异位促肾上腺皮质激素综合征

异位促肾上腺皮质激素综合征（EAS）指伴有全部或部分皮质醇增多症的肿瘤，多数为肺的燕麦细胞癌，其次为胸腺瘤，再次为胰岛细胞瘤支气管癌和甲状腺髓质癌。较少见的为胃肠道肿瘤，前列腺癌、卵巢类癌瘤、卵巢腺瘤、甲状腺癌和嗜铬细胞瘤等。

【病因及发病机制】 目前，解释肿瘤异常分泌激素最著名的假说是胺前体摄取和脱羧（APUD）假说。APUD假说指出，APUD细胞虽然广泛分散在许多组织中，如下丘脑-垂体具有内分泌功能的细胞、胰岛的A、D、B细胞、支气管及胃肠黏膜、甲状腺C细胞、嗜铬细胞等，但APUD细胞共同起源于原始生殖嵴，其含有与分泌肽类和生物源性胺类相关的典型神经分泌腺，能特异性的产生激素，故APUD细胞为神经内分泌细胞。产生激素的肿瘤通常有APUD细胞组成，能分泌一种或数种有生物活性的异位激素，从而导致该激素分泌过多的临床综合征。最近研究结果认为，ACTH的前体基因-POMC在非垂体肿瘤的大量异常表达是其病因。

【临床表现】 EAS肿瘤可以分为显性和隐性两大类，显性肿瘤生长迅速、恶性度高，ACTH分泌量多，但病情发展迅速，通常没有时间表现出典型的库欣综合征的表现，非典型症状如低血钾、碱中毒、高血压、糖耐量异常、水肿、肌无力、肌萎缩等通常较严重，同时可表现出一些与肿瘤相关的症状；隐性肿瘤生长缓慢、恶性程度相对较低，主要表现为典型库欣样表现，如满月脸、妇女多毛症、疥斑、躯干肥胖、多血质和紫纹等表现。此外还有肌肉软弱无力（尤其是下肢）、水肿、高血压、贫血和皮肤色素沉着（可能由黑色素细胞刺激所致）。

【诊断】

1.实验室检查

（1）24h尿游离皮质醇测定（24h UFC）：测定的是游离态的皮质醇故不受皮质醇结合球蛋白的浓度影响，切点为2次24h UFC≥本实验室正常值高限。

（2）午夜唾液皮质醇测定：唾液中只存在游离皮质醇且不受唾液流率的影响，与血中游离皮质醇浓度平行，故唾液皮质醇水平的昼夜节律改变和午夜皮质醇低谷消失是库欣综合征患者较稳定的生化改变。切点为2次深夜（23∶00）唾液皮质醇＞4nmol/L（＞145μg/dl）。

2.地塞米松抑制试验

（1）过夜1mg地塞米松（DX）抑制试验（1mg DST）：切点为午夜24：00口服1mgDX后次日早8∶00血皮质醇＞50nmol/L（＞1.8μg/dl）。

（2）经典小剂量DX抑制试验（LDDST）：口服DX0.5mg，每6小时1次，连续2d服药后测血皮质醇，以＞50nmol/L（＞1.8μg/dl）为切点。结合患者有典型高皮质醇血症的临床表现，则另选一项作为确诊试验；若患者临床表现不典型，则应加做二线试验如血皮质醇昼夜节律或小剂量DX抑制试验＋促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）兴奋试验（Dex-CRH）。

3.影像学检查 包括胸部X线、超声、CT和MRI。

（1）胸部X线检查：提示肺部肿瘤的纵隔增宽、肺不张或异常阴影存在。应注意纵隔增宽可因皮质醇增多时脂质过多所致。

（2）垂体MRI及CT检查：目前MRI诊断直径＞3mm的垂体微腺瘤的准确性在75%～95%，同时由于无功能垂体微腺瘤的存在，无论垂体CT或MRI对垂体瘤检测结果是阳性或阴性，均不能完全排除EAS。

4.病理诊断 异位ACTH分泌瘤的最终确诊需要病理诊断，肿瘤组织NSE（＋），ACTH（＋），且瘤体切除后，血ACTH及皮质醇水平降至正常。否则，应考虑尚有其他部位的肿瘤。

【治疗】

1.手术结合放化疗 行肿瘤根治性切除术，预后较好。术前准备调整血钾在3.2mmol/L以上，控制血压在160/90mm Hg以下，控制血糖。经定位检查若发现肿瘤已有转移或肿瘤较大，与周围粘连紧密，应尽可能将原发肿瘤及转移灶切除干净，后辅以局部放疗，必要时加用药物治疗；如肿瘤很大已侵犯邻近重要脏器或已有远处转移，无手术机会，则应考虑局部放射治疗，或抑制皮质醇合成的药物治疗，或全身系统化学治疗。

2.药物治疗 可通过口服抑制类固醇合成的药物控制症状。密妥坦是其中一种特异性抗肾上腺药物，可使肾上腺皮质萎缩，临床证明，能长期有效控制大多数ACTH依赖性库欣患者的症状。

3.双侧肾上腺次全切除术 用于若口服药物无效或效果较差，或存在严重高皮质醇血症危及生命的患者。由于手术风险大，故一般先行右侧肾上腺全切，一周或数周后再行左侧肾上腺手术。

（郝　敏　侯勇丽）