内分泌系统概论

内分泌系统是神经-内分泌-免疫调节网络的重要组成部分。通过自身的反馈机制,使机体适应内外环境应激并保持内环境的相对稳定及各器官系统的协调一致,在物质新陈代谢、生长、发育等过程中都有重要作用。广义的内分泌系统包括内分泌腺如垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、性腺和胰岛及分布在心血管、胃肠、肾、脂肪组织、脑(尤其下丘脑)的内分泌组织和细胞(表1-1)。这些腺体、组织或细胞所分泌的激素,可通过内分泌(血液运输)、旁分泌(通过细胞外液局部传递)、自分泌(激素直接作用于自身细胞),甚至胞内分泌(intracrine)和腔分泌(solinocrine)等短距细胞通讯方式产生效应(图1-1)。内分泌系统的功能主要体现在激素的作用和调节上,激素通过识别和结合靶细胞的特异性受体,经第二信使在细胞内进行信号放大和转导、促进或抑制蛋白合成、产生生物效应。

图1-1　激素传递信息的主要途径

A.内分泌(远距分泌);B.神经内分泌;C.胞内分泌;D.自分泌;E.旁分泌

一、内分泌系统组成和激素

内分泌系统(endocrine system)由经典的内分泌腺与分布在功能器官组织中的内分泌细胞共同组成,是发布信息、调控机体功能的重要系统。来源于垂体、甲状腺、甲状旁腺、胰岛、肾上腺、性腺等经典内分泌腺的激素种类很有限,其他来源于具有特定功能器官组织的激素多达200余种。如消化道黏膜及胎盘等部位都含有特殊内分泌细胞;脑、心、肝、肾等器官的一些细胞除自身的特定功能外,还兼有内分泌功能。主要的内分泌激素来源见表1-1。

表1-1　激素的主要来源

(续　表)

(一)激素分类

已知的激素和化学介质多达200余种,根据其化学结构可分为4类,包括多肽和蛋白质类、胺类和类固醇类,见表1-1。

1.多肽和蛋白质类激素　均由氨基酸残基组成分子的一级结构,分子量差异较大,可以是三肽直至近200个氨基酸残基组成的多肽分子。下丘脑、垂体、甲状旁腺、胰岛和胃肠道等部位分泌的激素大多属于此类。此类激素要发挥生物活性,大多需要经过类似的途径,即通常由前激素原基因编码,经基因转录,翻译出蛋白质和肽类激素前体,再经裂解(裂肽酶催化)和(或)加工形成具有活性的物质而发挥作用。例如,前甲状旁腺素原可转变为甲状旁腺素原,再转变为甲状旁腺素;类似转变见于胰岛素,它是由一条长链多肽(胰岛素原)经蛋白酶水解而成。激素原如阿片-黑素-促皮质素原(proopiomelanocortin,POMC)在不同细胞可降解为多种激素。降钙素基因在不同组织的m RNA,可翻译出不同的肽,如在神经细胞内转变为降钙素基因相关肽(calcitonin-gene-related peptide,CGRP),而在甲状腺透明细胞内转变为降钙素。多肽和蛋白质类激素是亲水激素,在血液中主要以游离形式存在和运输。

2.胺类激素　多为氨基酸的衍生物。如肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺可由酪氨酸转化而来,需要多个酶的参与。色氨酸在脱羧酶和(或)羧化酶的催化下生成5-羟色胺(血清素)或褪黑素(melatonin)。甲状腺素(T4)和小部分三碘甲腺原氨酸(T3)系在甲状腺球蛋白分子中经酪氨酸碘化和偶联而成,T4、T3在甲状腺滤泡细胞内经多个步骤而合成并储存于滤泡胶质,然后再由滤泡上皮细胞所释放。

3.类固醇激素　核心骨架为环戊烷多氢菲,肾上腺和性腺或其他组织可将胆固醇经过链裂酶、羟化酶、脱氢酶、异构酶等参与和催化,转变成为糖皮质激素(皮质醇)、盐皮质激素(醛固酮)、雄性激素(脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮)、雌激素(雌二醇)、孕激素(孕酮)。睾丸主要产生睾酮和二氢睾酮,卵巢主要产生雌二醇和孕酮。维生素D3由皮肤7-脱氢胆固醇在紫外线和一定温度下合成,然后需经肝25-羟化,再经肾1α-羟化,形成活性1,25-二羟维生素D3[1,25-(OH)2 D3]。

(二)激素的转运、降解与转换

激素通过血液、淋巴液和细胞外液而转运到靶细胞部位发挥作用,并经肝肾和靶细胞代谢降解而灭活。血液中转运激素的载体为蛋白质,大多与激素的结合具有相对特异性,血浆白蛋白和甲状腺转运蛋白可以转运各类小分子激素。血液中特异性转运蛋白主要有甲状腺素结合球蛋白(TBG)、性激素结合球蛋白(SHBG)、皮质醇结合球蛋白(CBG)、胰岛素结合蛋白、GH结合蛋白、IGF结合蛋白及GLP-1结合蛋白等。血液中肽类激素半衰期短,仅3～7min,而非水溶性激素,如甲状腺激素、类固醇激素则与转运蛋白(甲状腺素、皮质类固醇、性激素结合球蛋白、白蛋白)结合半衰期可延长。激素浓度和转运蛋白结合量、亲和性均可影响其结合型和游离型激素的比值。游离型激素可进入细胞内发挥其生物作用并参与激素合成的反馈调节。

多数激素在肝、肾和外周组织降解为无活性的代谢产物,肝、肾功能异常可以影响激素的灭活。肽类激素经蛋白酶水解;甲状腺激素经脱碘、脱氨基、解除偶联而降解;而类固醇激素经还原、羟化并转变为与葡萄糖醛酸结合的水溶性物质由胆汁和尿中排出。激素的分泌、在血中与蛋白结合及其最终降解,使激素水平保持动态平衡,而其中最主要决定因素是激素的生成和分泌率。

