胚冷冻的10例，取卵周期的临床妊娠率23.4%（64/274）。72个解冻移植周期，获临床妊娠20例，妊娠率27.8%。

（三）促性腺激素

促性腺激素（gonadotropin hormone，Gn）是诱发排卵及辅助生殖技术的常用药物。外源性Gn诱发的排卵周期与自然周期相似，FSH促进颗粒细胞内的芳香化酶活性使雄激素转化为雌激素，增加雌激素水平。LH刺激卵泡膜细胞产生雄激素，雄激素为芳香化酶的底物。LH协同FSH促进卵泡和卵母细胞的最后成熟、排卵、促进黄体形成。

1.人绝经期促性腺激素（HMG） 是一种糖蛋白激素，为绝经期妇女尿中提取的促性腺激素，商品制剂每安瓿含FSH及LH各75U（FSH∶LH为1∶1），肌内注射。HMG是治疗WHOⅠ度及Ⅱ度闭经和耐CC的PCOS无排卵性不孕症有效而安全的促排卵选择。但HMG易诱发OHSS及多胎妊娠，并且使用不当时易造成募集卵泡期间和卵泡发育早期LH浓度超过大部分成熟卵泡的“阈值”水平，从而抑制颗粒细胞增生，导致卵泡闭锁或卵泡过度黄素化，影响卵子质量。

2.卵泡刺激素（FSH） 包括尿源的FSH制剂：menotrodin及尿中提炼并高度纯化的FSH（FSH-HP）与基因重组卵泡刺激素（recombinant FSH，r-FSH）。常用促排卵方案有以下几种。

（1）序贯递增方案：在自发月经或用性激素撤退性出血的第3～5天开始用药，初始FSH剂量为37.5～75U/d，若无反应则每隔7d逐渐增加剂量，当优势卵泡直径达到15～18mm时，给予HCG诱发排卵。

（2）小剂量递增方案：采用较低的起始剂量（37.5～75U），维持14d；若无反应或反应差采用小的增量（通常37.5U），时间间隔不小于7d，直到卵泡发育被启动。这种方案的目的是要成功获得单卵泡发育而不是许多大卵泡的发育。传统Gn方案治疗PCOS存在的问题是多个卵泡发育、多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征（OHSS）。PCOS患者只宜使用低剂量FSH诱导排卵。对CC抵抗患者的治疗显示，剂量递增方案多卵泡发生率显著低于剂量递减方案，前者的单卵泡发生率显著高于后者。

（3）递减方案：递减方案主要是模拟体内自发排卵周期的血FSH分泌模式。月经第3～5天开始可采用较高剂量的FSH，如150～225U/d；5d后卵泡达10mm时，则改为112.5U/d；3d后若卵泡继续生长可用此剂量直到卵泡成熟。此法比递增方案的单卵泡发育率高，疗程也短。

3.绒促性素（HCG） 与垂体分泌的LH结构、作用相似，均系异二构体糖蛋白，最大区别在于β亚单位序列、分泌的调控、药动学。HCG/LH受体结合的半衰期较LH/LH受体结合长，HCG与LH的效应比为6∶1，即200U HCG相当于1200U LH。

临床应用HCG的目的在于模拟和加强LH在卵子的发生过程和卵巢的激素生成中发挥重要的生物学作用；其与FSH联合使用促进卵泡生成和成熟、诱发排卵。在优势卵泡达成熟标准时用于模拟LH峰促排卵，剂量一般采用5000～15 000U，1次或分2次（每天1次）注射。Shapiro报道在IVF-ET周期，对高反应患者联合应用醋酸亮丙瑞林和小剂量HCG（1000～2500U）诱导卵泡成熟，可获得较高的受精率、着床率、临床妊娠率、继续妊娠率，降低早期流产率，并有效减少OHSS的发生。

