女性避孕节育新技术展望

一、女性激素避孕方法的研究进展

女性激素避孕方法已有近50年的历史，在全世界范围内广泛使用。目前，全球共有1亿妇女（占10%的育龄妇女）正在服用口服避孕药。在发达国家，口服避孕药是育龄女性最普遍的避孕方法。女性激素避孕的方法在发展中国家也正在被越来越多的女性所接受。对其可靠性、安全性进行的流行病学研究，仍在继续，尤其是对心血管疾病以及与癌症发生的影响日益受到重视。同时，越来越多的研究发现女性激素避孕药物除具避孕作用外，在很多方面对妇女的健康起到保护作用。

女性激素避孕药研究的历史分两个主要趋势。一方面使雌激素剂量降低，研究提示雌激素剂量与凝血机制的改变程度和血栓发生有关，许多不严重但却给使用者带来不适的不良反应，如恶心、乳房胀痛、呕吐，主要由雌激素引起。为了降低不良反应，口服避孕药中雌激素的剂量从最初的每片150μg逐渐减至20～35μg，称为低剂量避孕药，最新的甚至只有15μg。另一方面开发选择性更高的孕激素制剂以使孕激素剂量降低，同时保持其高效性、良好的周期调控，不良反应发生率低。雌激素剂量减少的同时，孕激素的剂量也在减少，高效孕激素的产生使之成为可能。研究发现孕激素剂量与动脉疾病发生率相关，即使是低剂量、老一代的孕激素仍对胆固醇LDL、HDL的平衡产生不良影响。以上原因导致更多的研究去开发新的孕激素，从而改善女性激素避孕药对脂代谢的影响。已证实孕激素的雄激素作用越强，对脂代谢的不良影响越大。

避孕药的发展已经转入如何适合妇女个体需求，如改善出血模式、改善皮肤状况、给不能或不愿意使用雌激素的妇女提供可靠的避孕方式（如哺乳期妇女），改善或促进依从性，以及如何满足女性对非口服避孕方式的需求。

第一代孕激素为炔诺酮和甲地孕酮。缺点是对心血管有不利影响，有促进动脉硬化症发展的危险。一些调查发现在服用短效口服避孕药而且吸烟的人群中，心肌梗死的发生率明显增加。

第二代为炔诺孕酮和左炔诺孕酮，炔诺孕酮的孕激素活性比炔诺孕酮强100倍，抗雌激素活性强10倍，左炔诺孕酮又比炔诺孕酮强1倍。

第三代为地索高诺酮、孕二烯酮和诺孕酯。第三代孕激素相比以前的孕激素，抑制排卵的作用更强；与性激素球蛋白结合能力弱，几乎无雄激素作用，同时有抗雌激素作用；能够提高血浆HDL水平。但有研究发现，第三代口服避孕药发生静脉血栓的危险性高于第二代。

第四代短效口服避孕药（控体避孕药）含最新型孕激素屈螺酮，是一种与传统孕激素结构不同的激素，结构类似于螺内酯（安体舒通），生化特性在抗盐皮质激素和抗雄激素作用方面类似于天然孕酮，可有效对抗水钠潴留引起的水肿现象，是目前唯一可控体重的短效口服避孕药（如优思明）。同时，第四代短效口服避孕药对女性生育能力和后代的健康发育并没有不良影响，停药后即可妊娠。

据联合国人口基金（UNFPA）估计，2000－2015年由于人口增长，避孕人群比例增加，对避孕药的需求将增加40%。人们都期望有更理想的避孕方法，满足计划生育知情选择。展望前景，避孕药研发途径是宽广的。避孕药的发明和临床应用，为控制全世界人口增长，减少非意愿性妊娠，降低孕产妇死亡率，保护妇女健康等方面发挥了巨大作用。在未来的岁月中，随着科学的发展，将会研制出更好更理想的避孕药，以造福于人类。

（一）女性激素避孕药物和制剂的研究进展

女性激素避孕药研究与开发在20世纪60－80年代最为活跃。大量制药公司和各种非营利组织均积极致力于此项工作。20世纪80年代后，随着大量避孕药上市，药物开发成本逐年上升，政府药政管理日趋严格，使避孕药研究受到抑制，时至今日，一些非营利组织亦因资金有限等问题将主要精力投向了其他方面的研究如艾滋病等。我国国情特殊，人口压力至今未减，计划生育是我国的一项长期国策，关注并重视避孕药研究与开发和生产，始终是一项重要的议题。

1. 女性激素避孕药物作用机制的研究进展　妇女生殖控制是一迄今尚未完全被人了解的复杂过程。源自下丘脑的促性腺激素释放激素刺激垂体前叶分泌黄体化激素和促卵泡成熟激素，后者再刺激卵巢并促使其在每个月经周期内募集约20个卵泡，在大多数情况下只有1个卵泡达到成熟程度，成为优势卵泡而排卵，其余都逐渐闭锁。精子和卵子在输卵管受精形成受精卵，而受精卵在排卵日后6～8d便能植入子宫内膜，由此开始妊娠过程。西方国家绝大多数医师、科学家和法律都是定义植入发生之时为妊娠开始的起点。

干扰上述妊娠发生过程中的任一阶段或多个阶段均能达到阻断妇女妊娠的潜在目的。口服避孕药能够同时抑制卵泡发育和排卵，达到避孕目的。该方法的缺陷是没有考虑排卵后还有14d的黄体酮分泌期，后者除已发生受孕外，对月经周期规律起重要作用。为使妇女用药而不改变自然体征并由此提高方法的可接受性，复合口服避孕药被设计为每个经期内仅用药 21d的方式，另7d则不给药以期诱导雌激素撤退性出血而最终维持妇女规则经期的特征。若给妇女用高剂量孕激素如贮库型醋酸甲羟孕酮会因卵巢活性完全受抑而呈经闭现象。如排卵抑制而卵泡发育仍在继续，则尽管此时卵泡仅能发展至不成熟阶段且随后进入闭锁状态，但其发生雌激素的波动水平经过对子宫内膜的作用仍会导致不规则出血。低剂量单一孕激素避孕方法包括口服药物和埋植剂因在绝大多数妇女中抑制滤泡发生和排卵作用表现不一，所以都存在不规则出血的不良反应。

受孕也能通过抑制受精而予以预防。然而因目前人们尚未清楚了解其中涉及正常生理学过程，故现在还无特异性地阻止受精这一作用点的避孕药。另外，由于改变输卵管能动性或输卵管环境可以延缓配子通过或干扰受精所需条件，所以它也是一种开发新颖避孕药的可能途径，尽管理论上存在诱导宫外孕的风险。经由直接干扰子宫内膜生长，由此预防植入可能是宫内装置包括低剂量单一孕激素方法的避孕作用模式之一。植入亦能通过干扰黄体生成黄体酮而得以中断，达到避孕的目的。

2. 女性激素避孕药物的研究进展　近20年来，女性激素避孕药研究主要集中在以下几个特定领域：改变21+7d常规方案研究、多相口服避孕药开发、不良反应表现更好新孕激素的发展及激素释药新途径探索等。紧急避孕药物的开发和应用也是近年来的研究热点。

（1）改变21+7d方案：复合口服避孕药首次上市时，其中雌激素剂量高达150μg/d。因确认高剂量雌激素水平会提高用药者静脉血栓栓塞风险，雌激素剂量先被减至50μg/d，目前则绝大多数已进一步降低到30μg/d这一低剂量水平。最新规格的复合口服避孕药炔雌醇（ethinylestradiol）的含量仅20μg。这类超低剂量复合口服避孕药的经期控制能力稍差，用药所致不规则和（或）不定期出血发生率均较低剂量复合口服避孕药频繁。

尽管迄今旨在减少雌激素剂量的研究仍在继续，但出于会损害避孕效力的忧虑，大多相关制药公司已将注意力集中在改变7d无药间期方面。经典的7d无药间期这段时间足以允许大多数妇女恢复卵泡发展。超声波检查证实，无药间期末时卵泡直径已经≥10mm，在延时开始使用下一经期应用药物时某些卵泡已具有成熟和排卵潜力。为此，已有制药公司经简单缩短无药间期而上市了一种23＋5d给药方案复合口服避孕药。一项研究比较了由20μg炔雌醇＋75μg孕二烯酮组成复合口服避孕药在每个月经周期内给药23d、随后停药5d方案，与由20μg炔雌醇＋150μg去氧孕烯组成复合口服避孕药21＋7d方案的作用，结果显示，这两种方案在妊娠预防和经期控制方面都无差异，然而23＋5d方案的撤退性出血期限稍短。欧洲现在正进行着一种由 15μg炔雌醇＋60μg孕二烯酮组成复合口服避孕药24＋4d方案的Ⅲ期临床研究，该复合口服避孕药属超低剂量的避孕药，其避孕效力与含30μg炔雌醇的低剂量复合口服避孕药相当，它们的Pearl指数均为 0.2。但最近一项设计用来研究经期控制研究的结果提示，58例妇女使用该药1年的不规则出血发生率为19%，后者高于经典复合口服避孕药。另外，虽此药所含雌激素剂量极低，然而其对血凝标志物影响未见与含较高雌激素剂量的复合口服避孕药存在差异。

有研究将在停用雌激素-孕激素复合药物以诱导撤退性出血时将无药间期仅设为2d，而余下日子则只给予低剂量炔雌醇来继续抑制滤泡生长。 Organon公司最近上市的Mircette即属此类产品，它由20μg炔雌醇＋150μg去氧孕烯组成，每个月经期周前21d口服此复合药物，接着使用2d安慰剂后再服用5d、每日10μg 的炔雌醇。Mircette在1143例妇女用药18 个月内的Pearl指数是1.02/100妇女年。另一项对47例妇女进行的随机研究还发现，Mircette抑制卵泡发展（用超声波测量）较标准7d无药间期复合口服避孕药更有效。Mircette已在美国正式获准上市，但尚未在欧洲准予销售。

无药间期也可简便地予以完全撤消。复合口服避孕药设置无药间期的唯一目的是诱导规则撤退性出血，然而它同时亦会提供一种顺应性错误机会并与许多避孕失败以致妊娠个例有关。欧洲多年前就有妇女故意摒弃无药间期而连续服用复合口服避孕药的情况，其避免撤退性出血的目的则除出于纯粹便利之外，还有可以借此减少行经不适如痛经或经期综合征等意图。事实上，这种用药概念早在20世纪70年代中期就已有文献报道。近期一项对90例妇女随机给用21＋7d或42＋7d复合口服避孕药方案1年的研究结果表明，49d方案组妇女中有52.4%的女性在研究结束后仍选择继续服用这一扩展期方案，而28d方案组中亦有16.7%的受试者希望改用49d方案。上述消费者意向已引起业界注意，现Barr实验室公司就在临床开发了一种3月期复合口服避孕药Seasonale，该药由炔雌醇＋左炔诺孕酮组成，其用药方案长达84＋7d。

（2）多相复合口服避孕药：复合口服避孕药的总激素剂量能够通过使用一种二相或三相方案，即在其 21d用药过程中改变2次或3次甾体化合物剂量而予以些许改变，但这些二相或三相药物并未在临床上显现出其在经期控制或不良反应表现方面优于传统单相复合口服避孕药的特点。尽管如此，现仍有一些制药公司在开发此类药物。最近发表的一篇论文描述了一种名为Estrostep的新颖复合口服避孕药方案的有关情况。Estrostep为醋酸炔诺酮＋乙炔雌二醇复方制剂，其中炔诺酮在21d用药剂量恒定（1mg/d），而炔雌醇剂量则呈3次变化：前5d 20μg/d、中间7d 34μg/d、最后9d 35μg/d。Estrostep如此设计的目的是想给予更多的雌激素来减少其中孕激素所有的雄激素活性的影响。从循环性激素结合球蛋白升高和睾酮浓度下降可发生，该产品的内在雄激素活性似有一定减少，然其不良反应尚未通过大型研究进行评价。

（3） 新孕激素：复合口服避孕药中最常用的孕激素如炔诺酮、左炔诺孕酮、3-酮（依托孕烯）、孕二烯酮和诺孕酯等都属19-失碳睾丸酮衍生物，它们能与雄激素受体结合而呈现某些雄激素性不良反应。例如，痤疮已被认作是这种雄激素性不良反应的典型表现，而性欲降低、体重增加及脂质构成和情绪变化等通常也与孕激素所含雄激素性质有关，目前，它们之间的确切关联尚未完全清楚。对此，多年来一直在寻找雄激素活性较弱的新孕激素。孕二烯酮和去氧孕烯号称第三代孕激素，它们单用对雄激素受体的结合亲和力较左炔诺孕酮低，但此性质在其组成复合口服避孕药后却被雌激素所掩盖。另外，1995年前后曾发现含孕二烯酮或去氧孕烯的复合口服避孕药的静脉血栓栓塞风险明显升高（但绝对值仍极低）。所以，开发具有更优综合激素性质孕激素的工作仍在继续。

奈甾酮（nestorone）：化学名为16-亚甲基-17α-乙酰氧基-19-失碳-孕甾-烯-3，20-二酮。奈甾酮属19-失碳黄体酮衍生物，口服没有活性。奈甾酮具有强力孕激素活性，却无雄激素、雌激素和糖皮质激素效应。在甾体受体研究中，依托孕烯显现拥有最高的孕激素受体结合亲和力，随后依次为奈甾酮、左炔诺孕酮和黄体酮。睾酮对雄激素受体的结合亲和力较奈甾酮高500～600倍，奈甾酮较左炔诺孕酮或依托孕烯亦低得多。奈甾酮不与雌激素受体结合，而和糖皮质激素受体虽有明显结合，但其在肾上腺切除大鼠模型中却未显现任何体内糖皮质激素作用。

奈甾酮拥有高强孕激素活性却无雄激素、雌激素和糖皮质激素效应的特性使其在用于避孕（和激素替代疗法）时具有特殊益处，美国人口委员会已经开始探索该药用作长效避孕释药系统如埋植剂和阴道环的临床潜力。

屈螺酮（drospirenone）：源自17α-螺内酯的孕激素，受体结合研究证实其孕激素效力类似于黄体酮，然它没有雄激素、雌激素、糖皮质激素和抗糖皮质激素活性。屈螺酮还具有抗雄激素和抗盐皮质激素效应，其中前一性质与现用于避孕的其他孕激素均不同。与安慰剂相比，屈螺酮每天口服2mg、连用6d可致蓄积性钠丢失84mmol，并明显升高血浆肾素和醛固酮水平。由3mg/d屈螺酮＋30μg/d炔雌醇组成的复合口服避孕药Yasmin最近已由Schering AG公司和Berlex实验室公司分别在欧洲和美国正式获准上市，而其卖点则主要为它可以减少体液潴留（源于其抗盐皮质激素效应），由此降低体重或至少和含去氧孕烯药物一样较少增加体重。不过，Yasmin和其他复合口服避孕药在用药所致体重上的变化差异很小，而其抗雄激素效应又可能会提高静脉血栓栓塞风险［此点已为含有醋酸环丙孕酮（cyproterone acetate）的复合口服避孕药所证实］并存在因体液有所减少而致恶化趋向。