(三)激素的作用机制

激素要发挥作用,首先必须转变为具有活性的激素,如T 4转变为T 3,以便与其特异性受体结合。根据激素受体所在部位不同,可将激素作用机制分为两类:①作用细胞膜受体的激素,包括肽类激素、胺类激素、细胞因子、前列腺素等;②作用于核受体和胞质受体的激素,包括类固醇激素、T3、维生素D、视黄酸(维生素A酸)等。

1.细胞膜受体　作用于细胞膜受体的激素种类很多,按不同作用机制可将细胞膜受体分为4类,包括G-蛋白偶联受体(GPCR)、含激酶活性受体(RK)、激酶交联受体(RLK)和配体门控离子通道受体(RLGIC)。①G蛋白偶联受体分子结构的特点是穿膜7次,细胞外的部分具有激素结合结构域。大部分激素的细胞膜受体是G蛋白偶联受体,这些激素包括下丘脑肽类激素、儿茶酚胺、PTH、血管紧张素、胰高血糖素、LH、FSH、TSH、血清素、食欲素(orexin)、ACTH、AVP、缩宫素、降钙素、HCG、骨钙素等。G蛋白偶联受体的作用是使细胞膜上的磷脂酶C激活,磷脂酰肌醇裂解为三磷酸肌醇(IP3)和二酯酰甘油(DAG),DAG激活蛋白激酶C,使蛋白磷酸化。IP3使细胞内质网和线粒体释放Ca2＋。蛋白激酶C与Ca2＋偶联扩增激素的作用。②含激酶活性受体分子仅穿膜一次,具有激酶活性。其中酪氨酸激酶活性见于胰岛素、上皮生长因子、血小板衍化生长因子等的受体;丝氨酸/苏氨酸激酶活性见于抑制素、活化素、TGF等的受体;鸟苷环化酶活性见于心房利钠肽(ANP)受体。③生长激素、泌乳素、瘦素等的受体属于激素交联受体,受体分子具有配体(激素)结合区(膜外侧)和膜内区,可以二聚体的形式存在。当激素与受体结合后,可使膜蛋白或胞质内蛋白质中的酪氨酸残基磷酸化,产生生物效应。④配体门控离子通道受体在与5-羟色胺、色氨酸、ATP和乙酰胆碱等配体结合后,位于细胞内的肽段可被磷酸化,导致受体构象变化,通道开放,Na＋、K＋、Ca2＋和一些阴离子的交换可被激活,继而产生生物效应。

2.核受体和胞质受体　类固醇激素、甲状腺激素、1,25-(OH)2 D3和维A酸等多为脂溶性激素,可以进入细胞内,有些可与其位于细胞核内的受体相结合形成激素-受体复合物,有些则先与其在细胞质内的受体相结合,然后以激素-受体复合物的形式穿过核孔进入核内。未结合配基的细胞内受体处于非活动状态,往往与具有抑制作用的蛋白质分子,如热休克蛋白(HSP)相结合。当激素与受体结合后,受体构象发生变化,导致热休克蛋白解聚,暴露受体的核内转移部位及DNA结合部位,激素-受体复合物向核内转移,并结合于其靶基因邻近的激素反应元件(HRE)上,进而改变细胞的基因表达谱。结合于激素反应元件的激素-受体复合物再与位于启动子区域的基本转录因子及其他的转录调节分子作用,从而开放或关闭其下游基因。不同激素可作用于不同的应答元件,通过转录因子,调节DNA、m RNA表达和蛋白合成,如组蛋白乙酰转移酶修饰染色质结构,增强RNA聚合酶Ⅱ介导的转录改变细胞的代谢、细胞生长、分化以及生物反应。核受体的非基因组作用,如离子交换、激素释放等生物作用,与基因组应答反应是相辅相成的。

二、下丘脑-垂体神经内分泌调控网络

1928年E.Scharrer发现硬骨鱼下丘脑的神经细胞具有内分泌细胞的特征,并最先提出神经内分泌(neuroendocrine)的概念,随后众多研究逐渐证实了神经系统与内分泌系统活动的紧密联系。下丘脑是神经调节和内分泌调节的整合部位,也是神经内分泌调节网络的高级调节中枢。下丘脑的神经分泌细胞控制垂体,并通过垂体控制数种靶腺的功能,而其神经内分泌功能又受着神经系统其他部位的影响,和更高级的中枢神经以及周围的感觉神经都有广泛的联系。下丘脑-垂体所形成的神经内分泌网络是调控机体生理活动的重要功能单位,共同调控机体的生理活动,在维持机体内环境稳定、调节摄食、生殖、心理、衰老等生命活动及调节神经内分泌系统功能方面起着重要作用。

(一)神经内分泌的基本概念和内在联系

神经内分泌学是神经学和内分泌学之间的边缘学科,它研究神经系统和内分泌系统的相互关系。神经系统和内分泌系统存在着很多相似的特征:①两个系统都具有电兴奋活动,并依赖化学介质释放与靶细胞受体结合发挥作用;②两个系统共享多种化学信使(表1-2),这些信使物质在神经突触局部发挥作用则称为神经递质,在内分泌腺体分泌进入循环系统发挥作用则是典型的激素;③两个系统都以维持机体整体的稳态及各组织脏器的协调为主要功能,而负反馈调节是它们作用的主要机制。

人体作为一个有序的整体,有着较为完备的调节系统和控制系统。反射是神经系统对人体生理功能的主要调节形式。下丘脑通过垂体间接作用于各内分泌腺及自主神经对于内分泌腺体的直接支配,使内分泌系统所参与的体液调节成为神经调节反射弧的延伸。如肾上腺髓质受交感神经纤维支配,交感神经兴奋时,可引起肾上腺髓质释放肾上腺素和去甲肾上腺素,从而使神经系统与内分泌系统共同参与机体的调节活动。而这种调节活动反过来可以作用于下丘脑相应的受体,产生信息反馈和整合,校正自身神经内分泌的调控行为。这对维持机体内环境的稳态,协调各组织、器官和细胞的生理功能及适时地对外界环境变化做出适应性反应都有重要的意义。

