多囊卵巢与不孕

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是一种生殖功能障碍与糖代谢异常并存的内分泌紊乱综合征。PCOS是一种与不孕症密切相关的妇科内分泌疾病，多发生于育龄期妇女，以持续性无排卵、雄激素过多、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和卵巢多囊样改变（polycystic ovarian，PCO）为主要临床表现，50%的PCOS患者超重或肥胖。PCOS是生育期妇女月经紊乱，导致不孕的最常见原因，其病因至今尚未阐明，可能与遗传和环境因素相关。近年来发病呈上升趋势，育龄妇女中PCOS的患病率是5%～10%，而在无排卵性不孕症患者中发病率高达30%～60%。

【病因及发病机制】

1.卵巢分泌及排卵功能异常 PCOS病理生理以长期无排卵和高雄激素血症为基本特征，因LH的合成及脉冲分泌的幅度和频率增加，使LH分泌增加，而FSH分泌正常或降低，过高的LH可促进卵巢间质及卵泡膜细胞增生及雄激素分泌过多。高雄激素可影响卵巢的微环境，刺激卵巢被膜增厚，使卵泡停止发育和卵泡闭锁。而LH和雄激素的异常增高，可刺激卵巢白膜胶原纤维增生，导致卵泡不易破裂，发生未破裂卵泡黄素化综合征（luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS）。也有研究表明，PCOS患者LH诱导的性激素合成反应明显增强，且获得LH反应性相对明显提前，即相对正常相应阶段卵泡而言，PCOS卵泡已呈现老化表现。这样的卵母细胞受精能力低下或受精后着床能力低下，易导致不孕或早期流产。

2.早期妊娠胚胎丢失的风险 有研究表明，IR可增加PCOS患者早期妊娠胚胎丢失的风险，其机制尚不明确，推测可能的机制为IR降低了血清和子宫内膜蛋白glycodelin和胰岛素样生长因子-Ⅰ受体结合蛋白的水平，而后两者在受精卵植入和妊娠维持中发挥重要作用。

3.子宫内膜的变化 患者因无排卵，子宫内膜长期受雌激素刺激，呈现不同程度的增殖性改变，如单纯性增生、复杂性增生、甚至呈不典型增生，不利于受孕及胚胎着床。

【诊断】 PCOS多起病于青春期，是一种发病多因性、临床表现呈多态性的内分泌综合征，其诊断需要综合临床表现、激素水平的测定及超声检查等综合判断。

1.临床表现 月经失调，多表现为月经稀发或闭经；生育期妇女因排卵障碍导致不孕；高雄激素血症常表现为多毛、痤疮；50%以上患者肥胖，且常呈腹型肥胖（向心性肥胖）；黑棘皮症。

2.内分泌测定

（1）血清雄激素：睾酮水平通常不超过正常范围上限的2倍。有学者认为，测定游离睾酮和游离睾酮指数是评价高雄激素血症的敏感指标。有高雄激素临床表现的患者多数有高雄激素血症，但也有一部分患者血清雄激素水平在正常范围。

（2）血清FSH及LH：PCOS患者血清中LH及LH/FSH比值较正常人有明显升高，LH/FSH比值≥2～3，有60%有LH增高，95%有LH/FSH比值增高。

（3）血清泌乳素（prolactin，PRL）：部分患者血清PRL轻、中、重度增高。

（4）血胰岛素：大部分PCOS病人尤其肥胖者出现空腹血胰岛素和C肽水平升高，尤其在糖耐量试验中胰岛素释放明显增加，血胰岛素水平空腹正常者，服葡萄糖后60min可明显升高＞100μU/ml。

3.超声检查 见卵巢增大，形态饱满，包膜及卵巢间质回声增强，一侧或双侧卵巢内散在分布或其边缘环绕多个（≥12个）囊性卵泡，直径为2～9mm无回声区，呈“蜂窝状”或“项链征”改变。

4.腹腔镜检查 见卵巢增大，包膜增厚，表面光滑，呈灰白色。包膜下显露多个卵泡，无排卵征象，无排卵孔。镜下取卵巢活组织检查可确诊。

5.诊断标准 依照2003年鹿特丹会议，有以下3项中的2项即可诊断：①排卵少或不排卵；②有高雄激素血症的临床或生化指标；③超声检查有多囊性卵巢（即经超声可见到≥12个直径在2～9mm的卵泡，或卵巢的体积增大＞10ml，且只要一侧卵巢符合定义即可诊断）。另外，需排除其他高雄激素病因，如先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤等。

【治疗】 目前提倡个体化综合治疗，建立排卵性月经周期；调节内分泌，以降低雄激素水平，改善胰岛素抵抗，避免糖尿病、心血管疾病及卵巢早衰等远期并发症；对于希望生育者诱导排卵，并减少妊娠期合并症，对于无妊娠要求者保护子宫内膜，预防子宫内膜癌的发生。主要的治疗方案有一般治疗、药物治疗及手术治疗。

（一）一般治疗

调整生活方式应作为肥胖型PCOS患者最基础的治疗。有研究表明，通过控制饮食和加强锻炼以降低体重和腰围，可降低胰岛素，改善胰岛素抵抗，升高性激素结合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）和胰岛素样生长因子结合蛋白-1的浓度，减少卵巢雄激素的合成，以达到治疗目的，恢复排卵及生育功能。