诺美孕酮（nomegestrol acetate）：是一种口服的有效19-失碳黄体酮衍生物类孕激素，其化学名为6-甲基-17β-乙酰氧基-19-失碳-孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮。诺美孕酮用作激素替代疗法制剂组份已于数年前在欧洲获准上市，但它用于避孕目的却还处于研究中。诺美孕酮以1.25mg/d剂量用药可以抑制妇女排卵，然而其对滤泡成熟没有影响，后者可能与其能够中断正反馈诱导所致黄体化激素峰有关。诺美孕酮现也正对其避孕埋植剂型制剂的临床潜力进行研究，而由Merck公司和Theramex公司联合开发的一种含诺美孕酮的复合口服避孕药亦已进入了Ⅱ期临床研究阶段。

曲美孕酮（trimegestone）：17β-[（s）-2-羟基丙醇基]-17-甲基-雌甾-4，9-二烯-3-酮，它属19-失碳孕甾烷类孕激素，现正由Aventis公司和 Wyeth-Ayerst公司合作开发，以期用于激素替代疗法和口服避孕药。曲美孕酮在大鼠和兔模型中显现，其较醋酸甲羟孕酮更具受体选择性。曲美孕酮也拥有弱抗雄激素活性，但无雄激素样性质。

单一孕激素口服避孕药：仅含孕激素的口服避孕药问世已逾10年，然全球迄今只有少数妇女使用这类避孕药。后者以英国为例，占激素避孕药市场的2%左右，而其用途则主要是针对雌激素禁忌尤其是哺乳期妇女。也许正是由于市场有限，近年甚少见有单一孕激素口服避孕药研究的报道。最新开发的一个仅含孕激素口服避孕药是去氧孕烯，由Organon公司开发，现已在欧洲某些国家销售，但未在英国和美国上市。该避孕药含有75μg去氧孕烯，可较其他已上市单一孕激素口服避孕药更专一地抑制排卵。一项在64例妇女中进行的一对一比较30μg左炔诺孕酮和75μg去氧孕烯这两种仅含孕激素口服避孕药作用的给药1年的随机研究结果表明，这两种药物使用者在12个月内滤泡破裂经期发生率分别为36%和3%。

（4） 新颖激素释药系统：避免口服给予避孕药可以绕过肝脏首关代谢，故能减少避孕所需激素剂量而在理论上具有改善安全性的益处。非口服释药系统也有更恒定的释药潜力，理论上可以减少某些与甾体激素水平波动相关的不良反应。但更重要的还是这类释药系统能够较少甚至完全不依赖于用药者的顺应性而维持长效、高效的避孕性能。

①避孕埋植剂：目前已有一些埋植剂用作妇女避孕药。它们埋入非主臂内面皮下即可开始慢慢释放孕激素，避孕有效期限因产品不同在6个月至7年。

左炔诺孕酮埋植剂（jadelle）：左炔诺孕酮埋植剂jadelle与Organon公司的norplant（亦为左炔诺孕酮埋植剂）一样，由两杆组成，然因体积更小，故较易埋入和移除。jadelle每杆含有75mg左炔诺孕酮结晶，后者被预先包埋在二甲基硅氧烷-甲基乙烯基硅氧烷共聚物中。jadelle植入后的瞬时左炔诺孕酮血清浓度约为770pg/ml，后者会在第1个月内迅速下降近半数值，而后再缓缓降低直至3年后的275pg/ml左右。jadelle的有效性、不良反应、继续使用率和移除后生育力恢复等均与norplant没有显著差异。

依托孕烯埋植剂（implanon）：依托孕烯属去氧孕烯生物活性代谢物，其化学名为13β-乙基-17β-羟基-11-亚甲基-18，19-二失碳-17α-孕甾-4-烯-20-炔基-3-酮。implanon是由Organon公司开发的一种单杆植入释药依托孕烯制剂，药物结晶被包埋在乙烯-乙烯乙酸共聚物中，且制剂表面亦覆有一层此共聚物薄膜。implanon外形尺寸为长40mm、外径20mm，它含有68mg依托孕烯微晶，避孕有效期限是3年。implanon植入4d后达到平均最大血清水平813pg/ml，后者在第1年后降到约196pg/ml，而第3年末时的浓度为156pg/ml。implanon植入后的血清浓度似与妇女体重有所关联，其中体重较轻者的药物水平更高一些。implanon移除后1周内，其血清依托孕烯水平即降至可检测阈（20pg/ml）以下。implanon所含依托孕烯剂量几乎足以抑制每位妇女在3年内的排卵，它已于数年前在欧洲和某些发展中国家上市，且迄今尚无避孕失败的报道。implanon的出现模式类似于norplant，两药均常见不规则出血现象。

奈甾酮埋植剂：美国人口委员会和巴西生殖健康南南合作组织正在分别开发含有奈甾酮的皮下埋植剂，其中后者已选定商品名elcometrine，而前者在研埋植剂则由一根含药内核杆和一根中空硅酮高弹体镶嵌组成。该奈甾酮埋植剂原采用两根各含药80mg的小杆，它曾在一项有效性研究中发现使用的1570例妇女月间无一妊娠报告。奈甾酮埋植剂现已改为上述套杆式设计，后者在体外实验中的释药率为每日110～115μg。

另一种释药率约为每日100μg、设计有效期限为2年的奈甾酮埋植剂在哺乳期妇女中进行了有效性研究。100例智利妇女在产后55～60d开始植入此埋植剂，另有100例哺乳期妇女使用标准含铜宫内节育器作为对照。结果显示使用每一方法的2100例妇女以上期间均未见有妊娠发生，且中止率亦相似，但奈甾酮埋植剂组25%中止使用的原因为不规则出血。两种方法对婴儿哺乳模式都无影响，然而奈甾酮埋植剂使用者的平均哺乳经闭时间更长一些。奈甾酮埋植剂植入后第1个月内的平均奈甾酮血清浓度约为175pmol/L，后者1年后降至60pmol/L左右，而同期内母乳中的奈甾酮浓度则从135pmol/L跌到54pmol/L。

elcometrine是一种装有50mg奈甾酮结晶的单粒硅酮橡胶胶囊型埋植剂。该胶囊长4cm、壁厚0.8mm、内径2.4mm，其两端采用医药级硅胶黏合剂予以封闭。elcometrine的避孕有效期限仅为6个月，它已于1998年在巴西作为避孕药进行了注册，以期用于哺乳期妇女的避孕。

诺美孕酮埋植剂（uniplant）：一种含有诺美孕酮的单管埋植剂uniplant，以硅酮橡胶制成，它长39mm、直径2.4mm，内装精磨过的55mg诺美孕酮。该埋植剂最初装药38mg诺美孕酮，相应估计释药率在植入后前3个月内约为100μg/d，后9个月内则降至70μg/d。uniplant的设计有效期限是1年。uniplant在对9个国家1803例妇女使用19 900个月的一项研究中发现，其1年累积妊娠率为0.94（Pearl指数每100妇女年是0.9），使用中止率则是 15.7%。

②避孕阴道环：释药型避孕阴道环是20世纪70年代发明的一种避孕方法，它除具有避免口服用药特性之外，还有可以随意插入和移除等优点。

炔雌醇-依托孕烯阴道环（nuvaRing）：Organon公司已经开发出一种有效期限仅为3周、每天释药120μg依托孕烯＋15μg炔雌醇的复合药物避孕阴道环nuvaRiug，后者由软乙烯-乙烯乙酸共聚物制成，其外径是54mm、截面直径为4mm。nuvaRing 插入约1周后达到最大依托孕烯血清浓度，而后此药物浓度在随后2周内呈线性逐渐下降。如至35d该环仍未移除，则依托孕烯血清浓度在这段时间内还会线性下降。炔雌醇浓度变化表现相似，然其达到最大值时间仅需2～3d。nuvaRing对卵巢活性抑制程度与由 30μg炔雌醇＋150μg去氧孕烯组成的复合口服避孕药相当。一项1年期多中心避孕效力研究显示，1145例妇女使用nuvaRing总计12 109个经期后发生6例妊娠，即其Pearl指数为0.6%，但6例妊娠中只有3例被最终确认是该阴道环避孕失败所致。nuvaRing的不规则出血和点状出血在不同经期间的表现虽有差异，但它们的发生率均＜6.4%。无撤退性出血发生率仅为2.1%经期。nuvaRing 治疗13个经期后的平均体重增加幅度是0.43±3.35kg，不良反应有阴道炎（发生率13.7%）、头痛（11.8%）和白带 （5.9%）等，因不良反应而中止使用率为15%。另一项与由Schering公司生产30μg炔雌醇＋150μg左炔诺孕酮组成的Microgynon 30复合口服避孕药进行比较的临床研究则表明，nuvaRing所致不规则出血发生率更低，两方法数值分别为1.9%/38.8%（P＝0.001）。

单一奈甾酮阴道环：单一孕激素口服避孕药的半衰期约19h，故为保证避孕效力需要用药者维持高度顺应性。而通过阴道释药系统给药不仅可发展低剂量单一孕激素避孕方法，而且还能不必每天用药并可随意移除。在一项由87例妇女参加的6个月研究中，最高血清奈甾酮浓度随奈甾酮含量而在 150～300pmol/L，6个月后浓度则降至100～220pmo1/L。50μg、75μg、100μg三剂量阴道环都能抑制排卵；黄体活性虽在高达2.6%经期能够检测，然其水平通常提示黄体功能不足且与药物剂量无关。血清雌激素浓度仍在生理学效应范围之内，但其水平似与药物剂量存在反向关系。与仅含孕激素埋植剂一样，开发单一奈甾酮阴道环以期用于哺乳期妇女避孕。

（5） 复合注射避孕药：世界卫生组织开发的注射用复合避孕药，由25mg醋酸甲羟孕酮＋5mg环丙酸雌二醇组成，每28d肌内注射1次。一项直接比较月纳和在美国广为使用的复合三相口服避孕药炔诺酮和炔雌醇三相片、即35μg炔雌醇分别加0.5、0.75和1mg醋酸炔诺酮并各用药7d的非随机研究表明，728例妇女使用月纳总计8000余经期后无一妊娠，而使用炔诺酮和炔雌醇三相片共3400个经期者中却出现1例妊娠（Pearl指数0.4），但这两种方法结果没有统计学差异。月纳的出血模式和复合口服避孕药相似且其出血绝大多数都在注射后第18～22天发作，主要是因为雌激素浓度降至≤50pg/ml诱导所致。使用月纳妇女中约有70% 每月经历1次出血，经闭3个月用药者比例仅4%左右。

（6） 透皮避孕贴膏：尽管激素替代疗法使用透皮贴膏给药已有10年以上，但复方避孕贴膏开发却要滞后得多。直至2001年底才由Ortho Me- Neil公司在美国上市了第一个透皮避孕贴膏殴梭依罗，本品每天释放150μg甲基孕酮和20μg炔雌醇，由3层组成，分别是外层聚酯保护层、含药黏附剂中间层和在贴敷前撕去的聚酯释药衬垫。本品面积为20cm2，每一贴膏有效期是7d，具体用药方案是每周1贴、连用3周，随后停药1周。在一项比较殴梭依罗和含左炔诺孕酮三相口服避孕药的Ⅲ期临床研究中，571例妇女共使用本品 13个经期，结果发现方法失败Pearl指数分别为1.24和0.99，后者与口服避孕药效力都无显著差异。至于不规则出血发生率，则两个治疗组在2个经期后已无区别。但在用药前2个经期内，本品使用者的不规则出血和乳房触痛发生率均显著高于使用口服避孕药的妇女。另外，本品组妇女在治疗期末总胆固醇和甘油三酯浓度升高得更多一些。两组体重增加值都为0.41kg。本品组使用者的中止率、包括失去随访信息患者比例共计29.7%，其中26%为局部应用的皮肤反应。

（7） 宫内释药系统

①左炔诺孕酮：与含铜宫内节育器相比，Leiras公司最近在英、美等国上市的一个宫内释药左炔诺孕酮产品曼月乐能够显著减少经期失血量并使许多妇女发生经闭。本品现在英国激素避孕药市场上占有11%以上份额，但因其装置相对较大，故临床上难于插入较小或未经产子宫。为此，Leiras公司已在开发一种框架较小的类似产品，另有一些公司则看好这一市场而在研究无框架装置。

②依托孕烯：Organon公司正在利用其含铜宫内节育器母体乐 Cu250作为一种释药依托孕烯的宫内装置，后者被设计可以含有3种不同剂量孕激素，它们的释药率分别为1.5、3或 6μg。此含药宫内节育器的开发目的主要是减少经期失血量，而它的避孕作用仍将由含铜宫内节育器本身提供。一项包括203例妇女的双盲研究结果显示，上述3种不同剂量装药宫内节育器使用12个月后的经期失血减少量可达40m1。

（8） 抗孕激素

① 米非司酮（mifepristone）：米非司酮是Roussel-Uclaf公司在寻找糖皮质激素抑制剂过程中于1980年发现的一个合成甾体结构药物，它属黄体酮和皮质醇强力抑制剂，然无任何抗雌激素活性。以后，人们共计合成了400多个具有抗孕激素性质的甾体化合物，但迄今仅米非司酮、奥那司酮、利洛司酮和CDB 2914等极少数物质进行过人体研究。米非司酮等抗孕激素能够与位于下丘脑、垂体和子宫包括子宫内膜和子宫肌层中的孕激素受体结合，随后经由锁闭孕激素响应基因的孕激素响应单元而灭活该基因的转录功能，最终显现抗孕激素活性。不过，这些抗孕激素的效应与它们所用剂量和给药时妇女卵巢周期所处阶段密切相关。

米非司酮的避孕作用已在事后或称紧急避孕临床研究中得到了证实。米非司酮性交后72h内单剂给药600mg 的妊娠预防有效率为100%。稍后进行的一项研究还发现，米非司酮10、50或 600mg三种的预防妊娠效率相当，且它们在性交后120h内给药亦有效。米非司酮用作紧急避孕药的不良反应与其剂量无关，然而其10mg用药的经期延迟（提示排卵延缓）现象可能明显减少。米非司酮紧急避孕的作用模式取决于其给药时段，即它在排卵前给药可以预防排卵，排卵后给药则能通过对子宫内膜作用而影响植入。