高级神经活动可影响内分泌功能,例如改变环境、焦虑可引起闭经,精神紧张可使肾上腺皮质分泌氢皮质素增加,严重的精神创伤可诱发甲状腺功能亢进症。感觉器官刺激也可对内分泌功能产生影响,如动物的性腺活动与嗅觉、视觉有密切关系,生殖道的机械刺激可引起排卵。肢体的痛觉(如灼伤)可通过传入神经引起下丘脑-垂体-肾上腺皮质分泌增加。自主神经活动也影响内分泌的功能。例如迷走神经兴奋时,胰岛素的分泌增加;交感神经亢进时,儿茶酚胺和胰升血糖素的释放增多。内分泌系统一方面受神经系统的调节,同时也影响神经系统的功能。靶腺激素可反馈性地调节下丘脑的内分泌功能,激素对维持高级神经中枢的功能也起重要作用,一些激素(如甲状腺激素、糖皮质激素等)过多或过少都可引起神经系统功能障碍,从而影响行为、情绪、欲望等,严重者可引起精神失常甚至昏迷。如中枢神经系统内广泛分布的TRH参与如抗抑郁、促觉醒、促运动和升体温等活动的神经调节;糖皮质激素对交感神经末梢释放去甲肾上腺素引起的缩血管效应具有允许作用。

表1-2　神经系统递质和内分泌激素

(二)神经内分泌的主要结构基础

下丘脑存在多个功能性核团(表1-3),与神经系统的许多其他部分相联系,是神经信息整合以及调节内分泌腺体、接受内分泌反馈调节信息的主要部位。下丘脑常被认为是各个系统信号的最终通路。通过分析和整合,下丘脑向垂体前叶以及神经系统其他部位发送信号以协调机体的活动。神经内分泌细胞通常指下丘脑具有激素分泌功能的神经细胞,有3种类型:一种是分泌精氨加压素(AVP)和催产素(oxytocin,OXY)的大细胞神经元,其胞体存在于下丘脑视上核和室旁核,其轴突在神经垂体形成膨大末端,所分泌的AVP和OXY经过轴突运输,可以在神经垂体部位释放进入血液循环产生作用;第二种是位于下丘脑室周核(PeVH)、室旁核(PVH)和弓状核(Arc)的小细胞促垂体神经元,可与腺垂体形成神经-血管-腺体联系。这些核团的神经轴突在正中隆突、垂体柄处与垂体门脉相接,促垂体激素在此处释放入血,然后沿门脉血管到达腺垂体,兴奋或抑制腺垂体激素的分泌;第三种是位于室旁核、弓状核及下丘脑背侧区域的投射性神经元,可以影响包括脑干和脊髓自主交感神经等多种神经系统核团。通过这3种类型的神经元,下丘脑与垂体及脑组织各部分存在广泛的联系。神经内分泌细胞具有神经细胞传导动作电位和腺体细胞合成分泌激素的双重特性。这种特性对于其发挥生理功能有重要意义:一方面这些细胞作为神经系统的一部分,通过突触等结构接受和传递电信号,另一方面,这些细胞存在激素受体并具有神经分泌功能,可以接受循环内分泌或局部旁分泌激素的调节,并作出相应的激素分泌反应。因此下丘脑的神经细胞成为神经内分泌信号整合的重要部位,通过这种信号整合,这些神经细胞再通过神经分泌和神经细胞传导作出相应的反应。如重症病人出现T3水平下降(低T3综合征),T4水平正常或低下及TSH水平降低(或正常),提示炎症或败血症可能通过细胞因子直接影响下丘脑功能或作用于垂体TSH细胞,使之对TRH和T 3的反应性降低。研究也发现炎症因子TNF-α和IL-1β可直接抑制垂体TSH的释放,影响TRH诱导的TSH基础分泌。这种调节降低机体的消耗,是严重疾病状态的一种自我保护机制。

表1-3　神经内分泌的主要组织核团(下丘脑)

在解剖上,下丘脑和垂体存在着紧密的联系,通过神经分泌及血液传递的形式,下丘脑和垂体相互影响,共同发挥作用。来自脑部的神经信息可以被下丘脑的特定细胞转换并以化学信号形式释放入垂体的血供中。下丘脑与腺垂体之间并没有直接的神经联系,但存在独特的血管网络,即垂体门脉系统。垂体上动脉先进入正中隆起,形成初级毛细血管网,然后再汇集成几条垂体门脉血管进入垂体,并再次形成次级毛血血管网。这种结构可经局部血流直接实现腺垂体与下丘脑之间的双向沟通,无需通过体循环。下丘脑的内侧基底部,包括正中隆起、弓状核、腹内侧核、视交叉上核、室周核及室旁核小细胞神经元组成小细胞神经分泌系统。这些神经元胞体发出的轴突多终止于下丘脑基底部正中隆起,与初级毛细血管网密切接触,其分泌物质可直接释放到垂体门脉血管血液中。因能产生多种调节腺垂体分泌的激素,这些胞体所在的丘脑内侧基底部又称为下丘脑的促垂体区。正中隆突是下丘脑与垂体最接近的部位,存在着大量神经分泌细胞和神经末梢,这些神经末梢除来自于促垂体神经元外,还来自颅内管理整体平衡、应激反应、交配生殖等许多部位的神经元,联系着生理、心理、感觉等多种不同层次的活动。例如,下丘脑视上核、室旁核存在“渗透压感受器”,视上核可分泌抗利尿激素,下丘脑腹内侧核存在渴感中枢。这些组成了水、电解质代谢的中枢调节方式。人体内,抗利尿激素和醛固酮对水和钠代谢的调节,往往起协同作用;当体液丢失,出现脱水、失钠时,体液容量、有效血容量降低,抗利尿激素和醛固酮的分泌都受到兴奋,于是尿量减少,尿钠降低,起到潴水潴钠的作用。反之,当体内水、钠过多,体液容量扩张时,抗利尿激素和醛固酮的分泌都受到抑制,于是尿量增多,尿钠排出增加,从而解除体液的过剩。当手术、生殖细胞瘤、垂体瘤等侵犯到这些功能部位,可以影响中枢渗透压感受器致ADH分泌阈值增加及渴感中枢破坏,渴感消失,继而导致原发性高钠血症。此外,正中隆突的神经元还受经典的靶腺(甲状腺、肾上腺皮质、性腺)激素的反馈调节,也受垂体自身分泌的激素如催乳素的调节;肝脏胰岛素样生长因子1(IGF-1)、脂肪细胞瘦素(leptin)和免疫细胞炎症因子1L-1、IL-6、TNF-α的也可作用于下丘脑的特定部位。

