心力衰竭治疗中襻利尿药的合理应用

过去20年间,抗心力衰竭药物治疗发生了根本性变化。主要体现在循证医学理念指导下神经内分泌抑制药的应用。而传统的“强心、利尿、扩血管”抗心力衰竭三件套中,正性肌力药和一般扩血管药的地位急剧下降;由于襻利尿药能迅速有效地缓解急性失代偿HF患者的症状和体征,所以仍然是目前HF治疗的基石。但出于伦理学顾虑而缺乏前瞻性、随机、长期随访的临床试验,襻利尿药应用证据级别较低,主要来自于专家意见或共识。近年一些回顾研究表明,除了增加尿排出量,襻利尿药对改善HF患者生存率并无实质性益处,如应用不当反而可能增加病死风险。因此,抗HF治疗时必须重视襻利尿药的科学、合理应用,尽量避免其不良反应。

(一)襻利尿药与心力衰竭预后的循证医学研究

早期小规模临床实验发现襻利尿药(特别是大剂量时)与心衰患者短期不良临床事件相关,引起了人们对其安全性的关注。SOLVD回顾研究纳入6797例左心室射血分数(LVEF)＜36%的心衰患者,校正混杂因素(疾病严重程度、合并疾病和用药情况)后,排钾利尿药(主要是呋塞咪)和心律失常性病死独立显著相关;相反,保钾利尿药单独应用或合用排钾利尿药与心律失常性病死并不独立相关。

近10年来的较大规模临床试验和注册研究也支持这些结果。DIG试验纳入6797例非卧床轻、中度慢性心衰患者,随访40个月,结果显示襻利尿药增加病死、心血管病死、心衰进展病死、心源性猝死、心衰住院的发生率。Eshaghian等发现襻利尿药对晚期心衰患者病死率的影响呈剂量依赖性:呋塞咪为0～40 mg、41～80 mg、81～160 mg和≥160 mg等四分位数剂量时,生存率分别为83%、81%、68%和53%;重要协变量校正后,襻利尿药是1年和2年全因病死的独立预测因子。

院内应用襻利尿药和患者预后的关系也相类似。早期有研究表明,院内利尿剂静脉推注次数越多,出院6个月内病死和再次入院率越高。而利尿剂治疗持续时间可通过影响住院时间成为病死的预后因子和预测因子。ESCAPE试验纳入395例严重失代偿性左心室收缩功能衰竭住院患者,结果显示排钾利尿药(主要是呋塞咪)和6个月病死率之间存在剂量-效应正性强相关,校正基线混杂因素后,利尿药剂量是病死的预测因素。ADHERE研究也发现静脉襻利尿药剂量对急性心衰住院患者预后有不利影响:与高剂量组(呋塞咪≥160 mg/d,19 674例)相比,低、中剂量组(呋塞咪＜160 mg/d,62 866例)住院病死风险较低,肾功能恶化更少,在重症监护病房监护更少,住院时间更短。托拉塞米由于其更好的生物利用度和抗醛固酮活性受到关注。现有临床证据提示托拉塞米治疗心衰可能优于呋塞咪。NYHA分级改善更好、低钠血症更少、心衰再住院率和所有心血管原因住院率较低。

(二)襻利尿药不良反应的可能机制

1.低钾血症　呋塞咪等排钾利尿药可通过集合管醛固酮敏感性泌钾部位的钠水含量增加、诱导血容量不足激活神经内分泌两种机制刺激醛固酮分泌,增加肾泌钾。排钾利尿药的钾丢失呈剂量依赖性。当利尿药间断性静脉快速推注时更易激活这两种机制,因此更易发生低钾血症。SOLVD研究提示排钾利尿药增加心衰患者病死率可能与低钾血症诱发室性心律失常有关。

2.低血压病　襻利尿药治疗具有直接扩血管和减少血管内容量双重效应,容易发生低血压病。心衰患者的心脏输出具有前负荷依赖性,更易发生利尿药诱导性低血压病。低血压病可导致冠状动脉灌注减少,由于约一半心衰患者有潜在的冠状动脉病变,所以该作用不可小视,严重者可导致心肌损伤和左心室功能进一步恶化。