米非司酮已以各种方案如每日1次、每周1次或每月1次给药形式进行了用作传统避孕药的大量研究。每周或每月1次给药方案虽在理论上具有减少用药总剂量的益处，但是它们反过来亦可致妇女更难记住需要用药日期。当然，无论米非司酮采用何种方案给药，只要它能抑制排卵和（或）干扰正常子宫内膜组织学便会显现避孕效力。排卵停止可以产生避孕效果，但目前对子宫内膜组织学和预防妊娠间的相关性却还不完全清楚。例如，人们尚不知道植入前子宫内膜如何异常才会导致植入失败，而事实上子宫内膜的次要变化并不一定与避孕效力相关。

米非司酮已在0.1～10mg进行了每日1次给药研究，其中2.5mg/d和10mg/d剂量都显示可以抑制排卵。一项双盲随机临床研究比较了90例苏格兰和中国妇女使用2mg/d和5mg/d米非司酮120d的作用，结果发现两种剂量能分别抑制90%和95%经期排卵，而发生经闭妇女比例则分别为65%和 88%。研究还发现治疗期间滤泡活性依然存在（即仍有雌激素分泌），但子宫内膜却已大量萎缩。后者提示，即使发生排卵，要成功植入和发生受孕也是非常困难的。米非司酮1mg/d给药不能一直抑制排卵，但该剂量可干扰子宫内膜发展。而米非司酮0.5mg/d用药虽对滤泡生长、排卵、激素分泌或经期时间均无影响，但其仍能延缓子宫内膜发展并显著降低腺体直径。米非司酮每日1次低剂量给药的避孕效力目前已在两项小型探索性临床研究中得到证实。其中在苏格兰和中国进行的研究中，使用米非司酮5mg/d的50例妇女无一例妊娠报告。另一项研究对32例妇女给药米非司酮0.5mg/d，结果16例妇女在完成6个月用药共141个经期内出现了5例妊娠。

米非司酮每周1次给药10、25或50mg不能一致抑制排卵，而每周1次给药2.5mg或 5mg则无排卵抑制作用。不过，上述诸剂量都可引致明显的子宫内膜发展去同步化效应且能损害子宫内膜的分泌活性。但米非司酮每周1次给药方案的避孕效力迄今仅在一项临床研究中进行过试验，后者显示18例妇女用药63个经期内发生了3例妊娠。

米非司酮每月1次给药可经抑制植入而显现妊娠预防作用。许多研究已证实，黄体早期给米非司酮200mg能够延缓子宫内膜发展且不改变下次经期到来时间。米非司酮也会改变子宫收缩性。2项临床研究考察了在黄体化激素峰2d内给药米非司酮200mg的避孕效力，结果发现均在95%以上。但此类给药方法存在很大局限，即目前实际尚难精确检测黄体化激素峰，而米非司酮用药时段却很关键：给药太早，它将延缓排卵而致经期延迟，且排卵发生后仍有妊娠风险；给药过迟，则药物会诱导子宫内膜出血并可能大大降低避孕效力。现有可精确检测黄体化激素峰技术要求妇女有相当顺应性，而此对绝大多数妇女来说并不切实可行。

②合用孕激素：单用抗孕激素因在理论上可以抑制排卵而滤泡发展却得以继续，故存在子宫内膜增生和恶性肿瘤增高的风险，后者已经促使人们进行了米非司酮合用各种孕激素的一系列临床研究。合用孕激素的目的是保护子宫内膜并诱导规则出血模式，而已研究过的方案则包括米非司酮25mg/d给药14d、接着在第15～24天给药炔诺酮5mg/d；米非司酮25mg/d给药21d、接着在第22～31天给药炔诺酮5mg/d或醋酸甲羟孕酮5mg/d等。不过，因试验发现绝大多数妇女在孕激素治疗期间出现排卵，所以推测上述合用方案都将降低米非司酮的避孕效力，且事实上妇女的不规则出血亦很常见。另一临床研究采用第1～15天给药米非司酮10mg/d、第15～28天给药醋酸诺美孕醇5mg/d，结果虽见妇女出现规则经期出血，但她们的排卵却不能完全抑制。

也有研究者应用反向思维，希望通过对使用单一孕激素避孕方法妇女给药抗孕激素来改善出血，由此提高单一孕激素避孕方法的可接受性和继续使用率。一项在中国进行的双盲安慰剂对照研究显示，因使用中国产左炔诺孕酮埋植剂sino而致发生不规则出血妇女经每4周服用1次米非司酮50mg后，其出血发作期限有所缩短，但其频率仍未降低。世界卫生组织现也在进行类似研究。

③ 其他抗孕激素： Schering AG公司曾在人体中进行过奥那司酮和利洛司酮对生殖功能潜在影响的探索性研究，但前者因在Ⅰ期研究中被证实可致肝功能变化，故被放弃，而后者也未再继续开发下去。Organon公司研究两个抗孕激素类物质Org 31710和Org 318060，其中Org 31710为一具有低抗糖皮质激素活性和兼具弱雄激素、弱抗雌激素、弱蛋白同化性质的强力抗孕激素物质，在一项对48例使用单一去氧孕烯口服避孕药妇女临床研究中显示，其每28d单剂给药150mg可以诱导15%的受试者排卵。

CDB-2914是由美国国家儿童健康和发展研究所开发的一个新抗孕激素，其结构类似米非司酮，且剂量高达200mg时仍对正常行经妇女没有不利影响。CDB-2914已被证实，其单剂口服给药10、50或100mg于存在成熟卵巢滤泡（直径14～16mm）妇女时，可致剂量依赖性的排卵延缓或滤泡闭锁和子宫内膜组织崩溃，所以现正进行用作紧急避孕药的相关研究。

尽管抗孕激素的出现为避孕药发展开拓了一条崭新的途径，但它们的研究进展却因此类药物具有流产诱导用途而招致反流产组织等的强烈反对。为避免卷入这些纠纷和论争，制药工业和非营利组织似都已不愿继续开发抗孕激素类避孕药物。抗孕激素研究及其发展如此缓慢，这是一个极为重要的缘由。

（9）促性腺激素拮抗剂：促性腺激素释放激素拮抗剂因能即时、迅速和可逆性地抑制促性腺激素分泌，由此抑制滤泡生成和排卵，故具避孕作用。但由于这类药物可引致低雌激素症，所以若欲长期使用需补充雌激素。开发安全性表现更好的促性腺激素释放激素拮抗剂包括口服有效非肽化合物可能为避孕药发展开拓又一条新颖途径。然而尽管如此，制药公司仅将此类药物适应证范围锁定在用于短期卵巢抑制以帮助生殖与治疗诸如子宫内膜异位和子宫肌瘤等妇科学疾病及治疗乳腺癌和前列腺癌等方面。

（10）抗雌激素：抗雌激素现正开发用于激素替代疗法，估计在并不远的将来，选择性雌激素受体调节剂亦有望走入避孕领域。选择性雌激素受体调节剂能够抑制卵巢活性，却不与乳房或肝组织中的雌激素受体结合，故可有效克服复合口服避孕药相关乳腺癌和静脉血栓栓塞的风险。

奥美昔芬亦称逊替色满，其化学名为反-1-[2-[4-（7-甲氧基-2，2-二甲基-3苯基-4苯并二氢呋喃基）苯氧基]乙基]吡咯烷。奥美昔芬是一个具有弱雌激素活性的非甾体雌激素拮抗剂，它已在大鼠、小鼠、犬和恒河猴中被证实于性交后24h内给药可以预防妊娠。奥美昔芬由印度Lucknow中央药物研究所开发，现以前12周每周2次、随后每周1次给药 30mg方案在印度正式上市用于避孕。奥美昔芬给药4～6h后达到血清峰值浓度，其半衰期约为7d。

奥美昔芬对下丘脑-垂体-卵巢轴没有影响，它在每周剂量高达120mg时也不抑制排卵或干扰周期性卵巢活性。奥美昔芬的避孕作用被认为是通过抑制植入，尤其是加快卵子经由输卵管转运和预防子宫内膜蜕膜化，由此导致胚泡到达子宫腔和感受性子宫内膜不能同步而产生的。

奥美昔芬亦有报道称其单剂给药60mg用作妇女事后避孕有效。涉及103例经产妇女的一项研究显示，她们使用上述方案共 650个月后仅见1例妊娠。另一研究采用奥美昔芬每周1次给药30mg方案，结果992 例妇女在使用12个月后的累积妊娠率是 3.42。无论是用于紧急避孕还是每周给药方案，奥美昔芬最常见不良反应为经期延长。由于大多数妊娠都发生在研究开始后的前12周内，故每周给药方案已被改为用药前3个月内每周2次、而后再减至每周1次给药，以此改良方案进行试验的1年累积妊娠率为1.63。奥美昔芬的避孕效力可在停药后迅速逆转。

（11）免疫避孕疫苗：避孕免疫设想已经提出很长时间了，其靶标则可包括精子、卵母细胞和胚胎等。但迄今为止，对各种精子蛋白和卵母细胞透明带的免疫化仍仅只在动物模型中进行过实验。目前虽有30多个避孕疫苗处于开发期，但其中大多靶向男子生殖功能，而妇女所用疫苗数量甚少且尚都为抗HCG疫苗。其中印度开发一个使用BHCG的CT肽部分作为抗原的疫苗，后者Ⅱ期研究结果已经发表并被证实其具有避孕效力和可逆性。世界卫生组织和美国Aphton公司也在进行抗HCG疫苗的Ⅰ期试验。

（12）结语：以上是近年来女性激素避孕药研究进展，包括已上市销售和正在临床试验避孕新药的开发动态。尽管目前国外发达国家因市场等因素的影响，对避孕药研究与开发的投入和兴趣似已落入一个低谷，但国内则由于人口压力，避孕药研究和生产丝毫未放松。以最直观数据来看，我国现年人工流产例数达1200万人次以上，这至少从一个侧面反映了当今国内避孕药的覆盖程度存在严重不足。开发安全性更好、不良反应更少和应用更为便利及能适合不同妇女人群需求的各种避孕药，包括兼具预防性传染疾病功效的杀微生物杀精子药物，仍是我国医药界应予担负的重要社会职责之一。

3.女性激素避孕药物制剂的研究进展

（1）长效避孕药：长效避孕药是指一次给药后，可以达到长时间避孕的效果。它的好处是用药者的顺应性比较好，只要在一个月或者更长时间里记得用一次药就可以，不需要像短效避孕药那样每天都要服用，一旦漏服就有可能导致妊娠。正因为其长效的特点，剂型也较短效避孕药多，有贴片、埋植剂、针剂等。

长效口服避孕药：多由长效雌激素和人工合成的孕激素配伍制成，胃肠道吸收长效雌激素炔雌醚后，储存于脂肪组织内缓慢释放，发挥长效避孕作用。常用长效口服避孕药主要有复方炔雌醚片（长效避孕1号）、三合一炔雌醚片、复方炔诺孕酮、复方16﹣次甲基氯地孕酮。现有资料提示长效口服避孕药的有效性低于短效（每日1次）复方口服避孕药和避孕针。长效口服避孕药中雌激素（炔雌醚体内代谢转化成炔雌醇）水平是现用短效口服避孕药1个月合计剂量的4.5倍。有关炔雌醚安全性的资料不足。从已有的资料来看，恶心、呕吐及白带增多的发生率比较高，血压增高的比例高达7.5%。有关的报道显示，部分妇女使用后的血脂和肝功能有不良改变。有报道显示，在服药期妊娠并出生的新生儿畸形发生率为5.9%，停药1年内妊娠并出生的新生儿畸形率为1.7%，高于正常人群的发生率（1.3%）。

长效避孕药贴片：奥索﹣麦克尼尔（Ortho﹣McNeil）公司的每周1次避孕药透皮贴片Ortho Evra复方炔雌醇/17-脱乙酰诺乙酯已在美国上市，使它成为美国首个市售避孕药透皮贴片。其价格与口服避孕药相近。敷贴l周的薄贴片在每周的同一天换用，连续使用3周。贴片可望较口服避孕药品有更好的依从性，但临床研究显示对体重超过90kg的妇女无效。Ortho Evra 为3层骨架型透皮薄贴片，接触表面积为20cm2。被衬层由低密度、着色聚乙烯外层和聚酯内层组成的柔软的米色膜。此层在结构上支持和保护内黏层免受外面环境的影响。中层含有聚异丁烯/聚异丁烯黏附剂，交联聚乙烯吡咯烷酮、聚酯无纺布和乳酸丙烯酸酯等辅料。第三层为可撕去的衬层，在储存期间保护黏附层，临用前将其撕去。它是聚对苯二甲酸乙二醇酯透明膜，与中层黏附层接触面用聚二甲基硅氧烷涂覆。中层含有诺孕曲明6mg和炔雌醇0.75mg。此贴片每24h将诺孕曲明150µg和炔雌醇20µg释放入血液。贴片剂使用方便，用药妇女依从性较好，如果能够确定疗效，临床应用具有比较广阔的前景。

长效避孕针：法玛西亚公司每月1次的复方避孕药（醋酸甲孕酮／环戊丙酸雌二醇）注射混悬剂已在美国获准上市，商品名为lunelle，此产品被称为“月注射微粒”，是美国首个每月1次注射用避孕药商品。lunelle可使每月经血正常，还可快速恢复排卵，通常出现在停药后2～4个月，停药后头6个月内约50% 的用药者开始妊娠。然而，恢复排卵较口服避孕药明显慢。其不良反应与其他一些避孕药相似。法玛西亚公司还上市了每3个月1次的注射用避孕药，商品名depo provera。NET-90 是由生物可降解的聚合物PLGA 包封炔诺酮制备的注射微球，可以释放炔诺酮0.66mg/d，避孕有效时间为90d。临床结果表明NET-90微球是一种安全、有效的避孕方法。

皮下埋植剂：20世纪60 年代人们发现硅橡胶能用于长期释放亲脂性药物，1966 年Segal 与Croxatto 提出了以硅橡胶为载体，在其中填充甾体避孕药，埋植于皮下作为避孕药物的缓释系统。药物以恒定速率缓慢释放而达到长期避孕的目的。释放左旋18﹣甲基炔诺酮的皮下埋植剂的研制成功，为妇女提供了一种长效、高效、安全、可逆的避孕方法。用胆固醇为载体，用半熔融共混挤压法制成18﹣甲基炔诺孕酮的长效埋植丸，大小重量均匀，重现性好。体外释放实验表明18﹣甲基炔诺孕酮释放速率恒定，同时使用4支可以达到有效避孕剂量。

因为埋植剂用过后还要经过手术取出，这个过程会给使用者带来痛苦，所以一些生物可降解的埋植材料就应运而生了。采用生物降解的嵌段型聚己内酯丙交酯高分子材料为载体制成的左旋-18甲长效避孕埋植剂，证明该埋植剂置入体内后没有任何不良反应，具有良好的生物相容性，体外释放良好。醋酸烯诺孕酮的激素特性和药动学特点使其在临床试验中避孕率高，不良反应小，尤其对婴儿无影响，其皮下埋植剂有望成为哺乳期妇女避孕的首选药物。