下丘脑促垂体区具有一定的功能定位。控制ACTH分泌的区域较为宽泛,下丘脑损害对于CRH的影响通常较小,一旦出现提示病变范围较广;控制GH分泌的神经元接近正中隆突,控制TSH的位于下丘脑前区;而与促性腺按激素有关的区域则位于下丘脑中后区,可以受性激素的负反馈调节。相应的,腺垂体存在多种分泌细胞,可以分泌GH、PRL、TSH、ACTH、LH和FSH。这些细胞的发育来源于同一原始祖细胞,在不同阶段,各类分泌细胞受到特定转录因子控制进行定向发育;其中DAX1和SF1基因在垂体促性腺(LH/FSH)细胞形成的最后阶段产生作用,因此其基因缺陷常常引起孤立的LH/FSH激素缺乏及先天性肾上腺发育不良(AHC),并不影响其他垂体激素的分泌障碍。

垂体后叶也称神经叶,是下丘脑部分神经细胞延伸至此的膨大末端组成。视上(室旁)-垂体束的神经纤维终止于此,神经激素沿轴突下行至后叶的神经末梢和血管相接处。垂体后叶主要分泌催产素和血管加压素;这两种激素都作为激素原的一部分被合成,存在称为后叶激素运载蛋白的独特激素原序列。后叶激素运载蛋白-催产素和后叶激素运载蛋白-加压素的激素原从神经末梢以包裹颗粒的形式被运送并储存在垂体后叶的神经末端。激素原从存储部位释放出去是对适当的生理信号作出的反应。这两种激素的分泌均受神经反射和激素环境的调节:加压素的释放受血渗透压、有效血容量、呕吐药和应激的影响;缩宫素的释放受哺乳和分娩的影响。加压素的分泌部分受糖皮质激素的负反馈调节,而催产素的分泌受雌激素的刺激。

三、免疫系统和内分泌功能——内分泌系统的自身免疫病

除神经系统外,内分泌系统和免疫系统之间也可通过相同的肽类激素、共有的受体相互作用或相似的信号传导途径进行相互调节,形成一个完整的调节环路(图1-2)。内分泌系统和免疫系统均存在特殊的受体,而各系统释放的激素或免疫调节因子均可作用于这些受体而产生调节作用。如果免疫系统产生对内分泌系统的免疫应答异常,则会出现内分泌系统的自身免疫疾病,引起功能亢进或衰退。

图1-2　内分泌和免疫系统的相互关系

(引自:《基础与临床内分泌学》第7版)

(一)免疫系统和内分泌系统的相互调节作用

神经内分泌系统对机体免疫有调节作用,淋巴细胞膜表面有多种神经递质及激素的受体,表明神经内分泌系统通过其递质或激素与淋巴细胞膜表面受体结合介导免疫系统的调节。

内分泌激素能对免疫系统具有广泛的调节作用。如糖皮质激素、性激素、前列腺素E等可抑制免疫应答。高剂量的糖皮质激素可以减弱免疫和炎症反应,对一系列不同的细胞因子也有作用。这些作用是广泛应用糖皮质激素抑制炎症和免疫反应的基础;性激素对免疫反应普遍是起抑制作用的,这种作用主要指对细胞免疫的抑制作用,而雌激素会刺激抗体的产生,在基础和刺激状态下,青春期后女性主要免疫球蛋白水平普遍高于男性,因此,女性比男性更容易患自身免疫性疾病。另外,甲状腺激素、生长激素和胰岛素能促进免疫应答。催乳素、乙酰胆碱、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、内啡肽及5-羟色胺等神经递质对免疫应答的影响因免疫细胞的种类不同而作用各异。ACTH既可由垂体产生,又可由淋巴细胞产生。ACTH既可刺激肾上腺皮质产生和释放糖皮质激素,又可作用于免疫系统,抑制抗体的生成。内啡肽与淋巴细胞的相应受体结合,增强淋巴细胞的有丝分裂和非杀伤活性,促进单核细胞和中性粒细胞的趋化性,抑制抗体的产生。下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素(CRF)不仅作用于脑垂体细胞,调节ACTH及内啡肽的分泌,也作用于免疫细胞,影响肾上腺皮质功能和免疫功能。

免疫系统在接受神经内分泌系统调节的同时,亦有反向调节作用。近年发现,神经内分泌细胞膜上有免疫反应产物如白细胞介素(IL-1、IL-2、IL-3、IL-6等)、胸腺肽等细胞因子的受体,免疫系统也可通过细胞因子对神经内分泌系统的功能发生影响。例如,在下丘脑神经元上有IL-1特异的结合受体,IL-1通过受体作用于下丘脑的CRF合成神经元,促进CRF的分泌。将IL-1注入侧脑室可增强动物慢波睡眠,抑制动物摄食活动。IL-2可通过增强基因表达影响细胞的增殖和分化,促进PRL、TSH、ACTH或LH、FSH、GH等激素的释放。