Filicorim为证明单用低剂量HCG可以替代卵泡刺激素（FSH）完成控制性超排卵（COH），研究了48例接受辅助生育技术的患者，通过双盲随机分配成2个治疗组，A组接受基因合成FSH（puregon或gonal-f）或HMG（menogon），直至COH结束。B组接受同样数量基因合成FSH或HMG，直至至少有6个直径＞12mm卵泡，同时测得雌二醇（E2）水平＞600pg/ml时，停用FSH或HMG，取而代之为低剂量HCG200U/d。2组中当多于8个直径＞18mm卵泡和E2水平＞1500pg/ml时，给予10 000U的HCG，并在此后35h内采集卵子，卵母细胞通过ICSI受精。得出结论：低剂量HCG用于COH后期。①可以减少FSH/HMG剂量，而ICSI结果与传统COH相似；②刺激后的卵泡生长和成熟不受FSH给药的影响；③减少排卵前小卵泡的数量；④不引起早期黄素化；⑤产生滤泡内高雌激素环境。Blockeel的研究报道，在拮抗药方案中于晚卵泡期以200U/d的HCG替代r-FSH，不仅减少r-FSH用量，缩短卵巢刺激时间，而且MⅡ期卵子数目、继续妊娠率与对照组相比有增加的趋势，但无统计学意义。Eduardo认为，在卵泡募集阶段注射HCG能够获得数目较少但质量好、有发育潜力的卵子。该研究将纳入患者分为两组：A组D1-HCG组，月经第1天注射250μg r-HCG，月经第3天开始COH。B组对照组，月经第1天不注射HCG，于第3天内开始COH，两组患者均采用常规的拮抗药方案。结果显示，D1-HCG组能够减少r-FSH的用量，降低总费用，并获得与对照组相当的成熟卵子数。此外D1-HCG组的3d胚的质量优于对照组，种植率和继续妊娠率均明显增高。

4.基因重组黄体生成素（recombinant LH，r LH） r LH对卵泡的正常生长发育发挥着重要的作用，一定水平的LH浓度可使颗粒细胞增殖，从而诱发卵子完全成熟。文献报道，r-FSH联合r LH较单独应用r FSH治疗低促性腺激素、低性腺功能患者可使更多的卵泡发育，Mochtar的研究认为，对卵巢反应不良者，在r-FSH的基础上补充150U的r LH改善了周期的妊娠结局。对慢反应及年龄＞35岁的患者，添加r LH组妊娠率显著优于HMG组以及未添加r LH组，而在反应正常的女性中，在卵泡早期补充75U重组LH并不能改善卵巢对刺激的反应。而于卵泡晚期适当添加LH，有可能改善卵子质量。

（四）促性腺激素释放激素

促性腺激素释放激素（GnRH）亦称为黄体激素释放激素（luteinizing hormone releasing hormone，LHRH），其类似物包括Gn-RH激动药（Gn RHa）和Gn RH拮抗药（Gn-RHA），GnRH是由下丘脑脉冲式分泌的多肽类激素，90～120min释放1次，促进垂体FSH及LH分泌。目前GnRH已可人工合成。

1.促性腺激素释放激素类似物（Gn-RHa） 是Gn RH的高效类似物，是天然GnRH效价的25～100倍，常用制剂有布舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林等，目前以曲普瑞林生物学效价最高，临床应用最广泛。Gn RHa具有较天然Gn RH强10～20倍的受体亲和力和抗酶降解能力。给药初期先出现垂体激发作用，促进垂体Gn分泌，产生一过性flare-up效应，并促使血清Gn水平暂时性升高；持续给药表现为持续的垂体-卵巢轴抑制效应，造成垂体GnRH受体降调节，脉冲式分泌节奏消失，Gn合成释放显著减少，血清FSH及LH水平降低不足以维持卵泡发育，雌激素下降。这是一种可逆的垂体降调节作用，可促进垂体Gn细胞脱敏，防止早发月经中期LH高峰、卵泡过度黄素化，提高妊娠率，同时可抑制高雄激素血症。但使用Gn RHa过量，对垂体和下丘脑的过度抑制可导致卵巢反应降低，需增加Gn用量，否则可致卵母细胞减少，胚胎质量下降。另外，GnRHa可抑制颗粒细胞E2合成，造成可能的溶黄体作用，不利于胚胎着床和妊娠继续。国内研究结果表明，1/3量长效Gn RHa可达到与全量、半量时一样的降调效果，半量进口短效Gn RHa或国产Gn RHa制剂也同样可实现有效降调，显著缩短了Gn用药时间和剂量，大大减少了用药花费，更适合国人特点。