阴道避孕环：Organon 公司开发的复方激素阴道避孕环nuvaRing 已在世界各主要市场上市，它拥有独特的释药系统，插入阴道后能像口服避孕药那样产生作用，却不需每天用药。nuvaRing为一柔韧圆环，易插入阴道，它不像隔膜，对阴道插入位置没有特殊要求，因为在阴道内任何部位激素均能被吸收。nuvaRing 插入阴道后滞留3周，每天释放15μg炔雌醇和120μg依托孕烯，然后取出1周，以此4周为1个用药周期，再插入新环。若因某种原因，该环意外移出阴道达3h以上，则应采用替代避孕方法，直至该环复位7d后。避孕妇女在取出环1 周内会发生停药性出血。

（2） 短效避孕药：口服短效避孕药是世界上广泛采用的避孕方法之一。它是一种可逆性的避孕方法，也是一种安全有效的避孕方法。因为它在人体内发挥作用的时间短，所以要每天按时服用，1个月经周期必须连服22d才能起到避孕效果，可连续服用多年。目前我们使用的口服避孕药有糖衣型、纸型及滴丸型三种类型。

我国自主研制短效口服避孕药1号：片剂，炔雌醇35µg和炔诺酮625µg。口服避孕药2号：片剂，每片含甲地孕酮1mg和炔雌醇35µg。口服避孕药0号：片剂，每片含炔诺酮300µg、甲地孕酮500µg、炔雌醇35µg。复方18﹣甲基炔诺酮（短效18 甲）：片剂、丸剂，每片含18﹣甲基炔诺酮300µg、乙炔雌二醇30 µg。探亲避孕药大多数是在短效口服避孕药的基础上通过改变剂量及成分而成的，唯53号探亲抗孕片是我国自行研制，其主要成分为双炔失碳酯，另添加了咖啡因20mg和维生素B6 30mg以减轻双炔失碳酯所带来的不良反应。目前国家人口和计划生育委员会药具发展中心订购的探亲避孕药有四种，即左炔诺孕酮速效避孕片（含左炔诺孕酮1.5mg/片）、探亲避孕片1号（含醋酸甲地孕酮2mg/片）、炔诺酮（天津产）探亲丸（含炔诺酮3mg/丸）、53号探亲抗孕片（含双炔失碳酯7.5mg/片）。

美国FDA批准上市的短效避孕药有口服复方避孕药咀嚼片（百时美施贵宝公司的商品名：Ovcon35），每片含炔诺酮0.4mg和炔雌醇0.035mg。本品供妇女可吞服或咀嚼后吞服。若采用后种服用方法，应在服药后立即饮l满杯水以使所有药物均达到胃部，不留残留物在口内。Ovcon35是28d的给药方案。每一包装盒内装有21d用量的复方炔诺酮和炔雌醇白色片，随后7d为不含药物的绿色安慰剂片，组成4周的疗程。另一个短效避孕药，供妇女服用的91d口服避孕片上市，商品名Seasonale，每片含左炔诺孕酮0.15mg和炔雌醇0.03mg。该药是91d的给药方案。每一包装盒内装有l2周（84d）用量的复方左炔诺孕酮和炔雌醇粉红色片，随后1周（7d）为不含药物的白色安慰剂片。普通避孕片是28d给药方案（21d服用药物片剂，随后7d服用安慰剂片）。Seasonale的给药方案使妇女经期数从原来的每月1次减少至3个月1次。延长周期的口服复方避孕片Seasonique由左炔诺孕酮／炔雌醇0.15mg/0.03mg组成，以小剂量提供持续的雌激素支持来取代 7d安慰剂片。24d口服避孕药，复方醋酸炔诺酮，雌二醇片加富马酸亚铁片（商品名：Loestrin 24 Fe）用于避孕，由21个口服避孕药片和7个亚铁延胡索酸盐的安慰剂组成。德国先灵公司的复方屈螺酮（3mg）和雌二醇（0.02mg）制剂（商品名：YAZ）也是24d给药的口服避孕药。较21d给药的口服避孕药对体内激素的波动小。当今先进的避孕理念是：采用小剂量雌激素，以缩短无药周期。除降低雌激素用量外，还与各种孕激素联合用药，改变给药方案向妇女提供依序服药。

（3） 紧急避孕药：理想的紧急避孕药应该在无保护性生活后72h内尽早服用，如不能实现，也可以在无保护性生活后120h内服用。紧急避孕是近10年来开始推广的新型避孕方法。全球每年约有7500万妇女意外妊娠，每年有800万～3000万妇女避孕失败，每年有3600万妇女有一次流产，有2000万不安全流产发生，其中1900万发生在发展中国家， 非洲流产的死亡率高达6.8‰。因此，紧急避孕成为一个值得研究的重要课题。

口服女性激素药物是最常用的紧急避孕方法。药物类型包括高剂量雌激素、复方雌孕激素制剂、单纯孕激素制剂、抗孕激素制剂及其他药物。

高剂量雌激素：自20世纪60年代首次报道了高剂量雌激素可以用于避孕，此后许多临床试验都证明大剂量雌激素确实能有效防止意外妊娠。紧急避孕机制主要是抑制排卵，在排卵前使用效果较好，它可以影响卵泡发育成熟，阻止排卵，而排卵后应用效果不好。另有研究认为，大剂量雌激素能阻碍胚泡在子宫内膜着床。但是由于高剂量的雌激素存在较大的不良反应，限制了它的应用与发展。

复方雌孕激素：该法是紧急避孕的经典方法，1972年由Yuzpe首次报道，故又称为Yuzpe法。在性交后72h内首次口服给予炔雌醇0.lmg 加炔诺孕酮1.0mg或左炔诺孕酮0.5mg，相隔12h再用1次，共2次。该方法用于紧急避孕的作用是多环节的，主要是作用于内膜，使其发育和受精卵不同步，干扰着床。我国没有专用的复方雌孕激素紧急避孕制剂，如果急需应用，可以使用国产的左旋18-甲基炔诺酮或复方甲基炔诺酮避孕片替代，配方为每片含炔诺孕酮0.3mg、乙炔雌二醇0.03mg。首次4片，12h后再用4片，其剂量与Yuzpe相似。

单方孕激素：在性交后48h内，单用孕激素左炔诺孕酮0.75mg/片，12h后重复1次，共2次，用于偶尔1次无保护性生活后的紧急避孕，不良反应少，使用方便。其作用机制可归纳为抑制排卵、干扰黄体功能及影响子宫内膜等，然而黄体期用药对内膜形态无影响，但不排除对子宫内膜功能的改变。我国已上市的“毓停”及“惠婷”即为左炔诺酮紧急避孕片，每片为0.75mg，每次服1片，12h再服1片。我国现有的速效探亲避孕药每片含消旋炔诺酮3mg相当于左炔诺孕酮1.5mg。用法：性交后72h内首次服用半片，间隔12h再服用半片。

抗孕激素制剂：包括孕激素受体拮抗剂或孕激素受体调节剂，拮抗了孕激素在受精和维持妊娠中的作用。米非司酮为抗孕激素制剂，作为紧急避孕药物高度有效，单次使用25～50mg米非司酮的效果优于单纯孕激素制剂，可在无保护性生活后120h内使用，且不良反应小，易于获得。第二代抗孕激素制剂醋酸乌利司他（ulipristal acetate，UPA）分别于2009年和2010年在欧洲和美国批准作为紧急避孕药物使用，为一种新型处方药物，单次剂量30mg。有动物实验表明UPA和米非司酮是等效的，已有多项大样本的研究表明UPA为有效的紧急避孕药物，失败率低于孕激素制剂，且在120h内使用均有效。

丹那唑：是一种合成雄激素，对卵巢的甾体激素生长有直接作用。其紧急避孕的机制为改变子宫内膜，阻止受精卵着床，另外还有较强的溶黄体作用，用法是在性交后72h内及间隔12h各服丹那唑400～600mg。

双炔失碳酯：该药是我国自行研制的避孕药物，具有雌激素、抗雌激素和溶黄体活性，每片剂量7.5mg。服法：在避孕意外后第2天早上口服1片，以后连续每晚1片，共4片，再隔日1片4次，总量8片。如在排卵期性交避孕失败，可服至10片。

其他药物：有动物和人类实验表明环氧合酶-2（COX-2）抑制剂可以防止或延迟卵泡破裂，但需要大量研究来探讨其有效性和风险，目前将其用作紧急避孕药物仍在探索阶段，且并不建议用于临床。

口服紧急避孕药物的安全性：①禁忌证：在任何情况下使用复方紧急避孕药物或单纯孕激素紧急避孕药物，其归为1类（使用并无限制）或2类（使用的益处大于风险）。②经常或持续使用：经常使用单纯孕激素紧急避孕制剂或复方紧急避孕制剂并无安全顾虑，但有明显使用禁忌证者除外。也有研究者尝试在性生活后将单纯孕激素制剂作为持续、主要的避孕方法，但由于服用者月经周期紊乱较严重已停止使用，此外长期使用失败率较高，且价格昂贵。③妊娠：对使用紧急避孕失败后持续妊娠者，并无紧急避孕药物不良反应的确凿的结论性研究。但观察性研究表明对早孕期无意使用的口服避孕药物不建议加以关注，美国食品药品监督局（FDA）在15年前即取消了激素避孕药物对胎儿不良影响的警告。一项对300名使用单纯孕激素紧急避孕后妊娠妇女的随访研究表明，这类药物并不增加出生缺陷的发生风险。也并无证据表明使用单纯孕激素EC会增加异位妊娠的发病风险。

（二） 不同人群女性激素避孕方法的选择和应用的研究进展

1.女性激素避孕方法的优越性

（1）能有效地控制月经量：口服避孕药能缓慢释放雌激素和孕激素，阻止人体产生这两种激素，从而阻止卵巢排卵达到避孕的目的，能使月经周期有规律性，月经量减少，并能减少腹部发胀、乳房疼痛等经前综合征。

（2）能使皮肤变得更加光洁：避孕药所含的几种激素还能使皮肤更加光洁，对改善皮肤健康非常有好处，这是许多试验所证明的功效。

（3）降低了患癌症的可能性：避孕药最令人意想不到的功效是可以预防卵巢癌和子宫内膜癌，服用避孕药可使妇女患卵巢癌的危险性降低40%，长期服用降低幅度高达80%，还可以抑制结肠直肠癌。

（4）对生育毫无害处：至今为止还没有发现胎儿出现发育问题或先天性缺陷与避孕药有关，研究发现孕早期服用口服避孕药，先天性的心脏缺陷发生风险为1.06，而肢体短小缺陷的发生风险为l.04，说明孕早期服用口服避孕药同新生儿生理缺陷之间无相关性。因此，认为妊娠时误服口服避孕药不会导致新生儿生理性缺陷。对曾经服用过口服避孕药及停药l个月内妊娠的8522例妇女进行临床观察，胎儿畸形发生率为l7.2‰，而采取其他避孕措施或未采取避孕措施的妇女25 023人中，胎儿的畸形发生率为l5.2‰～20.1‰，两组差异无统计学意义。因此服用现代口服避孕药无需停药3～6个月后再妊娠。避孕药甚至可以保护妇女的生育能力，因其释放的激素可以阻止生殖道感染导致输卵管受创伤而引起盆腔炎、子宫组织增生引起的子宫内膜异位和良性卵巢囊肿。

（5）改善了妇女的精神面貌：服用避孕药最大的好处是能使妇女的精神情绪更好，在月经期情绪更好。

（6）能提高性生活质量：服用避孕药的妇女比不服药的妇女性生活更频繁，效果也更佳，因为月经量减少了，经前综合征减轻了，性欲冲动也更强了。

（7）起到了延缓衰老的作用：避孕药能维持平衡的雌激素水平，可以把这种影响降低到最低限度，雌激素还能增强妇女的骨质。许多研究表明，长期服用避孕药可以延缓甚至防止妇女在50岁以后开始的骨质损失。

（8）还有紧急避孕补救作用：口服避孕药还有一个特殊的用途，即是在没有采取避孕措施的性生活之后的72h之内服用两颗，可防止排卵和受精卵着床，其有效率达75%。

（9）有多种选择的余地：目前的避孕药种类很多，即使服用某种避孕药出现一些不良反应，也可以选择服用另一种避孕药，同样能起到很好的效果，口服避孕药为计划生育和选择生育与否提供了多一种选择的机会。

（10）质量提高和不良反应变小：今天的避孕药已大大不同于早期的避孕药，雌激素含量降低了80%，孕激素降低了90%，已不再有体重增加、形成血栓、引起心脏病等副作用。总的来说，现代避孕药对妇女的身体健康基本上是无害的。

2.35岁以上妇女使用激素避孕是否安全　健康、无吸烟史的35岁以上妇女使用复方口服避孕药物是安全的。美国的一项基于人群的大型病例对照研究发现：健康、无吸烟史的、35岁以上妇女如果使用含50mg以下剂量雌激素的口服避孕药物，其发生心肌梗死或脑卒中的风险并不增加。尽管来自欧洲的一些研究发现使用口服避孕药物会增加心肌梗死的风险，但这些研究中研究对象的吸烟率很高（包括使用口服避孕药物者）。这些欧洲的研究结果能否应用于健康、无吸烟史的妇女中还不清楚。

使用复方口服避孕药物可能会给围绝经期妇女带来益处，如使骨质密度增加和使血管舒缩症状减轻。此外，使用口服避孕药物还可以降低子宫内膜癌和卵巢癌的发病风险，这对年龄较大的生育期的妇女尤为重要。然而，年龄与肥胖作为心血管疾病的独立风险因素会产生负面作用，年龄增长会增加口服避孕药发生静脉血栓栓塞的风险，所以，40岁以上的妇女如果使用复方激素避孕则发生静脉血栓栓塞的风险会大幅度增加。由于39岁以上的使用复方口服避孕药物的妇女这种风险会急剧增加，所以35岁以上的妇女应该个体化地使用联合激素避孕，尤其是对于肥胖或有其他心血管疾病风险的妇女，使用要格外慎重。关于口服避孕药物对40～50岁妇女乳腺癌发病风险影响的研究还有限，由于没有更多的证据，通常认为使用口服避孕药物对50～55岁妇女乳腺癌发病风险的影响与这一人群使用激素联合治疗的影响相似。

由于年龄段在45～55岁的妇女使用复方激素避孕的数量在增加，会有越来越多的妇女将会质疑在什么时候开始不需要再采取避孕措施。通过检验卵泡刺激素的水平来判断使用激素避孕者已经进入更年期且不需要进行避孕是很昂贵的，且可能会产生误导作用。在找到一种能更准确地确定妇女进入绝经期的方法之前，如果采取复方激素避孕的避孕效果良好，在对使用的风险和益处进行充分评估后，可以坚持使用到50～55岁。