(二)内分泌系统的自身免疫疾病

自身免疫因素是引起内分泌腺体或细胞功能异常的重要原因之一。临床中自身免疫性内分泌疾病包括单个腺体和多腺体衰退综合征。自身免疫性疾病包括器官特异性或组织特异性疾病和系统性疾病。器官特异性自身免疫疾病有器官特异性或组织特异性抗体,内分泌系统主要腺体如垂体、甲状腺、肾上腺和性腺都可能产生自身免疫抗体;系统性自身免疫疾病具有针对细胞一般结构的抗体如抗DNA抗体或抗核蛋白抗体,这些疾病也可以累及内分泌腺体。需要注意的是,大多数自身免疫性内分泌疾病会导致内分泌腺体或细胞衰竭和功能减退,但某些器官或组织特异性抗体对腺体分泌具有刺激作用,如刺激性甲状腺受体抗体(TSAb)。

器官特异性自身免疫内分泌疾病可能出现单个腺体或多腺体综合征。内分泌系统常见的自身免疫病有桥本(Hashimoto)甲状腺炎、Grave′s病、1型糖尿病、Addison病等。针对内分泌主要腺体的自身抗体和自身免疫疾病见表1-4。育龄期女性在妊娠期及产后激素水平出现明显波动时其自身免疫性疾病的发病率有明显的增加趋势。妊娠能够抑制细胞免疫而非体液免疫,这对于预防母体排斥胎儿组织非常重要。在产后3～6个月,随着激素水平的降低,自身免疫疾病发病率增加。以淋巴细胞性垂体炎为例,目前认为淋巴细胞性垂体炎是一种器官特异性自身免疫性疾病,一些临床证据可提示其与自身免疫有关:①垂体组织学改变以T淋巴细胞浸润为主;②70%经病理证实的淋巴细胞性垂体炎患者血清中可以检测出多种抗垂体胞质蛋白抗体;③妊娠晚期妇女易患该病;④常合并其他自身免疫性疾病如桥本甲状腺炎、肾上腺炎等;⑤可以自行缓解并有容易复发的特点。另外,多数自身免疫型内分泌疾病用肾上腺皮质激素治疗多数有效,淋巴细胞性垂体炎患者在急性期应用大剂量甲泼尼松龙冲击治疗可以有效缩小病变和改善垂体功能,也说明内分泌激素与自身免疫病的发病有关。

表1-4　自身免疫性内分泌疾病和自身抗体

四、内分泌系统对生长发育和物质代谢的影响

(一)生长发育

促激素可以特异性地调节各内分泌腺体的生长,例如ACTH和血管紧张素Ⅱ对肾上腺的作用,TSH对甲状腺的作用及LH和FSH对性腺的作用。生长激素和IGFs可以直接刺激多种组织的生长和细胞增殖。甲状腺素也有类似的作用。类固醇激素中糖皮质激素可以抑制多种类型细胞生长,甚至诱导部分淋巴细胞凋亡,而性激素如雌二醇、睾酮和二氢睾酮可以分别刺激乳腺和前列腺组织的生长。在机体发育过程中,激素也有着举足轻重的作用,如严重甲状腺功能低下导致克汀病,生长激素缺乏导致侏儒症,雄激素缺乏导致男性性发育障碍等。另外,值得注意的是,肿瘤的发生发展也可能受到激素的影响。

(二)物质代谢

在水、电解质平衡的调节方面:血清渗透压和水平衡的主要调解者是抗利尿激素(ADH);盐皮质激素醛固酮是血清钠、钾离子的主要调节激素,也在一定程度上间接调节氯和碳酸氢根离子的浓度和平衡;其他常见的调节离子平衡的激素还包括ANP、胰岛素、胰高血糖素、儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ和PTH。在调节生物大分子如糖、蛋白质、脂肪和核酸代谢方面,胰岛素、胰高血糖素、生长抑素、生长激素、儿茶酚胺、甲状腺激素、糖皮质激素等都有重要作用。这些作用对维持这些物质代谢的稳定,以及应对如应激、饥饿等复杂情况时提供精细调控。胰岛素主要是降低血糖、刺激葡萄糖的代谢和脂肪、蛋白质及核酸的合成;糖皮质激素、胰高血糖素、儿茶酚胺和生长激素可以通过多种机制升高血糖,在对蛋白质、脂肪和核酸的代谢影响中,这些激素又各不相同。

五、内分泌激素分泌的调控

下丘脑、垂体与靶腺(甲状腺、肾上腺皮质和性腺)之间存在反馈调节,如CRH通过垂体门静脉而刺激垂体促肾上腺皮质激素分泌细胞分泌ACTH,而ACTH水平增加又可兴奋肾上腺皮质束状带分泌皮质醇,使血液皮质醇浓度升高,而升高的皮质醇浓度反过来可作用在下丘脑,抑制CRH的分泌,并在垂体部位抑制ACTH的分泌,从而减少肾上腺分泌皮质醇,维持三者之间的动态平衡,这种通过先兴奋后抑制达到相互制约保持平衡的机制,称为负反馈。但在月经周期中除了有负反馈调节,还有正反馈调节,如促卵泡素刺激卵巢使卵泡生长,通过分泌雌二醇,它不仅使促卵泡素分泌增加,而且还可促进黄体生成素及其受体数量增加,以便达到共同兴奋,促进排卵和黄体形成,这是一种相互促进,为完成一定生理功能所必需。反馈控制是内分泌系统的主要调节机制,使相处较远的腺体之间相互联系,彼此配合,保持机体内环境的稳定性,并克服各种病理状态。反馈调节现象也见于内分泌腺和体液代谢物质之间,例如胰岛B细胞的胰岛素分泌与血糖浓度之间呈正相关,血糖升高可刺激胰岛素分泌,而血糖过低可抑制胰岛素分泌。应激时,血管加压素可促使ACTH、GH和PRL分泌增加,而全身性疾病时则可抑制下丘脑-垂体-甲状腺系统,减少甲状腺激素的分泌,产生低T 3、低T 4综合征。