在临床促排卵中用GnRHa激动药代替HCG注射促进卵泡成熟和排卵可以避免OHSS的发生。杨隽报道107例患者促排卵后出现OHSS高危倾向，用短效曲普瑞林0.1mg代替HCG诱发排卵，排卵率为91.5%，妊娠率为16.8%。采用短效曲普瑞林0.1mg替代HCG诱发排卵，提高了排卵率及妊娠率，并减少了重度OHSS的发生率。对于有OHSS高危因素者，应放弃应用HCG，改用Gn RHa诱发排卵，能有效降低重度OHSS的发生。

2.促性腺激素释放激素拮抗药（Gn-RHA） 较GnRH与GnRH受体（GnRHR）亲和力强，通过竞争性结合Gn RH-R而达到快速抑制内源性GnRH对垂体的兴奋作用，应用数小时即出现FSH/LH释放减少。GnRHA的优势：①没有类GnRH的flare-up作用，占据受体位点后不产生受体脱敏效应，能立即发挥抑制性腺轴和性激素释放的效应；②对女性性腺轴有较强抑制作用，所用剂量、用药时间及不良反应均较小，使用方法简单，因而可能成为更理想的促排卵兼具卵巢保护性的药物。GnRHA对垂体抑制呈可逆性，在停药后2～4d垂体功能即可恢复。GnRHA的这种药理学机制，为卵巢刺激和治疗性激素依赖性疾病提供了新途径。

目前临床上应用的Gn RHA制剂主要有两种，cetrorelix和ganirelix，最常用前者，不但药效强，而且无致畸作用。给药方法有：①单剂量3mg皮下注射；②多剂量皮下注射，其最低有效剂量为0.25mg，给药时间为超排卵后的第5天或稍迟，或当优势卵泡直径≥14mm时。Brook等报道了cetrorelix在辅助生殖技术中的应用，月经第2天起，每日应用重组卵泡刺激素（r FSH）300U，第5天起每日注射cetrorelix 0.25mg至应用HCG，结果显示，周期取消率明显下降，明显提高了体外受精-胚胎移植（IVF-ET）的成功率。在促排卵中应用cetrorelix与Gn RHa比较，GnRHA的应用时间缩短，促性腺激素用量减少，不良反应更小。Gn RHA同样能阻断内源性LH，其使用促性腺激素的用量、天数、OHSS发生率均低于Gn RHa，此为GnRHA的优势，特别是OHSS发生率低，对一些易发生OHSS的高危人群更适用。由于本身是拮抗药，cetrorelix能够即时降低LH而不产生flare-up现象，所以临床上使用时间可缩短。

（五）雄激素

近年来，有研究尝试将雄激素应用于辅助生殖技术中卵巢低反应患者的治疗，期待通过增加卵巢颗粒细胞对FSH的敏感性，增加获卵数目，提高胚胎质量，改善ART成功率。目前研究较多的有脱氢表雄酮（DHEA）和睾酮。雄激素在卵泡发育中是颗粒细胞芳香化酶的底物，可转化为雌激素。在类固醇激素合成中起着重要的作用。雄激素还可增加颗粒细胞FSHR的表达。通过调节颗粒细胞对Gn的敏感性促进卵泡发育。