针对美国妇女进行的大型病例对照研究表明，使用含50mg以下剂量雌激素的口服避孕药者，不同年龄组的吸烟和不吸烟妇女比较，发生心肌梗死和脑卒中的风险均不增加。然而这些研究纳入的35岁以上或吸烟的口服避孕药使用者还很少。一项荷兰的病例对照研究观察到吸烟妇女如使用口服避孕药，其发生心肌梗死的比值比（13.6）几乎是单纯吸烟妇女（7.9）的2倍。由于结论性研究有限，医生在为35岁以上吸烟妇女开具复方激素避孕药的处方时应尤为慎重。

3. 肥胖妇女避孕方法的选择　现代生活方式的影响下肥胖的人群逐渐增多，且随着年龄的增长，人们的体重也会明显增加。一些避孕方法在肥胖妇女中存在风险，一些方法可能会造成体重的增加，而另一些方法理论上对肥胖妇女无效，对于年龄和肥胖对避孕风险的累积效应的研究还很少。

（1）肥胖和年龄增长：世界卫生组织（WHO）对肥胖的定义为体重指数（BMI）大于30kg/m2，肥胖对女性的健康会产生很大的影响，是导致女性患慢性疾病如冠心病、糖尿病、静脉血栓（VTE）及死亡的主要原因之一，这些情况限制了肥胖妇女的避孕方法的选择。同非肥胖妇女及年轻妇女相比，40岁以上肥胖妇女的性行为同样活跃，且多数仍有规律的排卵，如不使用有效避孕方法则妊娠风险增加。肥胖与年龄的增长可以增加妊娠妇女发生并发症的风险，肥胖可以使妊娠妇女的死亡率增加4倍。所以，对40岁以上肥胖妇女仍需要采取有效的避孕方法，从而避免意外妊娠的发生并降低妊娠并发症的发病率。

（2）避孕方法的使用：不同年龄段妇女使用的避孕方法有明显的特点，年龄较大妇女倾向于手术方法避孕，使用口服避孕药的比率随年龄呈下降趋势，年轻妇女倾向于屏障避孕。肥胖与避孕方法的选择的相关研究很少。美国的一项调查问卷显示，随着体重指数的增加，使用激素避孕的可能逐渐降低。另一项研究中发现体重对于避孕有明显的影响。了解肥胖和年龄与避孕方法选择的相关性可以为改善妇女包括妊娠妇女的健康提供依据。

（3）避孕对体重的影响：广泛认为，使用激素避孕会造成体重的增加，但并没有真正的科学依据。一篇涵盖三个安慰剂-对照试验的综述表明，没有证据支持激素避孕与体重增加有关。也没有强有力的证据表明孕激素避孕可引起体重增加。多数发现激素避孕与体重增加有关的研究涉及醋酸甲羟孕酮的使用，与青少年尤其是已经肥胖者的体重增加相关，但应该考虑到肥胖者随着年龄增长而体重增加的可能，而可能与避孕方法无关。

（4）避孕方法的选择

①联合激素避孕（CHC）的风险：联合激素避孕包括雌激素和孕激素，由于雌激素的存在而增加了发生静脉血栓、脑卒中及乳腺癌的风险，而年龄和体重的增加会对这种风险产生影响。多数研究显示采用CHC者发生VTE的风险会增加1倍，体重增加和年龄增长会使VTE的发病率增加。吸烟和高血压为发生心肌梗死和脑卒中的协同危险因素，为40岁以上肥胖妇女使用CHC的禁忌证。随着年龄和体重的增加脑卒中的发病率增加，任何已经证实的可能增加CHC使用者脑卒中发病率的因子包括：高血压、偏头痛、吸烟或者血栓形成易感者，均为40岁以上肥胖妇女使用CHC的禁忌。

肥胖妇女内源性的雌激素增加，增加了乳腺癌发病风险。一项大型研究显示使用口服避孕药的妇女发生乳腺癌的相对危险度为1.24，停药后相对危险度逐渐降低，对于有乳腺癌家族史的妇女更应慎用CHC避孕。

②单纯孕激素避孕的风险：目前的研究显示，孕激素避孕对于肥胖或年龄较大妇女健康影响最小。WHO多国家的一项研究显示使用孕激素避孕妇女不增加发生心血管疾病的风险，对同时存在其他心血管疾病危险因子的40岁以上肥胖妇女应该慎重使用，因可能会增加VTE的发病风险。孕激素避孕患乳腺癌的风险略有增加。

（5）激素避孕的其他作用：肥胖或年龄较大妇女发生月经紊乱的较多，CHC和孕激素避孕都可以产生一定的调整月经周期的作用。肥胖为子宫内膜癌的高危因素之一，CHC及孕激素避孕可以起到保护作用。

综上所述，肥胖妇女使用CHC应慎重，可能会增加VTE的风险。原则上，年龄超过40岁且BMI>35的女性应该采用不含雌激素的激素避孕。很难确定使用CHC的年龄较大或肥胖妇女发生动脉性疾病的风险，但有其他危险因素同时存在时应该避免使用CHC。年龄或肥胖能否增加使用CHC妇女患乳腺癌的风险并不明确，对有家族史者应慎用。孕激素避孕为肥胖或年龄较大妇女提供了安全有效的避孕方法，宫内孕激素释放系统还可以明显改善月经紊乱及防止子宫内膜癌的发生。

4. 心血管病患者尤其是心力衰竭患者使用激素避孕的问题　有心血管疾病风险因素者使用复方激素避孕的建议，可参照来指导心力衰竭患者使用。激素避孕包括复方雌孕激素制剂［复方口服避孕药（COCs）、复方阴道避孕环及复方皮肤贴剂］和单纯孕激素避孕制剂（单纯孕激素口服药物、注射剂及含孕激素IUDs）。目前为止，并没有前瞻性随机试验对激素类避孕对心血管疾病包括心力衰竭结局的影响进行探讨。

复方激素避孕制剂：COCs可以使血压升高，在使用前应稳定控制血压，使用时全程监测血压。如患者有下述情况应使用非激素类避孕方法：脂代谢紊乱，低密度脂蛋白＞160；1型和2型糖尿病患者年龄≥35岁；体重指数＞30kg/m2者。使用COCs的患者发生静脉血栓栓塞的风险增高，发生心肌梗死的风险轻微增加，并有发生心律失常的风险，而有心力衰竭的患者本身发生静脉血栓栓塞和房室性心律失常的风险就增高，所以使用COCs时发生血栓栓塞和心律失常的风险更高。通过皮肤或经阴道用药可以避免肝脏首次代谢，更为安全。关于使用激素避孕能否使心力衰竭病情加重研究得很少，但COCs可以引起水钠潴留，这对心力衰竭患者是不利因素。

单纯孕激素避孕制剂：由于水钠潴留和血栓栓塞风险的增加与雌激素有关，使用单纯孕激制剂时这种风险会降低。长期使用孕激素可以降低骨矿物质密度，尤其是使用长效针剂，心力衰竭患者如合并骨质疏松或长期使用类固醇则应避免使用。对围生期心肌病和复杂性心脏瓣膜病（合并心房纤颤、肺动脉高压或既往患感染性心内膜炎）患者，由于COCs理论上可能造成水钠潴留或心律失常，并不推荐使用，可以使用单纯孕激素避孕片剂、长效针剂、IUDs及屏障避孕。非复杂性心脏瓣膜疾病患者可以使用上述任一种避孕方法。欧洲心脏病协会2011年更新的指南也强调使用绝育术、单纯孕激素片剂及IUDs。

综上所述，目前缺少对于心血管病患者尤其是心力衰竭妇女避孕全面系统的相关性研究。在适当的情况下，性伴侣的输精管结扎术、含铜IUDs或经宫颈输卵管黏堵术对心血管病患者尤其是心力衰竭妇女最有效，风险最低。总体上应避免使用复合激素避孕方法，因为其可以增加水钠潴留、血栓栓塞及心律失常的风险，单纯孕激素制剂可以降低这些风险。

5. 癌症与避孕（美国计划生育协会临床指南，2012年5月发布）　世界卫生组织（WHO）将避孕方法按有效性分为4级。长效避孕方法包括绝育术、皮下埋植及宫内节育器（IUD）被列为最有效的避孕方法（1级）。其他短效的避孕方法包括复方激素类避孕药（2级）、屏障避孕（3级）及行为方式避孕（4级），因为有效性降低、存在依从性或含有激素为某些癌症患者使用的禁忌，所以并不是最佳的避孕方法。

尽管化疗和放疗可能会使生育力降低或致卵巢功能衰竭，但很多癌症存活者仍具生育能力。因为放化疗可能致畸，妇女在癌症治疗后常被建议避免妊娠，乳腺癌患者在治疗后应避孕3年以免复发。

临床问题及建议：

（1）癌症存活者的生育能力如何评估？患者需要避孕吗？

常规的提示有生育能力的指标在抗癌治疗后的患者中并不可靠，月经情况不是卵巢功能的可靠指标，需要不同的生物化学指标（卵泡刺激素水平、抑制素A或B水平及抗苗勒管激素）和生物物理检查如阴道超声检查来评估卵巢储备功能。

（2）原发癌的类型影响避孕方法的选择吗？

外源性的雌孕激素可能会增加乳腺癌复发的风险，并不推荐患乳腺癌的妇女使用。对乳腺癌的妇女，高效、不含激素及可逆的含铜T380A被认为是首选的方法。还需进一步评估孕激素在激素依赖性乳腺癌中使用的安全性，及探讨外源性激素在绝经前妇女发生激素依赖性癌症中的作用。对于使用他莫昔芬的妇女，因为其可以使子宫内膜增厚甚至引起子宫内膜癌，使用左炔诺孕酮宫内释放系统（IUS）是适宜的，可以同时发挥避孕和保护内膜的作用。尽管有研究表明使用他莫昔芬治疗的乳腺癌患者使用IUS并不增加癌症复发的风险，但其长期使用的安全性仍需进一步探讨。

（3）静脉血栓形成（VTE）风险的增加如何影响避孕的选择？

癌症和雌激素均为VTE的独立危险因素，合并VTE的癌症患者的死亡率可以增加1倍。肺癌、淋巴瘤、妇科及泌尿生殖道癌症发生VTE的风险高于平均水平，胃癌及胰腺癌发生VTE的风险高出人群平均水平的3倍，乳腺癌及直肠癌不常合并VTE。由于VTE风险的增加，世界卫生组织（WHO）和疾病预防控制中心（CDC）建议癌症活动期及近6个月内接受治疗者应避免使用复方激素避孕药物（4类）。单纯孕激素类避孕药增加VTE的风险明显低于含雌激素制剂，现有的研究数据表明单纯孕激素类避孕药不会增加VTE发生的风险，CDC认为其使用的益处超过了使用风险（2类）。

（4）癌症治疗的常见并发症如何影响避孕的选择？

贫血：患肺癌（77%）和妇科肿瘤（81%）的妇女更易合并贫血，癌症引发的贫血可使女性生活质量下降及生存期缩短，含孕激素的避孕方法尤其是IUS可以减少月经量，允许使用。含铜IUD可以使部分妇女月经量增多，皮下埋植避孕药可出现不规则出血，在严重贫血妇女建议使用其他方法。

骨质疏松：为癌症治疗最常见的并发症，对既往骨含量下降的妇女，DMPA的使用应慎重，DMPA对骨质密度影响的研究目前结果并不一致。有研究表明埋植剂可影响尺、桡骨骨密度，但与骨折风险增加的关系还不明确。IUS不会对骨质密度产生不良影响。雌激素避孕药对合并骨质疏松者可能有益。

免疫抑制：癌症治疗引起免疫抑制的妇女使用IUD的资料有限，但依据HIV阳性妇女使用IUD的研究结果——发生盆腔感染和避孕失败很罕见且不增加并发症发生风险，WHO及CDC认为因治疗癌症引发免疫抑制的妇女使用IUD是安全的。

胸部放疗可使乳腺癌发病风险增加，含铜T380A IUD为首选的可逆避孕方法，左炔诺孕酮IUS为次选。这类人群应避免使用外源性雌孕激素，但一些临床医生认为可以使用含低剂量雌激素的复方制剂或单纯孕激素避孕药，因为不会增加乳腺癌发病风险。

（5）避孕对癌症发病有何影响？

目前研究并未发现口服避孕药与乳腺癌发病具有相关性，左炔诺孕酮IUS及单纯孕激素注射剂及埋植剂也不会增加乳腺癌发病风险。尽管卵巢癌及子宫内膜癌为激素介导，但使用含孕激素避孕药可以降低两种癌症的发病风险，含铜T380A及IUS也可以降低子宫内膜癌发病风险，但IUS对卵巢癌发病风险的影响研究结果不一致。

（6）癌症患者使用紧急避孕安全吗？

目前没有有关癌症患者使用口服紧急避孕药物的研究，CDC认为口服紧急避孕药因使用时间短，较复方激素避孕药和单纯孕激素避孕药的影响小。使用T380A IUD作为紧急避孕是安全有效的。

（7）建议：综上所述，所有寻求避孕的妇女都应该被告知可选择避孕方法的有效性。对于正在接受治疗的癌症患者，推荐使用高效可逆的避孕方法如IUD或埋植避孕。患者处于无瘤状态至少6个月以上、既往无激素依赖性肿瘤病史、无胸部放射治疗史、无贫血、骨质疏松及VTE病史者可以放宽指征。

①以下建议依据良好且一致的科学依据（A级）

处于癌症疾病活动期的妇女或近6个月内接受过抗癌治疗者应该避免使用复方激素避孕药物，因为VTE风险会增加。

对有乳腺癌病史的妇女，推荐使用高效、不含激素的T380A IUD避孕。

对有贫血的妇女，使用IUS避孕，可以减少月经量。

②以下建议依据有限的不完全一致的科学依据（B级）

对使用他莫昔芬治疗的乳腺癌妇女，IUS为高效的避孕方法，能够降低他莫昔芬对子宫内膜的影响，并不会增加乳腺癌复发的风险。

对有胸部放疗史的妇女，应避免使用全身性雌孕激素。

患骨量减少或骨质疏松的妇女应避免使用注射型单纯孕激素制剂。

患骨量减少或骨质疏松的妇女使用含雌激素避孕药是有益的。

合并免疫抑制的妇女使用IUD是安全的。

有乳腺癌发病风险和复发风险的妇女如拒绝使用含铜T380A IUD进行紧急避孕可以使用口服紧急避孕药。

③需要解决的问题：需要统计学设计良好的研究来评估具有VTE高危因素的妇女使用单纯孕激素避孕药时VTE的发病风险。需要进一步研究IUS对乳腺癌复发风险的影响，以及曾行胸部放疗的妇女使用激素避孕时对乳腺癌发病风险的影响。需要进一步探讨单纯孕激素避孕药对癌症存活者或骨质疏松者骨折发病风险的影响，以及有关合并免疫抑制的妇女使用IUS的安全性和有效性的研究。