激素是实现内分泌系统调节作用的基础,其分泌活动受到严密的调控,可因机体的需要适时、适量分泌,及时启动和终止。激素的分泌除有本身的分泌规律外,如基础分泌、昼夜节律、脉冲式分泌等,还受神经和体液性调节(图1-3)。

(一)生物节律性

许多激素具有节律性分泌的特征,短者表现以分钟或小时计的脉冲式(图1-4),长者可表现为月、季等周期性波动。如腺垂体一些激素表现为脉冲式分泌,且与下丘脑调节肽的分泌活动同步;褪黑素、皮质醇等表现为昼夜节律性分泌;女性生殖周期中性激素呈月经周期性分泌;甲状腺激素则存在季节性周期波动。激素分泌的这种节律性受机体生物钟(biological clock)的控制,取决于自身生物节律。下丘脑视交叉上核可能是机体生物钟的关键部位。

图1-3　内分泌激素的调节

A.下丘脑-垂体-靶腺轴调节系统;B.激素所致外周效应的调节;C.神经性调节调节作用途径;反馈作用途径
(引自:人民卫生出版社《生理学》第7版)

图1-4　激素水平的动态变化(日节律)

(二)神经调节

如前所述,下丘脑是神经系统与内分泌系统活动相互联络的重要枢纽。下丘脑的上行和下行神经联系通路复杂而又广泛,内、外环境各种形式的刺激都可能经这些神经通路影响下丘脑神经内分泌细胞的分泌活动,实现对内分泌系统及整体功能活动的高级整合作用。神经活动对激素分泌的调节对于机体具有特殊的意义。如胰岛、肾上腺髓质等腺体和许多散在的内分泌细胞都有神经纤维支配。应激状态下,交感神经系统活动增强,肾上腺髓质分泌的儿茶酚胺类激素增加,可以配合交感神经系统广泛动员整体功能,释放能量增加,适应机体活动的需求;而在夜间睡眠期间,迷走神经活动占优势时又可促进胰岛B细胞分泌胰岛素,有助于机体积蓄能量、休养生息。再如吸吮乳头通过神经反射途径引起催乳素和缩宫素释放,发生射乳反射;进食期间迷走神经刺激G细胞分泌胃泌素,不仅促进胃液分泌,也有助于相应器官的营养性功能。

(三)体液代谢物调节

很多激素都参与体内物质代谢过程的调节,而物质代谢引起血液中某些物质的变化又反过来调整相应激素的分泌水平,形成直接的反馈调节。例如,进餐后血中葡萄糖水平升高时可直接刺激胰岛B细胞增加胰岛素分泌,结果使血糖降低;血糖降低则可反过来使胰岛素分泌减少,从而维持血糖水平的稳态。同样,血压升高和血Na＋降低都可直接刺激肾上腺皮质球状带细胞分泌醛固酮;血Ca2＋的变化则直接调节甲状旁腺激素和降钙素的分泌。这种激素作用所致的终末效应对激素分泌的影响,能直接、及时地维持血中某种化学成分浓度的相对稳定。有些激素的分泌受到自我反馈调控,如1,25-(OH)2 D3生成增加到一定程度后,可抑制分泌细胞内1α-羟化酶系的活性,能有效限制更多的1,25-(OH)2 D3生成。此外,有些激素的分泌直接受功能相关联或相抗衡的激素的影响。如胰高血糖素和生长抑素可通过旁分泌作用分别刺激和抑制胰岛B细胞分泌胰岛素,它们的作用相互抗衡、制约,共同参与血糖稳态的维持。

(四)轴系反馈调节

下丘脑-垂体-靶腺轴调节系统是控制激素分泌稳态的调节环路,也是激素分泌相互影响的典型实例。在调节系统内,激素的分部不仅表现等级层次,同时还受海马、大脑皮质等高级中枢的调控。一般而言,在此系统内高位激素对下位内分泌细胞活动具有促进性调节作用;而下位激素对高位内分泌细胞活动多表现负反馈性调节作用。在调节轴系中,分别形成长反馈(long-loop feedback)、短反馈(short-loop feedback)和超短反馈(ultrashort-loop feedback)等闭合的自动控制环路(图1-3A)。长反馈指在调节环路中终末靶腺或组织所分泌激素对上位腺体活动的反馈影响;短反馈指垂体所分泌的激素对下丘脑分泌活动的反馈影响;超短反馈则指下丘脑肽能神经元活动受其自身所分泌调节肽的影响,如肽能神经元可调节自身受体数量等。通过这种闭合式自动控制环路,能维持血液中各级别激素水平的相对稳定。如下丘脑-垂体-甲状腺轴、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴和下丘脑-垂体-性腺轴。调节环路中任一环节障碍,都将破坏这一轴系激素分泌水平的稳态。在轴系反馈调节中,正反馈调节机制很少见。在卵泡成熟发育进程中,卵巢所分泌雌激素在血液中达到一定水平后,可正反馈地引起LH分泌高峰,最终促发排卵。

1.TRH-TSH-TH轴　TSH分泌主要受两个因素的调节:甲状腺激素的负反馈及下丘脑TRH的控制。下丘脑释放的TRH通过垂体门脉系统刺激腺垂体分泌TSH,TSH刺激甲状腺滤泡增生、甲状腺激素合成与分泌;当血液中游离的T 3、T 4达到一定水平又产生负反馈效应,抑制TSH和TRH的分泌,如此形成TRH-TSH-TH分泌的反馈自动控制环路。TSH也受到其他激素如雌激素、糖皮质激素、GH等的影响,也可被垂体下丘脑的细胞因子所抑制。

2.CRH-ACTH-F轴　与甲状腺分泌轴系调节相似,下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴调节皮质醇的稳态。ACTH的生理分泌受多种激素影响,其中最重要的是CRH。CRH的分泌存在昼夜节律,会在清晨觉醒前引起一个分泌高峰,也会使ACTH和皮质醇引起相应的变化。许多应激因素都可通过下丘脑CRH的分泌变化影响ACTH的分泌,疼痛、创伤、急性低血糖、寒冷等都可通过相应的感受器传递和神经投射,经由CRH介导引起ACTH分泌的增加。皮质醇对ACTH具有负反馈调节作用。