（二）药物治疗

1.调整月经周期

（1）口服避孕药：PCOS患者多有月经稀发或闭经的表现。用雌孕激素联合周期疗法，可通过雌激素促进肝产生SHBG，导致游离睾酮减少。孕激素抑制垂体LH的分泌，减少卵巢产生雄激素，直接作用于子宫内膜，抑制子宫内膜的过度增生和调整月经周期。常用的药物有妈富隆，可周期性服用，3～6个月为1个疗程。但因PCOS患者常存在糖、脂代谢紊乱，用药期间应注意检测血糖、血脂的变化。

（2）孕激素后半周期疗法：对于无严重高雄激素血症和代谢紊乱的无排卵患者可采用孕激素周期性撤退出血，可降低LH的分泌，在一定程度上降低雄激素水平，恢复排卵；同时可以保护子宫内膜，避免子宫内膜的异常增生。

2.高雄激素血症的治疗

（1）减少卵巢雄激素生成

①达英-35：是治疗PCOS高雄激素血症的常用药物，其主要成分是醋酸环丙孕酮（cyproterone acetate，CPA）和炔雌醇。具有很强的抗雄激素作用，CPA能竞争性地结合雄激素受体而发挥抗雄激素作用，并具有类孕激素样作用，起到抑制LH和雄激素的产生，增加肝对雄激素的清除作用。

②促性腺激素释放激素激动药（gonadotropion releasing hormone agonist，Gn-RHa）：可降低调节垂体促性腺激素分泌，下调细胞膜Gn RHa受体，使LH分泌明显减少，从而减少卵巢合成雄激素。然而GnRHa价格较为昂贵，临床应用少。

（2）减少肾上腺素来源的雄激素：糖皮质激素可用于治疗肾上腺性高雄激素血症。常用药物为地塞米松，每晚0.25mg口服，能有效抑制脱氢表雄酮硫酸盐浓度。

（3）其他抗雄激素药物：螺内酯为醛固酮受体的竞争性抑制药，通过抑制卵巢和肾上腺合成雄激素，增强雄激素分解，及抑制毛囊皮脂腺上的雄激素受体与5α-还原酶，降低雄激素及治疗多毛。可与口服避孕药合用。

3.改善胰岛素抵抗 有研究表明，50%～70%的PCOS患者存在胰岛素抵抗，可使用胰岛素增敏剂改善胰岛素抵抗及临床症状。常用的药物为二甲双胍，可抑制肝合成葡萄糖，增加胰岛素在外周组织作用的敏感性，降低PCOS患者胰岛素及游离雄激素水平，改善卵巢排卵功能，提高排卵的治疗效果。循证医学的证据表明，二甲双胍与氯米芬合用促排卵的疗效优于单用氯米芬，但加用二甲双胍与单用氯米芬相比不能增加活产率。有关二甲双胍的最佳用药剂量及用药时间尚无统一结论。二甲双胍治疗必须以调整生活方式为基础，不能取而代之。

4.促排卵治疗 对于希望生育者在调整生活方式、抗雄激素和改善胰岛素抵抗的基础治疗后，行促排卵治疗。

（1）氯米芬：为一线促排卵药物，具有抗雌激素的作用，可阻断垂体的雌酮正反馈作用，降低LH分泌，降低雄激素的合成和释放；亦可阻断雌激素的负反馈，增加FSH分泌，促进卵泡的发育。有研究表明应用氯米芬后，75%～80%的PCOS患者有排卵，4～6个周期治疗累计妊娠率30%～50%。

（2）促性腺激素（gonadotrophin，Gn）：为二线促排卵药物，适用于氯米芬抵抗的患者，诱发排卵时易发生卵巢过度刺激综合征及多胎妊娠，须严密监测。

（三）手术治疗

1.腹腔镜下卵巢打孔术（laparoscopic ovarian drilling，LOD） 适用于药物诱导失败的无排卵PCOS患者。为PCOS外科治疗的首选方法。在腹腔镜下多囊卵巢应用电凝打孔，每侧卵巢表面打4个孔，直径0.3～0.5cm，孔深0.4～0.6cm，可破坏卵巢间质，降低雌激素、血清LH及睾酮水平，改善PCOS的内分泌状态，增加排卵率及妊娠机会。目前国外开展的还有腹腔镜下超声刀卵巢打孔术、微型腹腔镜下卵巢打孔术、腹腔镜下卵巢激光打孔术等，也获得较高的排卵率和妊娠率，但我国尚未广泛使用。术中应注意避免卵巢损伤过多致卵巢早衰。

2.腹腔镜下卵巢楔形切除术 将双侧卵巢楔形切除部分卵巢组织，电凝止血并缝合关闭卵巢创面，可降低雄激素水平，减轻多毛症，提高妊娠率。术后卵巢周围粘连率较高，临床上较为少用。

（四）辅助生殖技术

1.宫内人工授精（intrauterine insemination，IUI） 促排卵联合IUI可用于PCOS患者伴男性不育因素，以及成功促排卵而受孕失败者。IUI前需进行精液处理。

2.体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET） 用于生育年龄的PCOS患者，经上述治疗仍未妊娠者，或合并输卵管性因素及男性因素不孕者。目前IVF的促排卵方案较多，如CC＋HMG，HMG，r-FSH，r-FSH＋Gn RHa等，但最适方案仍存在争议。

（孟跃进　王茹娜）