6.女性风湿病患者避孕方法的选择　弥漫性结缔组织病包括系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus， SLE）和抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）等主要累及育龄期女性，这些患者多因本病活动或正服用免疫抑制剂而不能妊娠，需采取避孕措施，如何安全有效的避孕是近年来的热点问题。

（1）APS：当同时出现以下2种以上危险因素时，APS患者发生血栓的概率明显增高：先天性Ⅴ因子、凝血素前体和亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变；蛋白C、蛋白S及抗凝血酶Ⅲ缺乏；吸烟；服含雌孕激素的复方避孕药。因此，已有遗传性促凝危险因素、长期卧床不活动或吸烟的APS（中高滴度抗磷脂抗体）患者，应避免用含雌孕激素的复方避孕药，但可选择仅含孕激素的避孕药。使用含孕激素的避孕药时，需在每天同一时间服用。1年仅用 4次甲羟孕酮避孕的患者依从性可能更好。甲羟孕酮和左炔诺孕酮节育环因明显降低月经量尤其适合华法林治疗者使用。

（2）SLE：雌激素有免疫激活作用，可引起SLE的病情活动。服含雌激素的避孕药者发生SLE的危险性稍增高，但后来的SLE病例对照研究未证实该结论，这可能与研究设计、患者选择及评估疾病复发方法的不同有关。较大规模的两项随机临床试验结果显示，口服避孕药不增高抗磷脂抗体阴性的稳定期SLE患者的疾病活动危险性，不过，两项试验均把抗磷脂抗体阳性的患者排除在外，因而建议在用口服避孕药前应行抗磷脂抗体筛选，同时避免用含雌激素量高的贴剂型性激素避孕药。含优思明（yasmin）的屈螺酮易产生高血钾，肾功能不全的SLE患者应严密监测血钾水平。活动期SLE患者推荐用屏障避孕法或口服仅含孕激素的避孕药，但长期用激素者用甲羟孕酮可能会使骨丢失危险性增高。免疫抑制剂使用过强过长者不建议使用节育环避孕，因有诱发感染的危险。

（3）类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）：RA患者在妊娠期的关节症状可得到改善，而分娩后疾病复发的危险性增高 ，提示雌孕激素可能对缓解RA关节症状有益。早期研究发现，正服用避孕药者发生RA的概率减少50%，但也有研究未显示这种保护作用，因此在“避孕药是否降低发生RA风险”上存在争议。

口服避孕药不影响RA患者的病情，甚至可减轻RA的病情严重性，因此，RA患者可用含雌孕激素口服剂型或经皮贴剂型的避孕药。理论上来说，RA患者使用第二代避孕药（含较多有雄激素作用的孕激素）更为合适，因更能发挥孕激素的雄激素样免疫抑制作用。RA患者可能因关节病变严重而难以放置阴道隔膜或阴道环。同样，长期大剂量使用免疫抑制药者禁用节育环避孕。

（4）其他自身免疫病：研究显示，静脉用雌激素可缓解系统性硬化症的严重雷诺现象，但口服含雌激素的避孕药并不影响雷诺现象发作的频率和严重性。尚无研究资料显示雌激素对系统性血管炎的影响。

总之，目前供风湿病患者避孕的方法比较多，风湿病医生只有清楚地了解疾病本身及各避孕方法的优缺点，才能让患者正确选择安全有效的避孕方法。

7.青春期女性激素避孕的问题　在美国，每年约有75万青少年妊娠，2006年这一人群妊娠率为7%。大多数青少年在她们首次性生活时能够采取避孕措施，但多数使用安全套避孕，仅有20%同时使用屏障避孕和激素避孕，另有19%不使用任何避孕方法。使用者依赖型的避孕方法（安全套、口服避孕药、避孕贴剂、避孕环及注射剂）在各年龄段人群均有较高的失败率，且青春期人群常不能坚持使用某种避孕方法，类似于绝育术，且为非使用者依赖型避孕方法尤其适合青春期人群使用。

长效可逆的避孕方法（LARC）包括宫内节育器（IUDs）及皮下埋植避孕，是最有效的避孕方法之一，但常规并不应用于青春期女性。LNG-IUS为T型聚乙烯框架，包含52mg左炔诺孕酮，每天释放20μg，可使用5年，之后每天所释放的左炔诺孕酮会减少约50%，其避孕机制较多，主要通过阻止受精产生避孕作用。LNG-IUS所含的激素成分可以使宫颈黏液变厚，抑制精子运动及获能，通过异物反应使子宫内膜变薄，在部分人群中有抑制排卵的作用。此外LNG-IUS还有其他作用，如可使平均月经量减少90%，减轻痛经等。含铜IUD为T型非激素的聚乙烯框架，缠绕铜丝，铜表面积为380mm2，机制为铜离子有杀精作用，可以阻止受精。由于可以使用期长达10年，故是最经济的避孕方式之一，但对月经过多和痛经无改善，常不被青春期女性选择。皮下埋植的优点包括避孕效果良好，能够改善痤疮和痛经，仅通过局部麻醉置入可以避免盆腔检查，所以青少年易于接受。其缺点在于可能出现月经紊乱和不规则阴道出血。

美国妇产科学院关于青春期女性使用IUD的相关意见表明IUD并不增加这一人群发生PID、性传播疾病（STI）及不孕的风险。由于STI患者中大多数为青春期女性和年轻女性，所以性活跃年轻女性在放置IUD前应常规进行淋病奈瑟菌和沙眼衣原体的检查，可有助于及时治疗并明显降低放置术前后感染增加的风险，放置时如发现症状明显的黏液脓性分泌物或宫颈炎应延期放置。关于这一人群中IUD脱落率的研究有限且结果并不一致，研究报道的脱落率在2%～10%。需要强调的是青春期女性所有避孕方法的持续使用率均低于成熟女性，非LARC避孕方法的持续使用率更低。在密苏里州的避孕研究计划项目，首批纳入的研究对象中，青春期女性对LARC避孕方法的持续使用率和满意率均高于80%。

（三） 女性激素避孕药物安全性的研究进展

女性激素避孕药让女性可以在控制生育主动权方面实现自己的意愿，从而翻开了女性生殖健康、性别平等和社会地位提高的新篇章。但是，使用避孕药的长期安全性依旧是人们所担心的问题。

1.口服避孕药与肿瘤　在很早以前，人们就已经通过实验证明性激素和肿瘤发生有密切的关系。人体内的激素状态对于某些妇女常见肿瘤，如乳腺癌、宫颈癌和宫体癌等的发生和发展有很大关系，特别是长期持续性雌激素刺激，被认为可能是诱发肿瘤的重要因素。人们担心口服避孕药特别是其中的雌激素会诱发癌变，或促进癌的生长。随着研究的进行，口服避孕药与肿瘤之间的关系引起了人们极大的争议。

（1）子宫肿瘤：2002年世界卫生组织（WHO）的国际癌症研究署（IARC）在对太平洋、南美、欧洲的8个国家的人类乳头瘤病毒（HPV）感染妇女所作的一项调查研究显示，HPV感染的妇女，使用口服避孕药（OC）5～9年，发展为宫颈癌的可能性是不用药妇女的3倍。从这项结果上看，口服避孕药会增加患宫颈癌的风险。另一方面，有些研究则认为服用口服避孕药可以抗患宫颈癌，还可以保护宫颈。Vessey 等关于口服避孕药和妇科癌症（宫颈癌、子宫体癌、卵巢癌）关系的队列研究发现，口服避孕药者发生妇科癌症的风险降低。 美国疾病控制和预防中心（CDC）也曾宣布，口服避孕药并不增加浸润性宫颈癌的发生率。

宫颈癌早期诊断和治疗是可以治愈的，现在的研究虽然不能够完全清楚口服避孕药与宫颈癌的关系，但鉴于有研究表明口服避孕药会增加患宫颈癌的可能性，所以建议使用者定期进行宫颈细胞学检查，注重宫颈保健。

（2）子宫内膜癌：口服避孕药能够降低子宫内膜癌的患病率，并且这种作用随服药时间增加而增长。其机制可能是低剂量的雌激素能够避免子宫内膜的过度增生，孕激素则可以使内膜转化，阻止内膜的过度增生，并能使子宫内膜定期脱落、排出，从而达到保护内膜的作用。低剂量的短效口服避孕药，特别是运用第二代或第三代孕激素的避孕药，由于其所含的孕激素具有更强的孕激素活性，因此对于减少子宫内膜癌也有很明显的作用。近年来，子宫内膜癌的患病率有上升并呈年轻化趋势，口服避孕药能够帮助女性预防子宫内膜癌。

（3）卵巢癌：卵巢癌是女性生殖器官常见的肿瘤之一，发病率仅次于宫颈癌和子宫体癌，列居第三位。OC可预防卵巢癌的发生，病例对照研究结果显示，将未曾服用OC与卵巢癌发生的比数比（OR）定为1.0，则服用过OC与卵巢癌的OR为0.3～0.7，且这种保护作用随服用时间递增而增加5%～50%。卵巢癌致死率很高，占各类妇科肿瘤的首位，对妇女生命造成严重威胁。所以要正确看待口服避孕药的对其的良性作用，在合理剂量的口服避孕药的使用下，可帮助预防卵巢癌。

一项来自美国的关于不同避孕方法与卵巢癌发病风险的研究证实，教育水平、妊娠/活产数及哺乳史对卵巢癌起保护性作用。口服避孕药及输卵管结扎术可以降低卵巢癌发病风险，短期使用IUDs也可以降低风险而长期使用使发病风险增加。

（4）乳腺癌：关于OC是否增加乳腺癌发病率，说法也不尽一致。有的研究认为避孕药在服用期内会增加乳腺癌的发病率，但在停用后发病率逐渐下降。现在使用避孕药的妇女发生乳腺癌的危险有轻微增加，服药5 年以上增加20% ， 并在停药后10 年内危险性逐渐降低。停药10 年后， 乳腺癌的危险与从未服药的妇女相同。而美国疾病控制与预防中心的研究人员在对9200多名35～46岁的美国妇女进行研究后证实，口服避孕药并不会增加患乳腺癌的风险。

（5）肝癌：以往的病例对照研究认为长期使用高剂量口服避孕药会增加肝癌发生的危险，服药>8年的相对危险度为4.4，当排除乙型肝炎病毒感染后，相对危险度增至7.2，但短期服药不增加肝细胞癌的发病率。人们对此进行了大量的研究，但是受各方面因素的影响，依然没有确切的结果。研究有两点局限：①发达国家肝癌发生率很低，易产生“临界统计学意义”的现象。例如，西班牙的一项研究中，OC组有6例发生肝癌，对照组3例，有统计学差异。②发展中国家未考虑乙肝病毒（HBV）感染及其他危险因素，如酒精、吸烟和多次分娩等。这两点很难避免，所以现在研究的结果不同，不能确切地得出OC和肝癌发病的关系，有待进一步研究。

2.口服避孕药与心血管疾病

（1） OC与静脉血栓栓塞、脑卒中、心肌梗死的关系：心血管疾病是OC罕见但又较为严重的不良反应，在OC上市不久就出现了使用OC后患静脉血栓栓塞（VTE）、脑卒中和心肌梗死（AMI）的危险性增加的报道。20世纪60年代末，美国和英国的病例对照研究提示，在服用OC雌激素（EE）含量＞50μg的人群中，VTE的发生比不服用OC人群高出4.4～9.6倍。世界卫生组织（WHO）、FDA及国际计划生育联合会（IPPF）共同议定，每片OC中EE含量应低于50μg。英国药品安全委员会建议不宜常规使用EE含量＞50μg的OC。国际上将EE含量＜50μg的OC称低剂量OC。

降低剂量或是复合不同类型的孕激素可能存在的危险性尚不知道。WHO流行病学专题组在欧洲、亚洲、非洲和拉丁美洲17个中心进行了一个大规模的有关血栓栓塞、脑卒中和心肌梗死的病例对照研究，结果表明，含第三代新孕激素（去氧孕烯、孕二烯酮等）的OC其脑卒中和心肌梗死的危险性低于第二代，但发生血栓栓塞的危险性几乎是第二代的2倍。但又有报道认为是处方偏差和资料处理不当引起静脉栓塞的危险性增高，控制混杂因素后未见危险性升高。

口服避孕药与血栓栓塞关系的研究结果存在很大的差异，有些研究认为口服避孕药不会增加血栓栓塞的发病危险性，但多数研究认为口服避孕药增加了血栓栓塞的发病危险性，相对危险度（RR）为2～26。OC与梗死型脑卒中的相关性较出血型更大，发生梗死型脑卒中的比例增加，轻度增加出血型脑卒中危险性的报道主要是在发展中国家。吸烟、高血压、肥胖、高胆固醇血症及有偏头痛的女性在使用OC后发生梗死型脑卒中的风险增加明显。

据WHO脑血管病（CVD）协作组对57个国家的统计资料，CVD列为前三种死亡原因的有40个国家，大多数国家CVD死亡率近100/（10万·年），多年来一直在下降。我国是CVD高发区之一，列死亡原因第2位，CVD的平均死亡率高达135/（10万·年），且持续上升。有关国产口服避孕药与心脑血管疾病的关系研究甚少。研究表明连续使用OC 24个月（主要是复方18甲短效片）与CVD有关，高血压患者服用OC发生CVD的比例高达8.84。中国11万健康妇女前瞻性队列研究结果表明，国产低剂量OC当前使用者中出血型脑卒中发病风险为非使用者的3.60倍，停用5年以内发生出血型脑卒中的RR仍高达3.09，停用5年以后RR明显下降。未发现梗死型脑卒中发病风险明显升高。高血压可能是出血型脑卒中最重要的危险因素。

（2） OC对心血管疾病影响及可能的作用机制

①血液高凝：大量研究结果表明，OC可使凝血因子Ⅱ、Ⅶ和X增加，使凝血抑制因子减少，纤溶活性增高及血浆凝结时间缩短而增加VTE发生的风险，上述变化主要发生在早期含大剂量雌激素OC中（EE＞50μg）。药理学研究显示，OC有增加VTE形成的倾向，且此种效应与雌激素剂量有关。虽然所有的OC均可引起凝血因子的变化，但目前广泛应用的低剂量雌激素OC（EE＜35μg）对凝血和纤溶系统的不良作用明显降低。含最低剂量雌激素的OC（EE＝20μg）对凝血和纤溶系统的不良作用也降至最低。这些改变除了避孕药中的雌激素作用外，孕激素的配伍也可能对这些因子产生影响。已有研究表明，不同国家和地区妇女的凝血因子参数是不同的，不同种族间妇女VTE发生的差异可能与此有关。中国的研究也表明，长期应用低剂量OC对妇女的凝血系统有一定的负面影响，不同的OC影响也不相同，国产低剂量复方炔诺酮（1号片组）和复方18-甲基炔诺酮组与对照组（IUD）比较，部分凝血活酶时间（APTT）略有缩短，凝血因子Ⅱ活性略有升高，凝血因子Ⅷ和Ⅹ的活性明显升高，这些指标的变化在1号片组尤为明显；1号片组凝血因子Ⅶ的活性水平略高于对照组而复方l8﹣甲基炔诺酮组凝血因子Ⅶ的活性水平略低于对照组，其他指标均值三组间相似，目前这些指标均值波动尚未有明显的临床意义。