3.GnRH-LH/FSH-性腺轴　表现较为复杂,在出生后这一轴系的发育仍未完成,青春期后在功能和调节上才逐渐完善。GnRH经垂体门脉系统到达垂体前叶,与促性腺激素细胞的特异性受体结合,兴奋LH和FSH的合成和分泌。青春期后Gn RH、LH和FSH的分泌活动均表现为脉冲分泌,并且脉冲频率同步。促性腺激素细胞上的Gn RH受体数目随Gn RH分泌的量和方式及其他生理条件的改变而发生变化,从而调节LH和FSH的分泌。适当脉冲频率的Gn RH释放使受体数目、促性腺激素分泌增多(升调节);Gn RH的频率太慢、太快或连续性释放,或给予外源性超生理剂量的负荷,都会引起受体数目减少和促性腺激素分泌的抑制(降调节)。此外,性腺类固醇对垂体促性腺激素细胞亦有直接的负反馈调节作用,这种作用不是直接改变受体的数目,而是改变受体后的反应。

4.PRF/PIF-PRL调节　PRL的分泌受下丘脑PRL分泌释放因子PRF和PRL分泌释放抑制因子PIF(多巴胺)的双重调节,前者促进PRL分泌,而后者抑制其分泌,平时以PIF的抑制作用为主。下丘脑病变,垂体柄阻断或自身垂体移植到身体其他部位,都会使PRL分泌增加,因PIF抑制性调节受到削弱。应激、吮乳和睡眠相关的PRL分泌等,都是神经内分泌调节PRL分泌的例子,这种调节也是由下丘脑的PIF和PRF来介导的。哺乳期,婴儿吸吮乳头的刺激经过传入神经到达下丘脑,可使PRF神经元兴奋,反射性地引起垂体PRL分泌增加。

图1-5　生长激素的作用与分泌的调节

GH:生长激素;SS:生长抑素;GHRH:生长激素释放激素;IGF-1:胰岛素样生长因子-1
兴奋作用;抑制作用

5.GIH/GHRH-GH/GHBP-IGFs/IGFBPs-IGFBP/IGFBP酶轴调节　该系统主要由4个层面的激素及相应的结合蛋白(或水解酶)组成。GH的分泌受下丘脑GHRH与生长抑素(SS或GIH)的双重调节(图1-5),并以GHRH的作用占优,当垂体因病变失去下丘脑控制时,GH分泌通常降低。生理条件下,GHRH和SS是所有到达下丘脑,影响GH分泌各种信息的最后整合通路,GH分泌是这两种下丘脑激素相互拮抗作用平衡的结果。自发性GH分泌峰是大量的GHRH释放和低水平的SS共同作用的结果。SS可直接抑制下丘脑释放GHRH。SS也可通过超短路的反馈作用抑制本身神经元和GHRH神经元。GHRH神经元可兴奋SS神经元。SS与GHRH神经元之间的交通是双向的,两种神经元之间有突触联系,GHRH对SS基因转录和释放有兴奋作用。GH也可对下丘脑和腺垂体产生负反馈调节作用。IGF-1对GH的分泌也有负反馈调节作用。睡眠对于GH的分泌也有影响,进入慢波睡眠时,GH分泌增加,转入异相睡眠时GH分泌则减少。除下丘脑激素外,GH还受到GH本身浓度和IGFs以及其他激素或细胞因子的调节。而GH的生物学作用可通过GH本身(直接作用)和(或)IGFs(间接作用)表达出来。GH结合蛋白(GHBP)与GH受体的细胞外结合结构域相同,是调节GH作用的又一途径。IGFs是一类既有促细胞分化和增殖活性,又具有胰岛素样作用的多肽,至少有IGF-1和IGF-2两种。在血浆中,IGF-1和IGF-2均与结合蛋白(IGFBPs)结合,IGFBP蛋白酶可消化IGFBP,借此调节IGFBP含量及游离IGFs浓度,因而对躯体生长和细胞的分化增殖有调节作用。

6.脂肪组织和机体能量代谢调节　脂肪组织也具有激素分泌功能,参与机体能量代谢调节。细胞可以合成和分泌多种细胞因子,至少包括瘦素(leptin)、抵抗素(resistin)和脂联素(adiponectin)等。这些脂肪细胞激素和机体的营养状态以及体重之间形成负反馈调节环,控制个体的能量摄取、能量消耗、糖类与脂肪代谢。此外,参与体内能量代谢调节的激素还有胰岛素、胰高血糖素、GLP-1、肾上腺素、胰淀粉样多肽(IAPP)、神经肽Y、食欲素(orexin)、甘丙素(galanin)、抵抗素等。这些激素组成体内能量代谢的调节网络,分别作用于下丘脑摄食-食欲中枢和脂肪细胞,调节能量代谢与体脂贮量。

7.骨代谢与PTH-CT-1,25-(OH)2 D3调节PTH-CT-1,25-(OH)2 D3系统的主要作用是调节骨代谢,维持血液和细胞外液钙磷镁等的相对恒定,调节的主要靶器官是骨、肾、肠。骨代谢的主要调节机制见相关章节。

8.AVP-AVP受体-AQP调节系统　下丘脑前部的神经元对渗透压变化十分敏感,渗透压的轻微升高即可刺激精氨酸加压素(AVP)分泌并产生渴感,促进饮水。失水可刺激中枢神经的组胺能和肾上腺素能神经元兴奋,并进一步促进AVP的分泌。视上核和室旁核神经元是AVP合成的主要部位。AVP与平滑肌细胞V 1受体或肾小管上皮细胞V 2受体结合后发挥生物作用。当肾远曲小管和集合管处的细胞外液渗透压升高时,兴奋AVP受体,活化水孔蛋白(AQP),增加水重吸收;另一方面,口渴中枢因渗透压升高而兴奋,并通过神经信号促进下丘脑合成AVP。遗传性肾性尿崩症的病因可以是AVP受体数目减少、AVP受体结合力下降、受体后G蛋白偶联障碍和AQP基因突变等。