DHEA是由肾上腺皮质和卵巢膜细胞分泌的。在体内大部分以硫化物的形式存在。在外周组织中转化为活性较强的雄激素或雌激素。多采用微粉型DHEA，口服给药，75mg/d，分3次服，DHEA日剂量＜100mg时是安全的。Barad认为，选择4个月的疗程能够取得较好的治疗效果，卵巢低反应者，卵子数目显著增加。研究者对25例接受体外受精（IVF）助孕存在明显卵巢储备低下的患者进行自身对照研究。结果显示，经DHEA治疗后卵子数、受精率、优质胚胎数均较治疗前显著增加，治疗后周期取消率（4%）显著低于治疗前（32%）。

睾酮多选择经皮给药，于大腿外侧部位使用贴剂或凝胶剂。Balasch等认为，在达到促性腺激素释放激素激动药（GnRHa）调节标准时，按20μg/kg体质量，经皮给药，应用5d后启动Gn，显著改善了低反应者的临床结局，提示经皮给药的睾酮预处理后显著改善了基础FSH正常的低反应者的临床结局。Hugues等增加给药剂量，延长给药时间，按10mg/d，经皮给药，延长应用至15d后启动Gn也取得一定的疗效。此外，还发现对于卵巢储备下降的低反应患者，给予睾酮治疗后MⅡ期卵母细胞数和胚胎数显著高于以往周期。

目前对低反应的患者尚无有效的治疗方法，雄激素不失为一个可以尝试的手段，但仍需大样本研究的探索。

（六）多巴胺受体激动药

多巴胺受体激动药溴隐亭，通过与下丘脑多巴胺受体结合，激活多巴胺受体，直接抑制垂体前叶合成和释放泌乳素，使血清泌乳素水平下降，还可使垂体瘤细胞胞质容积缩小而使肿瘤萎缩，从而解除高泌乳素血症对Gn RH脉冲式分泌的抑制，恢复排卵。对于有生育要求的高泌乳素血症的无排卵不孕症患者及垂体微腺瘤患者常作为促排卵药物的首选治疗。临床应用溴隐亭初始剂量应为每次1.25mg（半片），2/d，餐中服，连服3d无不适，可增加剂量为2.5mg，2/d，能够适应以后，再加量至3～4/d。根据血泌乳素下降情况调整最佳剂量。60%～85%的高泌乳素血症患者服药后可使血泌乳素降至正常；70%～90%的患者服药6～8周可恢复排卵。溴隐亭不仅可降低垂体微腺瘤患者体内升高的泌乳素水平，并可明显缩小瘤体。

李国俊等研究认为，原因不明的不孕症可用溴隐亭试验性治疗。赵安珍等研究应用小剂量溴隐亭（1.25mg/d）配合氯米芬常规促排卵治疗，结果表明，与对照组相比溴隐亭可提高妊娠率、降低流产率，并认为溴隐亭提高妊娠率可能是通过其对子宫内膜的调节作用实现的。

（七）生长激素（GH）

GH为促代谢激素，调节糖、蛋白、脂肪的代谢，受下丘脑生长激素释放激素和生长抑素的双重调节，并受肥胖、饮食及睡眠等因素的影响。除Gn外，GH也可直接或通过胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor-Ⅰ，IGF-Ⅰ）间接调节卵泡的生长和发育。GH可增加卵巢对Gn的反应力，增加卵巢内IGF-Ⅰ及IGF-Ⅱ的产生，加强依赖FSH的颗粒细胞的分化，与Gn协同调节周期性的卵泡发育和激素合成，从而可显著减少诱发排卵所需的Gn的总量。有研究提示，合用GH可改善卵子质量并提高临床妊娠率，但是关于应用GH辅助促排卵治疗的方式、剂量，目前尚无一定的标准。

总之，随着辅助生育技术的发展，促排卵药物的应用日趋灵活和完善。针对不同患者如何选择促排卵药物和方案，仍需全面考虑患者的年龄、身体情况、治疗目的，依据药物作用的差异和患者对药物的反应性，制定和实施个体化的治疗方案。