②高血压：是心脑血管疾病诸多危险因素中最重要的独立危险因素，高血压本身也是遗传与环境因素相互作用的疾病。早期的研究表明，服用OC能引起可逆性血压升高，停药后即能很快恢复。Mulatero最近的研究认为，妇女高血压可能由使用OC而诱发，但其后的病程发展与OC的使用无关，有些妇女口服OC后血压轻度增高，停药后恢复正常。WHO的多中心研究表明，含低剂量雌激素的OC仍有升高使用者血压的作用，而单孕激素OC使用者中未发现其对血压的影响。一项关于使用OC妇女高血压的干预试验结果表明，妇女停用OC后收缩压均值至少下降20mmHg。有关COC与高血压患者心血管疾病风险的系统评价结果表明，使用OC的高血压患者发生脑卒中和AMI的风险增加，但发生VTE的风险未增加。使用OC前未测量过血压的妇女发生缺血型卒中和AMI的风险也增加。我国的研究表明，血压水平与脑卒中发病的相对危险度呈对数线性关系，即在控制了其他危险因素之后，基线收缩压每升高l0mmHg，脑卒中发病的相对危险增高49%（缺血性卒中增高47%，出血性卒中增高53%）；舒张压每增加5mmHg，脑卒中发病危险增高46%。我国关于健康妇女中复方炔诺酮避孕药的研究结果表明：长期服用低剂量COC有升高血压的作用，连续使用低剂量COC l5年以上患高血压的风险增加。目前认为，血压升高主要与雌激素有关，其机制可能有：雌激素有水钠潴留的可能性；雌激素可使肝内血管紧张素原增加；已知胰岛素抵抗与高血压密切相关，而雌激素可使胰岛素抵抗增加，这可能与血压升高有关。

近年研究表明，血管紧张素原（AGT）基因的某些遗传性状异常与高血压有关，具备这些遗传性状的妇女使用OC可能会增加发病危险性。多个研究表明，肾素-血管紧张素系统（RAS）的重要组成部分AGT、血管紧张素Ⅰ转换酶（ACE）基因多态性与使用OC引起的高血压密切相关。许多研究认为ACE基因是心血管疾病的重要候选基因，该基因由于其16内含子存在287bp的插入/缺失（I/D）多态性，其基因型表现为II、ID和DD。体外实验研究证实，人类AGT基因核心启动子区-20位为A等位基因时，雌激素给药后启动子活性增加5～6倍，-20位为C等位基因时，雌激素作用明显降低，因此认为A-20C多态能对雌激素凋节AGT基因的表达产生影响。最近发现ACE基因I/D以及AGT A-6G与A-20C之间具有基因﹣基因交互作用。但是否这就是OC所致升高血压而增加心血管疾病的分子机制尚不明确。目前对部分中国妇女中OC使用者的研究表明，一部分患者血压始终呈升高趋势，停药后也不能恢复，这就意味着存在避孕药诱导的问题。未发现使用OC妇女发生脑卒中过程中凝血因子Ⅴ Leiden突变的作用，但发现中国妇女携带ACE D型等位基因和长期服用OC（15年以上）可能会增加高血压的发病风险而升高脑卒中的发病风险。上述研究结果可能与中国妇女的脑卒中发病率高而VTE发病率极低的地区和种族遗传特征及国产OC的剂型有关。

③脂质代谢的影响：脂代谢紊乱被认为是服用OC妇女发生心血管疾病危险性增加的重要机制之一。OC中两种激素对脂代谢的影响是不同的。雌激素可增加总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）浓度，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。而雌激素作用又可被孕激素所拮抗，其拮抗程度根据孕激素的结构与剂量而异。对各种OC来说，除含诺孕酯的制剂外，几乎所有OC都能诱导TC、LDL-C产生明显变化，并升高TG水平；而对HDL-C的影响各种OC之间差异最大，例如含左炔诺孕酮的OC可诱导降低HDL-C，而含孕二烯酮（gestodene）特别是含去氧孕烯（desogestrel）的OC可升高HDL-C的水平，从而对心血管产生良性影响。妇女激素使用与心血管的健康的最新论点是雌激素可减少早期动脉粥样硬化的损害，然而动脉粥样硬化一旦形成，雌激素将增加动脉粥样硬化的风险，促进血栓形成。中国妇女服用国产低剂量口服避孕片因其种类和用药时间、剂量的不同对脂质代谢的影响显著不同。国产低剂量复方炔诺酮在连续服用15年内因其HDL-C的作用明显强于TC和LDL-C， ApoAl作用强于ApoB而提示其对血脂的影响有利于心血管系统。但服药时间≥15年时，其对心血管系统的保护作用有所降低。复方l8﹣甲基炔诺酮在其连续服用15年内因其TC和LDL-C作用强于HDL-C，尤其服药时间≥15年时，对血清Lp（a）的增高作用提示对心脑血管系统有不良作用。

④遗传易感性：近年的研究认为遗传异常状态在其中起主要作用。一个国际多中心研究结果表明：在有VTE家族史的妇女和带有凝血因子Ⅴ Leiden突变的妇女中，OC引起VTE的危险性明显增高。有研究表明，妊娠期间并发VTE和服用OC期间并发VTE的妇女活性蛋白C改变与凝血因子Ⅴ基因缺陷有关。最新研究发现C反应蛋白（c-reactive protein，CRP）是AMI和脑卒中最重要的独立预测指标，血清CRP水平高低与其后发生心血管疾病的严重程度相关，而服OC时发现诱导血清C反应蛋白升高。

总之，多数研究结果表明心血管疾病的发生是多种因素共同作用的结果，OC作为这其中的一个环境因素，单独服用不会引起发病危险性明显增高，只有在某些高危状态下，例如吸烟、肥胖、脂代谢紊乱、高血压及某些遗传危险状态（如凝血因子V Leiden突变、肾素-血管紧张素系统AGT和ACE基因多态性等）才可能增加心血管疾病的风险。含第三代孕激素的OC因其雄激素活性进一步降低，对脂代谢作用表现为中性甚至产生良性影响，理论上很少会产生心血管病的危险。因此有人建议医生给予妇女OC处方时应根据其实际情况而定，对于有脑卒中或AMI风险的妇女给予第三代OC，而对于有VTE倾向的妇女推荐使用第二代OC。但这也不能一概而论，在选择避孕方法时，要考虑到外因和内因（激素和遗传异常状态）对心血管疾病的影响，以避免和减少避孕药不良反应的发生；在进行避孕药上市后的监测和再评价的同时，对OC所致升高心血管疾病风险的分子机制进行深入研究，为开发研制高效安全的避孕药，指导安全使用提供科学依据。

3.口服避孕药对子代的影响　口服避孕药对子代的影响主要是致畸作用。

先天性心脏病：研究发现，在围受孕期服用OC，使某些心脏缺陷（法洛四联症、室间隔缺损、房间隔缺损、心瓣膜病）在后代中的发病率加倍。但结果通过统计学矫正后，未能证实两者间的相关性。后又经持续17年的随访证明宫内接触醋酸甲羟孕酮与先天性心脏畸形不相关。目前的研究证实，先天性心脏病和使用OC无关。

神经管畸形：对850例宫内接触OC的病例进行分析，得出其导致神经管畸形（NTD）的相关危险性为4.3。但是由于50%的无脑儿会自然流产，这项研究存在明显的取样误差。与之相反，一项研究分析107个神经管缺损婴儿，与同期214个正常婴儿比较，结果表明OC不会导致此类畸形。现在依然没有明确证据确定OC的服用与胎儿的神经管畸形的关系，但根据大多数现有的研究分析，OC与神经管畸形无关。

肢体未见短缺畸形：有人认为，OC中的孕激素、雌激素会引起胎儿四肢畸形。在相关的病例对照研究中， 未发现激素暴露与后代肢体短缺畸形的相关性；无论受孕前或妊娠期注射甲烃孕酮或使用口服避孕药， 均与胎儿肢体短缺畸形无明显相关。也就是说，口服避孕药中所含的激素不会引起肢体短缺畸形。

染色体异常：我国“六五”攻关计划中，曾对服用口服避孕药5年以上的妇女进行姐妹染色体单交换率的观察，其结果与对照组相比，差异无显著性，提示合理的临床用药剂量范围对长期服用OC的妇女不造成潜在的遗传学危害。 还有国内外多项有关避孕药与外周血淋巴细胞染色体的研究均未发现口服避孕药潜在诱发染色体结构和数量突变的危险。现有研究证明，服用OC不会引发染色体异常。

综上所述，口服避孕药现今使用广泛，但是它可能和某些疾病的发生有关，有待进一步的研究确定OC与疾病发生的确切关系，利于未来开发出更适合大众、更健康的避孕药物。另一方面，人们也要正确地认识口服避孕药的利弊，正确使用避孕药，保护自身健康与子代健康。

二、女性非激素避孕方法的研究进展

女性非激素避孕技术包括宫内节育器（intrauterine device，IUD）、屏障避孕法、绝育手术和自然避孕法。

（一）宫内节育器

宫内节育器经过近100年特别是最近半个世纪的发展，已经形成了一个比较完善的系统，是一种安全、简便、有效、可逆性强、应用范围广的避孕方法。2002年世界卫生组织统计数字显示全世界已有1.56亿妇女使用IUD避孕，其中亚洲国家使用者占多数，中国使用者几乎占全世界的2/3。在我国采用各种避孕措施的已婚育龄妇女中，约49.79%的妇女正在使用IUD，且随着避孕方法知情选择的全面推行，使用IUD的人数还会继续增加。由于IUD材料、形状设计上的不足，易造成如出血、感染、腹痛、脱落、月经失调、带器妊娠、子宫穿孔、异位等临床不良反应及并发症。

1.惰性IUD　通常被称为第一代IUD。现多指1968年以前研发的，用不锈钢、金、银、塑料、尼龙、橡胶、硅橡胶等惰性材料制成，由于本身不释放任何活性物质，物理化学性能稳定，与人体组织相容性较好，可长期留置体内。根据其形状和材料又可分为：金属单环、高支撑力不锈钢圆环、不锈钢麻花环、钢塑混合环、不锈钢宫形环、硅橡胶IUD、优生环、太田环、蛇形IUD、不锈钢双环。在中国使用最广泛的是金属单环和麻花环。因未考虑IUD材料与子宫内膜腔的相容性，仅单纯认为IUD的面积和妊娠率呈负相关，其带器妊娠率较高，且存在一定的脱落率、出血、疼痛等不良反应。

惰性IUD的避孕机制主要是作用于局部子宫内膜，机械性的压迫引起异物反应和无菌性炎症，表现为白细胞和吞噬细胞的大量聚集，刺激子宫内膜产生前列腺素；使相关酶学改变和免疫球蛋白含量增高；减少到达输卵管的精子数，并使其丧失受精能力；还可使胚泡的成熟与子宫内膜不同步，从而影响受精卵着床。但由于惰性IUD存在避孕效果差、出血、疼痛和容易脱落等缺点，目前已经被淘汰，我国于1993年已停止生产惰性IUD。

2.活性IUD　以惰性IUD材料为载体，加载能够增强避孕效果或能够减轻各种不良反应的活性物质如金属、激素、药物、磁性特质等，由此产生了含铜或含激素等活性物质的第二代IUD即活性IUD。大致分为：含药IUD、含铜IUD和含铜含药IUD。

（1）含铜IUD：TCu380A（总铜表面积为380mm2）、Gyne Fix-IUD（一种新型无支架IUD，可固定于子宫底肌层）为其代表产品。含铜IUD的避孕机制除具有惰性IUD的异物作用外，还与由于铜的直接杀伤作用能阻止精子穿透宫颈黏液并使精子头尾分离而不能获能有关。宫腔液的改变还会使卵子受到明显影响，减少排卵后短时间内卵子在输卵管内出现的可能性。

Cu-IUD的避孕效果随着铜表面积的增大而提高，但铜表面在增大的同时，其不良反应也随之加剧。与惰性IUD相比，含铜IUD具有带器妊娠率低、脱落率低、续用率高和安全高效的特点，但主要缺点是含铜IUD在置入初期存在铜离子的爆释现象，导致疼痛和月经量过多而影响其续用率。

（2）含药IUD：以具备使药物缓慢释放性能的高分子为载体，如醋酸乙烯共聚物质，与吲哚美辛（消炎痛）或避孕药等共同制备成药物缓释型IUD。该IUD可通过持续释放低剂量药物来达到避孕或减少疼痛、出血的效果。含药IUD可分为含孕激素IUD和含消炎止血药物IUD。含孕激素IUD又分为含孕酮IUD和含甲基炔诺酮IUD两种。

①含孕激素IUD：1999年，左炔诺孕酮（20μg/24h）IUD在我国注册上市（商品名称为曼月乐）。因其仅作用于子宫内膜局部，影响子宫内膜的收缩和子宫颈黏液的流动，干扰子宫内膜正常发育，增强避孕效果，有减少出血量的特点，特别适用于月经过多的妇女。其累计妊娠率更低，避孕效果好，异位妊娠率低，且能减轻痛经、月经量增多、贫血等症状，减少盆腔炎性疾病的发生率，治疗盆腔子宫内膜异位症等。但由于该型IUD会导致月经过少、闭经、不规则点滴出血，以及激素类不良反应如痤疮、体重增加、恶心、头痛、乳房胀痛、增加卵巢囊肿发生率等危险性，且因其直径较宽，置入宫腔时难度较大，因此取出率较高，比较适合于月经量大且合并有内膜异位症需要避孕的育龄女性放置。

②含消炎止血药IUD：我国首创含吲哚美辛IUD能减轻疼痛，降低子宫出血量，减少炎症反应。

（3）含铜含药IUD：我国首创的药铜合用IUD有药铜环165、活性γ形环、吲哚美辛VCu200、左旋18-甲基炔诺酮-Cu-IUD（18 – norgestrel left-handed，LNG-CuIUD）、吲哚美辛-Cu-IUD（FICu-IUD）。

3.新材料IUD

（1）记忆合金：中国采用形状记忆合金作为支架的几种IUD已用于临床，它是在镍钛合金的基础上固压铜粒释放铜离子而加强了抗生育效应，属于活性IUD。它除了具有记忆效应外，还具有优良的生物相容性、超弹性、耐性及抗疲劳性。MCu-IUD因脱落率低、因症取出率低、累计续用率高值得临床推广。