六、内分泌疾病的诊断原则

完整的内分泌疾病的诊断应包括功能诊断、病理诊断和病因诊断3个方面。一些典型的患者具有特殊的面容[如甲状腺功能亢进症(甲亢)、甲状腺功能减退症(甲减)、肢端肥大症、库欣综合征等]和病理性特征(如甲状腺肿大、眼部特征、黑棘皮病、异常毛发分布、生殖器幼稚等),对于诊断可提供一定的线索。内分泌腺中,仅甲状腺、睾丸处于浅表部位,在发生肿大时,可由临床查知,其他内分泌腺需借助影像和核医学检查方能了解其形态和功能有无异常,例如,垂体磁共振可以了解垂体有无病变。肾上腺形态可以做薄层CT或MRI扫描,同时注射造影剂有助于诊断。甲状腺部位放射性核素碘或锝扫描术,以及甲状腺超声检查可协助了解甲状腺的大小和病变性质,放射性核素扫描检查对形态和功能的了解都有帮助。分段取血有助于了解激素来源而进行定位。轻症不典型患者因缺乏症状和(或)体征,早期识别并非易事,必须配合实验室检查,才能早期诊断、早期防治。具体诊断原则见相关章节。

七、内分泌疾病防治原则

所有疾病都应尽量对因治疗,但目前病因就已经明确的内分泌疾病为数不多,或者病因明了,但病变已经不可逆。人们对内分泌系统和内分泌疾病的认识已有了很大的发展,研究正在不断深入,防治内分泌疾病已成为可能,如缺碘性甲状腺肿可用碘化食盐达到防治目的;希恩综合征(Sheehan syndrome)可以通过加强围生期医疗保健来防治;一些内分泌疾病的危象只要加强对患者及其家属的教育,尽早诊断,遵循治疗,消除诱发因素等,防治其发展是完全可能的。

前已述及,功能诊断、病理诊断和病因诊断是为正确和合理治疗内分泌疾病打下基础。

内分泌腺功能减退的病因主要有发育异常、合成激素的酶缺陷、激素基因缺陷(激素结构功能异常)、受体或受体后缺陷、激素作用障碍、内分泌腺炎症、肿瘤或手术等。对于功能减退类,主要采用:①激素替代治疗(HRT),如甲状腺功能减退者补充甲状腺激素(左甲状腺素、干甲状腺片);男性性腺功能减退者补充睾酮类制剂;甲状旁腺功能减退者主要补充钙与维生素D;垂体性侏儒症患者则补充人生长激素制剂;肾上腺皮质功能减退者补充皮质醇(氢化可的松)。需要注意的是,有些激素的需要量随体内、外环境变化而波动,如在应激时,所需的糖皮质激素的量成倍增加。替代治疗应尽量模拟生理节律给药。但是,有些替代治疗除满足激素本身的需要外,还要考虑对激素对所属内分泌轴的作用,如分化型甲状腺癌患者术后,需要长期服用甲状腺激素,抑制垂体TSH分泌,防止复发;先天性肾上腺皮质增生症,用非生理剂量糖皮质激素抑制垂体ACTH和肾上腺雄激素的分泌,使男性假性性早熟和女性男性化得到抑制。②利用化学药物刺激某种激素分泌或增强其作用,如磺脲类或胰岛素增敏药治疗糖尿病,氯磺丙脲、氢氯噻嗪、吲达帕胺、卡马西平治疗中枢性尿崩症。③内分泌腺组织移植,提供身体的需要,如胰岛细胞或胰腺移植、甲状旁腺组织移植等。

功能亢进者的治疗方法包括:①手术切除激素分泌性肿瘤或增生组织,如甲亢、库欣病、垂体瘤、毒性甲状腺结节、甲状旁腺腺瘤、嗜铬细胞瘤等;某些部位的手术可根据情况选用镜下切除术,可以有效地减小创口、降低费用、加速康复。②药物治疗抑制激素的合成和释放,如用酮康唑、氨鲁米特(氨基导眠能)和美替拉酮(甲吡酮)缓解库欣综合征患者症状;咪唑类和硫脲类药物抑制甲状腺碘的氧化和有机结合,减少甲状腺激素的合成,治疗Grave′s病;碘剂治疗甲亢危象;多数内分泌腺体和组织表达生长抑素受体,因此生长抑素可以抑制多种激素的分泌,主要用于治疗生长激素瘤、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤和血管活性肠肽瘤;溴隐亭抑制PRL、GH的分泌并有缩小肿瘤的作用;赛庚啶和酮康唑治疗库欣综合征;肾上腺素能受体阻断药普萘洛尔可以缓解甲状腺激素过多引起的肾上腺素能受体活性增强,酚妥拉明和酚苄明可选择性阻断肾上腺素能受体,从而缓解嗜铬细胞瘤分泌过多去甲肾上腺素所致高血压等。螺内酯(安体舒通)治疗醛固酮增多症。糖皮质激素依赖性醛固酮增多症可用地塞米松治疗。③核素治疗和放射治疗,APUD组织和部分内分泌腺体常具有特异性的受体,可以浓聚激素合成的第五或底物类似物,因此可以利用核素标记的化合物达到治疗目的。如131 I治疗GD,用131 I标记的胆固醇治疗肾上腺皮质肿瘤,用大剂量131 I-MIBG治疗恶性嗜铬细胞瘤;X刀、γ刀、直线回旋加速器等定位放疗方法也可用于内分泌肿瘤的治疗或术后处理残存肿瘤组织。④采用动脉栓塞的放射介入治疗也可以用于各腺体肿瘤。

(母义明　陈　康)

参考文献

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