醛固酮拮抗药治疗慢性心力衰竭的循证医学证据

醛固酮通过与盐皮质激素受体结合而产生作用。醛固酮拮抗药现有两个药物,分别是螺内酯和伊普利酮。螺内酯是一个化学结构与黄体酮相似的非选择性醛固酮拮抗药,除有拮抗醛固酮的作用外,因还可在受体结合位点抑制双氢睾酮的作用以及可在外周血中促进睾酮向雌二醇转化,故存在会引起男性乳腺发育、性无能以及女性月经失调等不良反应。伊普利酮是一个选择性醛固酮拮抗药,与螺内酯相比,其对雄激素受体、糖皮质激素受体和黄体酮受体的亲和力弱100～1000倍。因此,使用伊普利酮治疗不会出现螺内酯样的抗雄激素不良反应。

至今已有数个醛固酮拮抗药进行过用于治疗心力衰竭和左心室射血分数(LVEF)下降患者的随机、对照研究。

1.RALES研究　1999年发表的RALES研究是历史上第一个考察在标准疗法的基础上加用醛固酮拮抗药治疗严重心力衰竭患者疗效的临床研究,其共入选了1663例NYHA心功能分级Ⅲ～Ⅳ级、LVEF≤35%的患者,平均年龄为65岁±12岁、平均LVEF为25.6%±6.7%、血肌酐水平＜2.5 mg/dl,其中,95%的患者在接受ACEI、11%的患者在接受β受体阻滞药治疗,螺内酯的平均使用剂量为26 mg/d。平均随访24个月后发现,与单用标准疗法相比,加用螺内酯治疗能降低31%的全因病死率,同时降低因心力衰竭的住院率、因心血管事件的住院率和心脏相关病死率,且使用β受体阻滞药治疗者仍可因加用螺内酯治疗而获益。以每年安慰剂组的病死率27%计算,平均每9个患者中就有1个患者因坚持加用螺内酯治疗2年而获救。

2.EPHESUS研究　EPHESUS研究为治疗心肌梗死后心力衰竭患者的研究,研究结果在2003年发表。入选心肌梗死后3～14 d、LVEF≤40%并有心力衰竭症状的患者被随机分为伊普利酮和安慰剂治疗两组。患者的平均年龄为64岁±11岁,平均LVEF为33%±6%。大部分患者已在接受基础治疗,如ACEI或ARB(86%)和β受体阻滞药(75%)治疗。伊普利酮的平均使用剂量为43 mg/d。平均随访16个月后发现,伊普利酮治疗组的复合终点和全因病死率都降低了15%,同时心血管病死率或住院率也下降13%,全因住院率下降8%,心血管病死率下降17%。以每年安慰剂组的病死率13.6%计算,每年每50个坚持服用伊普利酮的患者中就有1个人因此而获救。

3.EMPHASIS-HF研究　EMPHASIS-HF研究是使用伊普利酮治疗NYHA心功能分级Ⅱ级患者的随机、双盲、安慰剂对照研究。共入选2737例年龄＞55岁的NYHA心功能分级Ⅱ级、LVEF≤35%的患者,但排除了预测的肾小球滤过率(eGFR)＜30ml/(min·1.73m2)或血钾水平＞5.0 mmol/L的患者。患者平均年龄68.7岁±7.7岁,平均LVEF为26.2%±4.6%。绝大部分的患者正在使用ACEI或ARB(约94%)以及β受体阻滞药(87%)治疗。平均随访21个月后的结果显示,使用伊普利酮治疗可以减少27%的心血管死亡或因心力衰竭住院的风险以及24%的全因病死率。以每年安慰剂组的病死率7.1%计算,每51个患者中就有1个人因使用伊普利酮治疗而使死亡得以延迟。

另有一项随机、双盲、安慰剂对照研究在轻度慢性心力衰竭患者中考察了坎利酮(为螺内酯在体内的活性代谢物)的抗心脏重塑作用。该研究共入选了467例NYHA心功能分级Ⅱ级并有心力衰竭症状、LVEF≤45%且正在接受最佳基础治疗的患者,他们分别再随机接受坎利酮或安慰剂治疗。坎利酮的平均使用剂量为44 mg/d。随访12个月后的结果显示,坎利酮组患者的LVEF增加值稍高于安慰剂组(分别为从39.9%±8.6%到45.1%±9.6%和从39.7%±8.6%到42.9%±9.7%),但复合终点心脏性病死率或住院率较安慰剂组显著降低(7.9%∶15.1%)。