（2）生物陶瓷：生物陶瓷IUD的主要成分是氧化铝，毒理学试验证实其在人体内长期使用是安全的，早已广泛应用于临床，如人工牙齿、人工关节等。

（3）含金、银、锌等金属材料：今年国内外也有含金、银、锌的IUD研究报道，但其性能有待通过大样本的临床观察证实。

（4）纳米金属/聚合物复合材料：已报道的Cu/LDPE纳米复合材料IUD与传统含铜IUD比较有以下特点：使用寿命延长；消除了传统的“爆释”现象，释放速率稳定；生物相容性高；释放量和释放速率可人为调控；可塑性强，工艺更加简单。目前已完成动物实验及临床使用，其避孕效果好，出血、疼痛等不良反应低，脱落率低，因症取出率低，累计续用率高，值得临床推广。

（二）屏障避孕法

屏障避孕法按照作用原理可分成两大类：一类是载有外用杀精药物的剂型，包括片剂、栓剂、膜剂、胶冻剂、海绵剂及新近报道的生物黏附缓释避孕剂等；另一类是指一些不载药的纯粹依靠物理方法机械阻挡精子到达子宫颈口的屏障装置，如女用避孕套、宫颈帽和阴道隔膜等。以下主要介绍女用安全套。

女用安全套是一种以女性为主导的屏障型避孕方法，同男用安全套一样具有避孕和防病双重功效。但因其外型、价位、使用不方便等原因，传统女用安全套的可接受性比较低，使用范围较小。在我国，女用安全套并没有推广。

美国于1993年已批准女用安全套，即我们熟知的第一代聚氨酯女用安全套（female condom 1，FC1）。虽然FC1在全世界销售已长达16年，但由于女用安全套的单价是男用安全套的18倍，所以其销售分布和可接受性仍十分有限。近年来，FHC研发了一种成本低廉的合成乳胶安全套（FC2），其在规格、功能和外观上均与第一代相似，基本材料是羧基丁腈，固化后可成为腈聚合物薄膜。

传统女用安全套主要由强度高、伸展性好的聚氨酯材料制成。与其他屏障型避孕方法相比具有下列特点：①妇女可以自主使用；②完全遮盖阴道入口部及尿道外口，减少感染机会；③不与阴茎皮肤紧贴，可使阴茎活动自由，不影响性快感；④所处的位置不需要阴茎勃起支撑，使性交消退期可以安全度过；⑤外环被拧转时即可封闭，可让妇女方便时取出；⑥无不良反应，适合乳胶过敏者。在预防性病／艾滋病方面，由于女用安全套在性交时覆盖面较大，使病毒和其他病原体不易穿透，能有效地预防性传播性疾病的复发，所以较其他屏障避孕法效果更好。尽管传统女用安全套在物理性能和功效等方面优于男用安全套，但由于其外观设计、价格、内环引起不适、外环容易内陷、特别是性交时有噪声等原因，加上供给不稳定、少有人知晓，仅针对女性介绍，而女性常常在采取保护措施时无决定权，因此，其可接受性低于男用安全套。另外，传统女用安全套的有效性与是否正确使用密切相关。

新型女用安全套由外环、囊袋、固定泡沫、插入盖帽四部分组成，特点：①主体套由聚氨酯材料制成；②囊袋外部的泡沫点轻附阴道壁，确保安全套的稳定性；③插入阴道的盖帽由可溶解的聚乙烯醇制成，遇水60s后溶解，且插入方便。与传统女用安全套相比，具有以下优势：①易于插入和移出；②不易滑脱和内陷；③未使用任何黏合剂。而与男用安全套一样，在避孕和防治生殖道感染／性病／艾滋病等方面效果显著。除具有传统女用安全套的特点之外，与男用安全套相比，该种安全套艾滋病病毒无法穿透囊袋，因此它预防艾滋病的效果可能优于男用安全套。研究表明，新型女用安全套在功效性上没有明显差异，但在可接受性上要优于其他两种传统女用安全套。

由于女用安全套在预防性传播疾病和计划外妊娠上具有重要的作用，尽管目前使用这种避孕工具的人群不是很普遍，但相信随着时间的推移和女用安全套设计的更合理，女用安全套将会越来越受到人们的欢迎。目前，国际上很多专家已经把女用安全套作为预防艾滋病的有效工具之一。由于女用安全套是一种新型产品，大多数中国人对它还不了解，不熟悉，因此，在国内非常有必要开展新型女用安全套有效性的相关研究。

（三）绝育手术

输卵管结扎术作为女性绝育手术在我国曾是计划生育的主要方式。近年来，人们大都自觉采取其他避孕节育措施，输卵管结扎术应用逐渐减少。但是，随着剖宫产率日益增高，二次剖宫产相应增高，从医疗原则出发，二次剖宫产时，提倡同时进行输卵管结扎术，以期减少孕期、产时并发症，如子宫瘢痕处妊娠、子宫破裂、胎盘植入、前置胎盘等，以降低孕产妇患病率及死亡率。输卵管结扎术可经腹、经阴道或经宫腔进行。

1. 经腹手术　有两种方式。

（1）一种为下腹部小切口手术，特点为切口小，只切断或结扎输卵管，损伤组织少，手术简便易行，安全有效（失败率在l%以下），可在妇女月经周期任何时间进行，采用局部麻醉即可，不影响身体健康，而且一旦术后想再次妊娠，可以进行输卵管吻合术，复通成功率高。

（2）另一种为腹腔镜下绝育术，可分为电凝绝育和机械绝育两类。电凝绝育又分为单极电凝和双极电凝；机械绝育分为硅橡胶环套扎法和弹簧夹法两种。这种绝育术较为安全、有效、简便，并具有切口小、麻醉简单、手术时间短、组织创伤小、术后恢复快、住院天数少、无须拆线等优点。但这种手术对医生的技术要求高，需要经过一定的培训，并且要有专门的仪器设备方能开展。随着腹腔镜技术的不断完善和进一步推广，腹腔镜绝育术的采用率明显增加。常见的并发症有出血、胃肠道和腹壁损伤及气体栓塞等。

2.经阴道手术　有两种方法。一种是切开穹隆进行输卵管结扎，另一种是经阴道插管注射药物到双侧输卵管，使其堵塞达到绝育目的。阴道切开绝育术虽然技术比较复杂，但正确施术不会增加并发症，而且比腹腔镜手术花费少。经阴道插管绝育术可以通过盲插管、直视下插管（宫腔镜）或非直接方式（放射线下）等技术，使用化学物质、机械方法或者热力方法成功阻塞输卵管，也有学者将这些技术联合使用以寻找最佳方法。经阴道宫腔镜绝育术是无切口微创手术，与腹腔镜手术相比，需要的麻醉药物更少，术后恢复时间更短，但两者的效果相同。经阴道宫腔镜绝育术容易定位输卵管，并发症发生率低，阻塞率高，妇女容易接受，明显优于传统腹腔镜绝育术。

近20年来，输卵管绝（节）育术研究旨在简化方法、减少创伤及可复性（或可逆性）方面进行探索，其中尤对后者关注较多。对于经腹式用于临床的可复性手术，如将输卵管包埋于腹膜外的方法，以包埋于阔韧带间为代表，因其失败率高且操作较复杂而未能推广；采用组织相容性材料制成帽盖、伞罩以包裹输卵管伞使之与卵巢隔离或经腹腔镜从伞部插入输卵管竹节状栓外加夹子固定等法，但也有移位、异物反应等问题尚未解决。

3.经宫腔途径　经宫腔行女性绝育术具有不需麻醉、腹部无创口及避免可能的术后并发症等优点。基本方法包括：破坏性手术；机械性阻塞法。

（1） 破坏性手术方法

① 电灼、电凝术：国外20世纪60－70年代曾有尝试在非直视下直接电凝输卵管口和间质部的方法，但更多关注的是应用宫腔镜行输卵管间质部电凝闭塞术。此法若器械设计佳、严格掌握指征和操作原则，术者经验丰富，临床上也有不少成功的报告，国内在80年代末和90年代初曾设计并临床试用非直视下输卵管口或间质部的插管间接电灼绝育术，结果也因电灼条件难以控制、失败率高和出现严重并发症而放弃。但随着宫腔镜技术的完善、普及和器械设备质量的提高，间接输卵管电灼绝育术可能会重新应用于临床。

② 黏堵剂：由于电毁坏方法的弊病，各国学者争相研究利用化学制剂阻塞输卵管的方法。报道的黏堵剂有：硝酸银、阿的平、甲基氰丙烯酸盐（methylcyanoacrylate，MCA）、苯酚阿的平糊剂、苯酚胶、水杨酸四环素等。

阿的平是抗疟药，有一定不良反应，特别是当血药浓度过高时对中枢神经系统有毒性，但经宫腔注射输卵管绝育其吸收缓慢且血浓度低，通常宫腔内注射阿的平50～100mg，并发症不多，双侧输卵管闭塞率80%。少数妇女出现神经系统不良反应，如头痛、恶心等，其不良反应与药物吸收量有关，一般在短时间内吸收量大或药物流入腹腔被快速吸收时易引起毒性反应，故应防止药物短时间内大量吸收。此外，有学者提出阿的平可能有致癌作用。

MCA是一种伤口愈合剂，采用膨囊注药法（或FEMCEPT注药法），利用FEMCEPT装置宫腔内注射MCA，可定量无逆流地将0.6ml MCA注入（压入）双侧输卵管内。据报道一次注后成功率为72%，而隔1个月后第2次注后成功率可达96%。经291例子宫输卵管造影（hysterosalpingography，HSG）证实双侧阻塞的妇女随访3629个周期中仅2例妊娠。不良反应主要有盆腔痛（22%）和发热（5%），一般均短期内消退。国内主要采用非直视手感输卵管间质部插管法定量（0.08～0.1m1）注射黏堵剂于输卵管内，随访成功率92.65%，若应用复方糊剂（加阿的平）时不良反应增多，主要有发热、腹痛等，但效果更佳。

苯酚糊剂动物实验示注入后3个月基本吸收，其吸收与药物黏度有关，经10多年随访证明该药物安全、可靠。此外，对于手感操作困难或失败者，也可再用宫腔镜直视下插管输卵管内注射黏堵剂（补注），以提高黏堵绝育成功率。但如黏堵剂注入过多而溢入盆腔可引起化学性盆腔腹膜炎和炎性包块，处理比较困难，此外，现虽已有施行输卵管壶腹部宫角置入术的成功报道，但一般黏堵绝育手术后欲再孕较困难，故更合适、理想的黏堵材料尚待研究。

（2） 阻塞性栓器方法

① 高分子材料栓条：20世纪90年代初国外报道的所谓“注液成形”输卵管硅胶栓，虽能阻塞输卵管（形成两端粗大而中间细的栓以利于固定在输卵管内）并可取出，取出后输卵管管腔通畅，但由于栓条压迫致输卵管上皮细胞、纤毛功能毁坏而丧失生育力。国内研制的聚氨酯和单组份硅胶对输卵管组织的不利影响似低于国外的“双组份”注液成栓材料，但缺乏宫角成栓的有效操作技术，栓条的固定尚未解决，估计随着随访时间的增加，失败率也会渐渐增高。此外，输卵管被高分子材料栓条长时间压迫阻塞对以后输卵管功能的恢复可能也有影响。

② 机械性阻塞栓器法：1986年Craft报道经宫腔镜放置输卵管子宫连接区的多孔陶瓷栓，设想周围组织能长入多孔的陶瓷栓内易使其固定不脱落。后有多种机械栓设计，如Brueschk栓（金属弹簧栓带有倒刺）、杉本修竹节型硅胶栓、Hosseinian栓等，其中Brundin的亲水性膨胀胶栓（Hydrogllic Uterotubal Plug）和Hamou尼龙节育栓尚在研究中。a．P-block栓（亲水性膨胀胶节育栓）：此栓长约12mm，两端较粗（约1.6mm），中间有尼龙蕊，外包敷亲水性膨胀胶，末端置有尼龙倒钩，放置入输卵管间质部内，此栓湿润后1～2h膨胀1.8倍且稍柔软。从2000年起，201位妇女经宫腔镜（局麻）放置P-block栓（平均观察13个月/每位妇女），最长94个月。随访有37例妊娠，Pearl指数为6，总继存率48%；而未孕妇女续存率为99%；2例因出血而取出，48%月经无改变，30%月经缩短，22%月经延长。b．输卵管内尼龙节育栓（ITCD）：采用富有弹性和一定硬度的外科尼龙线作支架，外径1mm和长约30mm，前端兼1cm内置有倒刺和竹节，以防节育栓在输卵管间质部内滑动和脱落，末端配有一个具有弹性记忆的线圈便于取出。从2000年来近百名妇女放置尼龙栓。结果：放置困难的失败率为4.8%，一侧或双侧ITCD脱落或移位率为9.6%，大部分发生在放置后最初3个月内；2例受试者取出ITCD后即妊娠。有报道观察2471个无其他避孕方法周期中，仅l例放置ITCD后6个月发生宫内妊娠，尚未发现宫外孕病例。

宫腔镜技术对于改进和提高经宫腔途径输卵管绝（节）育术有积极作用，但理想的、易被广泛接受的非直视或B超导引方法可望最终替代较为复杂的宫腔镜输卵管绝（节）育术。

（四）自然避孕法

放置宫内节育器是我国已生一个孩子的育龄妇女首选的避孕措施。但是，部分育龄妇女因某种原因不能放置宫内节育器，或因多次放置宫内节育器后子宫异常出血而无法续用宫内节育器，因此，指导、培训此类育龄妇女的避孕方法成了我们当前工作的一大课题。

比林斯自然避孕法是目前世界上较为流行的一种调节生育的方法。通过观察宫颈黏液在月经周期中的变化来确定排卵日期、易受孕日和不易受孕日，从而延缓妊娠。此法科学性强，易于掌握，不需任何药物和器具，无任何不良反应。如正确运用，有效率达98.5%。

峰日是指垂体突然产生大量促黄体生成激素（luteinizing hormone ，LH）出现LH峰，导致卵巢破裂而排卵。因此，峰日即表示排卵或刚开始排卵。峰日是宫颈黏液稀薄易伸展、妇女有湿润感的最后一天，或是黏液变成干燥的前一天。峰日前的黏液日至峰日后3个整天内，任何一天进行性生活都可能发生妊娠。比林斯自然避孕法正是运用此原理，在峰日前后3d（共7d）禁止性生活以达到避孕的目的。因此，本法只适用于月经周期规律、正常的妇女，且在使用此法的一个月经周期暂时停止性生活，才可以对黏液的分泌情况做清楚、详细的观察和记录。另一个值得提出的是，有妇女称夫妻性生活在易于妊娠期似乎更活跃，因此，她们均在易受孕期加用了避孕套行性生活。两者混合使用仍不失为避孕良方。

由此可见，比林斯自然避孕法的推广必然会提高节育的成功率，从而降低计划外妊娠及人工流产率，有利于全面提高生育期妇女的生殖健康水平。

（刘志杰　彭　萍）