3.纤维化　襻利尿药(特别是呋塞咪)可加重心肌纤维化,这可能是加重心衰、发生心律失常的一种辅助机制。相反,螺内酯、依普利酮和坎利酮等保钾利尿药具有抗纤维化、抗重构作用。可减少晚期心衰或心肌梗死后患者的猝死发生率。

4.心肾综合征　指心衰患者治疗过程中出现的中、重度肾功能不全[肾小球滤过率＜59 ml/(min·m2),血清肌酐增加＞26.5mmol/L]。心衰住院患者的心肾综合征发生率可高达20%。一方面,襻利尿药可通过低血压(前负荷降低)或激活神经内分泌等机制减少肾灌注,诱发肾功能不全。襻利尿药和ACEI或ARB合用时,后者抑制肾小球出球小动脉收缩,肾小球滤过率进一步降低。另一方面,心肾综合征可导致利尿药抵抗。为克服抵抗,临床医师通常被迫增加利尿药剂量或联合应用噻嗪类利尿药和襻利尿药,结果是进一步损害肾功能,构成恶性循环。

事实上,心衰患者并发肾功能不全是病死率增加的强有力预测因子,肾功能不全既是心功能恶化的原因,又是心功能恶化的表现。难治性心衰小规模试验显示,在襻利尿药(呋塞咪或托拉塞米)与充分补钾基础上加用高张氯化钠溶液的联合治疗可增强利尿、利钠效果,并可能降低长期病死率,但最终结果有待大型临床研究验证。虽然襻利尿药过度应用与肾功能恶化相关,但必须指出,中心静脉压升高引起静脉淤血可能比利尿药过度应用引起血管内容量缩减更容易导致失代偿心衰患者肾功能恶化。

5.神经内分泌激活　利尿药相关的病理性神经内分泌改变、肾功能恶化和病死率增加可部分归咎于容量减少诱导的交感神经系统和RAAS的激活。SOLOVD研究证实:左心室功能不全患者的血浆去甲肾上腺素、心房钠尿肽、血管加压素、肾素活性显著高于正常对照人群;在左心室功能异常但无心力衰竭临床表现的患者中,未用利尿药组患者的血浆肾素活性正常,而用利尿药组显著升高。间断静脉快速推注可明显增加神经内分泌激活,连续输注襻利尿药可能有助于减少利尿药不良反应,减少剂量并提高疗效。一项Cochrane数据库综述纳入8个临床试验共计254例患者,结果发现,与快速静脉推注方案相比,襻利尿药连续输注方案的利尿作用增强,更加安全,但利尿药的最佳应用方案尚有争议。

(三)襻利尿药的应用对策

在心衰新的治疗模式下,襻利尿药的地位及其用法亟待相关前瞻随机对照试验的循证依据,但是鉴于急症医学伦理学考量,估计短时间内难以取得突破性进展。现阶段我们需要关注的是更加谨慎、科学的应用襻利尿药,避免利尿药的过度应用。

1.强调限盐　研究显示,心衰患者每天钠摄入量从10 mmol增加到100 mmol(约合氯化钠从0.6 g增加到5.9 g),1周内体质量将增加2 kg,并导致RAAS和交感神经活性的改变。

2.急性心力衰竭利尿药剂量　新发心衰或无利尿药维持治疗的急性心衰患者,起始用法为口服呋塞咪20～40mg,2～3次/天[肌酐清除率＜60 ml/(min·1.73m2)的患者需增加剂量,20～80 mg,2～3次/天];有心衰病史或长期口服利尿药治疗的急性心衰患者,起始用法为快速静脉推注呋塞咪,剂量同口服。连续输注比快速静脉推注可能更加安全有效。

治疗过程中根据临床评估不断调整剂量,密切随访肾功能和电解质的变化,及时补充钾、镁。症状和体征已充分控制的心衰患者应该避免用高剂量襻利尿药;应采用最小有效剂量,即临床稳定的最低剂量;甚至不用利尿药。

采用醛固酮拮抗药和血管扩张药作为缓解症状和减少襻利尿药剂量的辅助手段,必要时采取超滤等其他容量调节策略。